Portuguese Journal of Nephrology & Hypertension

Soluble endoglin: a biomarker or a protagonist in the pathogenesis of preeclampsia?

Recent trials in autosomal dominant polycystic kidney disease

After two decades of major achievements in the understanding of genetics and pathophysiology of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) several Stage III randomized and controlled clinical trials involving thousands of patients had the results published recently. In this article, the authors review the results of the major clinical trials discussing the clinical outcomes, adverse effects and limitations as well as the future directions in this exciting investigation.

Após duas décadas de intensa investigação no domínio da genética e da fisiopatologia da doença poliquística renal autossómica dominante foram publicados os resultados de alguns ensaios clínicos aleatorizados e controlados envolvendo milhares de doentes. Neste artigo os autores revêm e discutem os resultados clínicos, os efeitos adversos e as limitações destes estudos bem como antevêm as futuras linhas de investigação neste domínio.

Renal amyloidosis: classification of 102 consecutive cases

Amyloidoses are a group of heterogeneous diseases classified according to the nature of their causative amyloid proteins. Commonly, paraffin-embedded tissue is used for the typing of amyloid by immunohistochemistry. DNA analysis should always be considered if hereditary amyloidosis is suspected. Since the kidneys are one of the organs that are most commonly involved in amyloid deposition in systemic amyloidoses, we screened 102 consecutive cases with biopsy-proven amyloid disease by immunohistochemistry. DNA analysis was performed to confirm a diagnosis of hereditary amyloidosis. Demographic characteristics, underlying disease and clinical data at the time of renal biopsy were obtained by retrospective review of medical records. The amyloidosis type according to immunohistochemical amyloid protein identification was AA in 60 (58.8%) patients, AL in 21 (20.6%), AFib in four (3.9%), ATTR in two (2.0%), AApoAI in one (1.0%), ALys in one (1.0%) and combined AL and AA in one (1.0%). The type of protein could not be classified in 12 (11.7%) patients: eight (7.8%) because of negative immunohistochemistry and four (3.9%) due to the lack of adequate tissue. DNA analysis confirmed AFib and ATTR cases by the identification of the point mutations FGA p.Glu545Val and TTR p.Met51Val, respectively. Mean age at diagnosis was 53.3 years (49.4 for AA, 63.0 for AL and 53.9 for AFib). Chronic infections were the most frequent disorder associated with AA amyloidosis, mainly tuberculosis, and only one patient had familial AA associated with Muckle-Wells syndrome. Nephrotic syndrome was the most frequent clinical manifestation, independently of the amyloid type. In our series, AA amyloidosis is still the most frequent type of systemic amyloidoses. Six patients had unequivocal hereditary amyloidosis. Immunohistochemistry did not establish the precursor protein in almost 8% of patients; however, an improvement could be obtained using a wider panel of amyloid antibodies.

As amiloidoses são um grupo heterogéneo de doenças classificadas de acordo com a composição das suas proteínas amiloidogénicas. Frequentemente, os tecidos preservados em parafina são usados para identificação imunohistoquímica. A análise de ADN deve ser sempre considerada se houver suspeita de amiloidose hereditária. Dado que os rins são um dos órgãos mais frequentemente envolvidos nas amiloidoses sistémicas, procedemos à classificação imunohistoquímica de 102 casos consecutivos de doença amiloide confirmada por biópsia renal. A análise de ADN foi realizada para confirmar o diagnóstico de amiloidose hereditária. As características demográficas, doença subjacente e dados clínicos à data da biópsia foram obtidos pela revisão retrospetiva dos registos médicos. O tipo de amiloidose obtido por identificação imunohistoquímica foi AA em 60 (58,8%) doentes, AL em 21 (20,6%), AFib em quatro (3,9%), ATTR em dois (2,0%), AApoAI em um (2,0%), ALys em um (2,0%), e em um (2,0%) coexistiam os tipos AL e AA. Em 12 (11,7%) não foi identificado o tipo de amiloide: oito (7,8%) por imunohistoquímica negativa e quatro (3,9%) devido a amostra insuficiente. A análise de ADN confirmou os casos AFib e ATTR pela identificação das mutações pontuais FGA p.Glu545Val e TTR p.Met51Val, respetivamente. A média de idade à data do diagnóstico foi 53,3 anos (49,4 para AA, 63,0 para AL e 53,9 para AFib). As infeções crónicas foram a principal causa de amiloidose AA, sobretudo a tuberculose, e foi apenas identificada uma AA familiar associada a síndrome de Muckle-Wells. A síndrome nefrótica foi a manifestação clínica mais frequente, independentemente do tipo de amiloide. Na nossa série, a amiloidose AA continua a ser a amiloidose sistémica mais frequente. Seis doentes tiveram amiloidose hereditária inequívoca. A imunohistoquímica não identificou a proteína precursora em quase 8% dos doentes; contudo, a utilização de um painel de anticorpos mais alargado poderá melhorar o diagnóstico.

Focal segmental glomerulosclerosis in IgA nephropathy with regard to Oxford classification: Does it matter?

Background: The lesions resembling focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) are frequently found concurrently with IgA nephropathy (IgAN). However, there is controversy regarding the significance of this co -existence. In this study, we sought to determine the significance of FSGS-like lesions in a group of IgAN patients, especially with regard to the Oxford classification. Patients and Methods: The FSGS lesions were typed according to the Columbia classification and correlated with clinico -pathological parameters including Oxford classification criteria. Individual lesions suggesting FSGS were also evaluated. IgAN lesions were classified according to the Oxford classification. Results: Of 114 patients, 80 (70.2 %) were male. The mean age of patients was 37.7 ± 13.6 years. Of 35 patients with co-existent IgAN and FSGS, 50% had classic variant (not otherwise specified; NOS), 30% had tip and 20% perihilar variant of FSGS. None of the patients had collapsing or cellular variants. A significantly positive association of FSGS with M (p = 0.001), S (p = 0.001) and T p = 0.001) variables of Oxford classification was found. No significant difference of FSGS, hyalinosis, capsular adhesions and podocytopathy was found between males and females (p > 0.05). However, a significantly positive association of proteinuria (p = 0.037) and renal dysfunction (p = 0.026) with podocytopathy, and of serum creatinine and renal dysfunction with the presence of FSGS (p = 0.027, p = 0.001, respectively) was seen. Conclusion: In conclusion, the concurrence of FSGS -like lesions with IgAN is associated with the established poor clinical and pathological prognostic factors of this disease and the lesions appear to be of prognostic significance. The presence of such lesions should be sought diligently on renal biopsy examination.

Transplant glomerulopathy and post-transplant de novo thrombotic microangiopathy: common features and pathologic mechanisms

Aim: Comparison between transplant glomerulopathy (TG) and de novo thrombotic microangiopathy (TMA) in renal allograft biopsies in a 10 -year retrospective analysis. Results: Out of a total of 627 biopsies, TG (6.2%) was diagnosed at a later stage (6.9 ± 5.9 vs. 3.5 ± 6.5 years, p = 0.01) and presented higher proteinuria (4.0 ± 3.6 vs. 2.3 ± 1.6 gr/24h, p = 0.02), advanced glomerulosclerosis, interstitial fibrosis/tubular atrophy and interstitial plasma cells (30.8% vs. 0%, p = 0.02). De novo TMA (2.2%) was associated to worse graft disfunction (sCr 4.9 ± 1.8 vs. 2.7 ± 0.2mg/dl, p < 0.01), older donors (53 ± 10 vs. 41 ± 17 years, p = 0.04), PRA levels ≥ 25% (16.7% vs. 3.1%, p = 0.07) and previous rejection events (21.4% vs. 5.3%, p = 0.08). Diffuse glomerular lesions were observed in all TMA cases, with capillary congestion (100 vs. 35.1%, p < 0.01), microthrombi (50% vs. 5.4, p = 0.01), schistocytes (42.8% vs. 7.7%, p = 0.01) and mesangiolysis (85.7% vs. 29.7%, p < 0.01). Positive C4d in de novo TMA cases was similar to TG (71.4% vs. 53.8%, p = ns) but presented arteriolar C4d deposition (35.7 % vs. 8.7%, p = 0.042). Donor -specific antibodies detection was equally found (TG: 41.6%; TMA: 57.1%, p = ns), mainly anti-HLA Class II. In ultrastructural analysis only TG cases presented glomerular basement membrane (GBM) multilayering. Graft loss was similar, but de novo MAT cases had worst first year survival (73.3% vs. 97%, p = 0.013). Conclusion: Both pathologies belong within the spectrum of microcirculatory injury: TG results from subclinical lesion, presenting chronic cyclic accommodation, de novo TMA represents severe form of lytic endothelial lesion

Objectivo: Comparação retrospectiva entre a glomerulopatia de transplante (GT) e microangiopatia trombótica (MAT) de novo num período de 10 anos de biópsias de enxertos renais. Resultados: No total de 627 biopsias, GT (6,2%) foi diagnosticada mais tardiamente (6.9 ± 5.9 vs. 3.5 ± 6.5 anos, p = 0.01), com maior grau de proteinúria (4.0 ± 3.6 vs. 2.3 ± 1.6 gr/24h, p = 0.02), glomeruloesclerose, fibrose intersticial e atrofia tubular mais severas e presença de plasmócitos intersticiais (30.8% vs. 0%, p = 0.02). Os casos de MAT de novo >(2,2%) apresentavam disfunção do enxerto mais severa (sCr 4.9 ± 1.8 vs. 2.7 ± 0.2mg/dl, p < 0.01) e associação com dadores mais velhos (53 ± 10 vs. 41 ± 17 anos, p = 0.04), níveis de PRA ≥ 25% (16.7% vs. 3.1%, p = 0.07) e episódios prévios de rejeição aguda (21.4% vs. 5.3%, p = 0.08). Lesões glomerulares difusas foram detectadas em todos os casos de MAT, especialmente com congestão capilar (100% vs>. 35.1%, p < 0.01) e predomínio de presença de microtrombos (50% vs>. 5.4 %, p = 0.01), esquizócitos (42.8% vs. 7.7%, p = 0.01) e mesangiólise (85.7% vs. 29.7%, p < 0.01). Positividade para C4D em MAT de novo e TG foi semelhante (71.4% vs. 53.8%, p = ns) mas a deposição arteriolar de C4d foi mais frequente em MAT de novo (35.7 % vs. 8.7%, p = 0.042). A detecção de anticorpos anti -dador foi similar entre os dois grupos (GT: 41.6%; MAT: 57.1%, p = ns) e constituído maioritariamente por anticorpos anti-HLA Classe II. Apenas a GT apresentava multilaminação da membrana basal glomerular na microscopia electrónica. A perda do enxerto foi semelhante entre as duas patologias mas MAT de novo apresentou pior sobrevida renal ao primeiro ano (73.3% vs>. 97%, p = 0.013). Conclusão: GT e MAT de novo são expressões histológicas que se incluem num espectro de lesão da microcirculação: a GT resulta de lesão subclínica, apresentando acomodação crónica cíclica e a MAT de novo expressa uma forma severa de lise endotelial

Clinicopathological correlations in proteinuric diseases: presenting features of patients with minimal change disease, focal and segmental glomerulosclerosis and membranous nephropathy

Background: Some clinical and laboratory features may provide clues to the diagnosis of specific glomerular diseases. However, the kidney biopsy remains the gold standard in the diagnosis of parenchymal disease. Aim: To compare presenting clinical and laboratory features and report outcomes of adult patients with proteinuria diagnosed with primary minimal change disease (MCD), focal and segmental glomerulosclerosis (FSGS), and membranous nephropathy (MN). Subjects and Methods: Retrospective study of 143 patients over the age of eighteen years diagnosed with primary MCD, FSGS or MN, between 1981 and 2009. The groups were compared regarding presenting features and outcomes. Results: The most common glomerulopathy was MN (49.7%), followed by MCD (25.2%) and FSGS (25.2%). Statistically significant differences (p < 0.05) were found between the three groups regarding proteinuria, serum albumin, total cholesterol and serum creatinine higher than 1.5 mg/dl at the time of kidney biopsy, as well as the motive for the biopsy. No statistical differences were found between the three histological groups regarding remission at the end of the follow-up. Statistically significant differences (p < 0.05) were determined between the three groups regarding time to partial and complete remission, proteinuria and serum albumin at the final evaluation, and infectious complications. Conclusions: Patients with MCD presented lower serum albumin and higher levels of 24 -hour proteinuria and total cholesterol than the other groups. Patients with MCD achieved remission sooner, but suffered more infectious complications than those with FSGS or MN. In turn, patients with FSGS had higher proteinuria at the final evaluation and a trend towards the need for long-term RRT.

Introdução: Algumas características clínicas e laboratoriais podem fornecer pistas para o diagnóstico de doenças glomerulares específicas. No entanto, a biópsia renal continua a ser o método padrão para o diagnóstico de doenças do parênquima renal. Objectivo: Comparar características clínicas e laboratoriais e reportar a evolução de adultos com proteinúria diagnosticados com doença de lesões mínimas (DLM), glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) e nefropatia membranosa (NM) primária. Material e Métodos: Estudo retrospectivo de 143 doentes com idade superior a dezoito anos diagnosticados com DLM, GESF ou NM primária entre 1981 e 2009. Os grupos foram comparados quanto às características à apresentação e evolução clínica. Resultados: A glomerulopatia mais frequente foi a NM (49.7%), seguida pela DLM (25.2%) e GESF (25.2%). Foram encontradas diferenças estatisticamente significativas (p < 0.05) entre os três grupos em relação à proteinúria, albumina sérica, colesterol total e creatinina sérica superior a 1.5 mg/dl no momento da biópsia renal, assim como o motivo para a realização da biópsia. Não foram encontradas diferenças estatísticas entre os três grupos histológicos em relação à remissão no final do seguimento. Diferenças estatisticamente significativas (p < 0.05) foram encontradas entre os três grupos em relação ao tempo até remissão parcial e completa, proteinúria e albumina sérica na avaliação final, e complicações infecciosas. Conclusões: Doentes com DLM apresentaram menores níveis de albumina sérica e níveis mais elevados de proteinúria de 24 horas e colesterol total comparado com os outros grupos. Doentes com DLM atingiram remissão mais cedo, no entanto sofreram mais complicações infecciosas do que aqueles com GESF ou NM. Por sua vez, os doentes com GESF apresentaram valores de proteinuria mais elevados na avaliação final e uma tendência para necessidade de TSFR a longo prazo.

Fluid management in haemodialysis: Conventional versus Body Composition Monitoring (BCM) supported management of overhydrated patients

Introduction: Normohydration is an important target in dialysis patients. In this study, we compared the performance of a bioimpedance spectroscopy device versus conventional clinical judgment in assessing the hydration status of HD patients and determining their ideal weight. Materials and Methods: 189 HD patients on online haemodiafiltration participated in this prospective, controlled, multicentre study. Dialysis units were randomly divided into an open-access and a blinded BCM group. Hydration status, blood pressure, weight gain, morbidity and mortality were assessed. Results: At baseline, 92 patients of the BCM-open group and 79 patients of the BCM-blinded group were overhydrated by ~3.8L. After one year, the rate of patients with OH > 2.5L was reduced to 52.5% in the open, and to 65.9% in the blinded group. Hospitalization and survival rate was not significantly different between the two groups. Conclusion: Results suggest that BCM is a helpful tool in supporting the fluid management of HD patients.

Introdução: A obtenção de um estado de normo-hidratação é um dos alvos mais relevantes na prescrição de diálise. Comparamos neste estudo a performance de um equipamento de espectroscopia de bioimpedância (BCM - body composition module) versus a avaliação clínica convencional para a determinação e prescrição do Peso Seco em doentes em hemodiálise. Material e Métodos: 189 doentes tratados por HDF online participaram neste estudo prospectivo, aleatório, multicêntrico. As unidades de diálise participantes foram aleatoriamente divididas em um grupo de acesso aberto aos resultados do BCM e um grupo cego para estes resultados. Foram determinados mensalmente, ao longo de 1 ano, em todos os doentes, o estado de hidratação, pressão arterial, ganho de peso inter-dialítico, a morbilidade e a mortalidade. Resultados: No inicio do estudo, 92 doentes no grupo aberto aos resultados do BCM e 79 doentes do grupo cego estavam hiperhidratados em média 3.8L acima do seu peso ideal. Após 1 ano, a percentagem de doentes com hidratação > 2.5L pré-diálise reduziu-se a 52.5% no grupo aberto e a 65.9% no grupo fechado. A morbilidade (hospitalizações) e mortalidade não variou significativamente entre os 2 grupos. Conclusão: O BCM revelou ser uma ferramenta útil como suporte à prescrição e obtenção do peso ideal em doentes em hemodiálise.

Fenofibrate-induced rhabdomyolysis in an adolescent with chronic renal failure and hypothyroidism

Background: Rhabdomyolysis is a condition defined by necrosis of muscle cell and release of its contents into the systemic circulation. The fibric acid derivative fenofibrate is indicated in the treatment of hyperlipidaemia in adults. Fenofibrate monotherapy-induced rhabdomyolysis is rare. The presence of chronic renal failure and hypothyroidism are among the primary factors for rhabdomyolysis. Case: Our case study is about an adolescent with chronic renal failure, severe hypertriglyceridemia and hypothyroidism who developed rhabdomyolysis and irreversible deterioration of kidney function after monotherapy with fenofibrate. The patient required renal replacement therapy using haemodialysis and kidney transplant. Conclusion: This case study is of the highest importance to warn against the adverse events associated with fenofibrate therapy and to alert to the need of a rigorous control of its use when risk factors are present.

Introdução: A rabdomiólise é uma patologia definida pela necrose da célula muscular com posterior extravasão do seu conteúdo para a circulação sistémica. O fenofibrato é um derivado do ácido fíbrico indicado no tratamento da dislipidémia do adulto. A rabdomiólise provocada pelo fenofibrato em monoterapia é rara. A insuficiência renal crónica e o hipotiroidismo são factores precipitantes de rabdomiólise provocada pelo fenofibrato. Caso clínico: Descrevemos o caso de uma adolescente com insuficiência renal crónica e hipotiroidismo que teve rabdomiólise após terapêutica com fenofibrato em monoterapia e agravamento irreversível da função renal com necessidade de hemodiálise e posterior transplante renal. Conclusão: Este caso alerta para os efeitos adversos associados à utilização de fenofibrato e para a necessidade do seu controlo rigoroso sobretudo na presença de factores de risco.

Rhupus syndrome: a case report and literature review

The authors describe the case of a 30-year-old female patient with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis, who presented with an upper respiratory infection, vomiting and diarrhoea, followed by lower limb and facial oedema and oliguric renal failure. She was admitted to the Nephrology ward of the Centro Hospitalar do Médio Tejo for clinical stabilization and aetiological study. Complementary tests, including immunological study and renal biopsy, led to the diagnosis of Lupus nephritis with rapidly progressive glomerulonephritis. The authors present a brief revision of systemic lupus erythematosus and of the pathological entity that associates characteristics of lupus and rheumatoid arthritis, known as rhupus, that still remains controversial nowadays.

Os autores descrevem o caso clínico de uma doente de 30 anos, com artrite idiopática juvenil poliarticular, que apresentou um quadro de infecção respiratória das vias aéreas superiores, vómitos, diarreia e posteriormente oligoanúria com consequente edema dos membros inferiores e da face. Internada no Serviço de Nefrologia do Centro Hospitalar do Médio Tejo para estabilização clínica e estudo etiológico da doença renal oligoanúrica. Efectuou vários exames complementares incluindo estudo imunológico e biopsia renal, tendo chegado ao diagnóstico de nefrite lúpica com glomerulonefrite crescêntica. Faz-se uma breve revisão sobre lúpus eritematoso sistémico e sobre esta entidade patológica que associa características de lúpus e artrite reumatóide, denominada rhupus, tão envolta em controvérsia

A diagnosis not to forget in a long -term kidney transplant: Pneumocystis pneumonia

Potential aetiologies of infection in kidney transplant patients are diverse, ranging from common community-acquired infectious diseases to uncommon opportunistic infections. Pneumocystis is a wellknown opportunistic fungus that can cause life-threatening pneumonia in kidney transplant patients mostly within the first 6 months post-transplantation. This en tity may occur after one year post-transplant, but the rate is very low. High immunosuppression, cytomegalovirus infection, previous history of acute rejection and poor GFR are risk factors for the occurrence of pneumocystis pneumonia (PCP) in kidney transplant patients. The treatment of choice is high-dose trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMX), reduction of immunosuppressive therapy and, in severe cases (defined by PaO2 < 70 mmHg or an arterial-alveolar gradient > 35 mmHg), association with steroids. We report a case of PCP 12.5 years after renal transplant. A 51-yearold male presented to the hospital with a 3-day history of asthenia, fever and genitourinary complains. Despite the initial treatment for cystitis he kept fever (> 38.5°C) and developed dry cough, hypoxaemia and rapidly progressive dyspnea. Physical examination revealed increased respiratory rate, tachycardia, cyanosis, wheezing and crackles on pulmonary auscultation. Radiographic alterations showed a bilateral interstitial infiltrates (not present on admission). On the 3th day, he was transferred to the intensive care unit and started non-invasive ventilation. The diagnosis was established by the identification of Pneumocystis in bronchoalveolar lavage. Treatment was made with high-dose intravenous TMP-SMX plus steroids and resulted in clinical improvement of the symptoms and complaints. Early diagnosis and prompt administration of empiric antimicrobial therapy are the cornerstones of successful treatment since the disease is associated with high mortality rate. This diagnosis should never be forgotten.

Complicações infeciosas nos doentes transplantados renais são diversas e ocorrem quer por microrganismos habituais, quer por microrganismos oportunistas. Pneumocystis jiroveci, fungo oportunista, pode provocar pneumonia ameaçadora à vida nos doentes transplantados renais principalmente nos primeiros 6 meses após o transplante renal. Esta infeção pode ocorrer 1 ano após o transplante renal, mas a sua frequência é muito baixa. Elevada dose de imunossupressão, infeção por citomegalovirus, rejeição aguda e baixa taxa de filtração glomerular são fatores de risco para o desenvolvimento de pneumonia por pneumocystis nos doentes transplantados renais. O tratamento de escolha é realizado com doses elevadas de trimetoprim-sulfametoxazol, redução da dose de imunossupressão e em casos de severidade (definido: PaO2 < 70 mmHg ou gradiente arterio-alveolar > 35 mmHg), associação com esteroides é recomendada. Apresentamos o caso de pneumonia por pneumocystis jiroveci, 12,5 anos após o transplante renal. Doente do sexo masculino de 51 anos que recorreu ao hospital por astenia, febre e queixas geniturinárias com 3 dias de evolução. Apesar do tratamento inicial para a cistite ele manteve febre (> 38,5°C) e desenvolveu de novo tosse seca, hipoxemia e dispneia súbita. Ao exame físico a realçar taquicardia, cianose, sibilos e crepitações na auscultação pulmonar. Alterações radiográficas a demonstrar infiltrado intersticial bilateral (não presente aquando da admissão). Transferido ao 3º dia para a unidade de cuidados intensivos para início de ventilação não invasiva. O diagnóstico foi realizado pelo isolamento de pneumocystis no lavado broncoalveolar. O tratamento foi realizado com doses elevadas de trimetoprim-sulfametoxazol endovenoso em associação com corticoide com melhoria clínica. O diagnóstico adequado e a administração precoce de antibiótico foram os pontos-chave para o sucesso terapêutico, uma vez que esta patologia se associa a elevada taxa de mortalidade. Este diagnóstico não deverá ser esquecido