Portuguese Journal of Nephrology & Hypertension

Standard and novel therapeutic approaches to diabetic nephropathy

Haemodiafiltration: Present time technical, clinical, and financial issues

Online haemodiafiltration (HDF) is not a generic term that covers all convection-based renal replacement modalities - an optimal convection dose must be delivered to improve outcomes of end-stage kidney disease patients. In this brief article, we review current facts on HDF technical features, clinical/biological effects, and financial issues. In summary, HDF today offers highly efficient solute removal over the to-date widest known uraemic toxin molecular weight spectrum. Both safety and efficacy have been demonstrated in several short- and medium-term clinical studies. Recent randomized controled clinical trials and systematic reviews accredited the superiority of online HDF over standard haemodialysis (HD) when adequate convection dose is delivered. Additional clinical trials are needed to establish the optimal convection dose for different clinical settings (e.g. different patient characteristics and/or ethnicities, different substitution fluid delivery modalities) and to establish the cost-effectiveness of HDF compared to standard HD

Regulation of erythropoietin production and recent trends in anaemia therapy

About 30 years ago, the treatment of chronic renal disease anaemia was revolutionized by the introduction of recombinant human erythropoietin, which reduced the need for blood transfusions. In spite of this huge advance, the first recombinant human erythropoietin has a relatively short half-life and needs to be administered two to three times per week. Subsequently, other molecules were developed, such as darbepoetin alfa, continuous erythropoietin receptor activator (CERA) and peginesatide, with longer half-life, but the route of administration still remains a problem. Erythropoietin has an action that exceeds erythropoiesis and plays an important role in cell protection. Based on knowledge of the molecular mechanisms that control erythropoiesis, namely the regulation of EPO gene expression, through HIF system, GATA-2 and NF-kB, several upcoming therapeutic agents and strategies for stimulating and treating anaemia emerged. The main effort in developing these treatments is to achieve other routes of administration, more convenient for the patient, such as oral therapy, not disregarding an easier production, storage and frequency of administration. Some of them are still in laboratory phase and others already in clinical trials phase II or III. In this work, based on a literature search of studies using MEDLINE, our objective is to review the regulation of erythropoietin production and its functions, as well as treatment approach for anaemia of chronic kidney disease, with particular focus on new therapies

Há cerca de 30 anos atrás, o tratamento da anemia da doença renal crónica foi revolucionado pela introdução da eritropoietina (EPO) humana recombinante que permitiu reduzir drasticamente a necessidade de transfusões sanguíneas. Apesar deste grande avanço, a primeira EPO humana recombinante tem uma semivida relativamente curta e tem de ser administrada duas a três vezes por semana. Subsequentemente, foram desenvolvidas outras moléculas, como a darbepoetina alfa, o ativador contínuo do EPO-R (CERA) e o peginesatide, com uma semivida mais longa, mas a via de administração continua a ser exclusivamente parenteral. A eritropoietina desempenha várias funções além da eritropoiética. Tendo por base os mecanismos moleculares que controlam a eritropoiese, nomeadamente a regulação da expressão do gene da EPO, através do sistema do HIF, GATA-2 e NF-kB, surgiram vários fármacos e estratégias terapêuticas para o tratamento da anemia. O principal objetivo destes novos tratamentos passa por desenvolver outras vias de administração, mais cómodas para o doente, como a terapia oral, e facilitar a produção, armazenamento e frequência de administração dos fármacos. Alguns destes ainda se encontram em fase laboratorial, enquanto outros já estão em ensaios clínicos fase II ou III. Neste trabalho, baseado na revisão bibliográfica de artigos científicos publicados na MEDLINE, procuramos rever a regulação da produção da EPO e respetivas funções, bem como abordar o tratamento da anemia da doença renal crónica, com especial enfoque nas novas terapêuticas

II - Physiological principles of acid-base balance: An integrative perspective

Normal human metabolism leads to the daily production of large amounts of volatile and non-volatile acids. The maintenance of the pH within physiological limits is a demanding task in which several mechanisms are involved. The most immediate answer comes from several physiological buffers that quickly neutralize pH deviations caused by the addition of strong acids or bases to the body. Bicarbonate/carbonic acid is the most important buffer pair of the extracellular milieu, but is chemically inefficient and depends on the continuous activity of the lung and kidney. Other physiological buffers have higher efficacy and are very important in the intracellular environment and renal tubules. The capacity of the various chemical buffers is kept by operating in an open system and by several controlling mechanisms. The lung is responsible for the elimination of the carbon dioxide (CO2) produced in the body. In metabolic disorders, respiratory adjustment of the elimination of CO2 prolongs the effect of the bicarbonate/carbonic acid buffer, but this process consumes bicarbonate. The kidney contributes to acid-base balance through several mechanisms: 1) controls the reabsorption of filtered bicarbonate; 2) regenerates bicarbonate consumed in buffer reactions; 3) eliminates non-volatile acids. Renal elimination of acid and bicarbonate regeneration is only possible due to the existence of several urinary buffers and to the ability of the kidneys to produce ammonia

O metabolismo humano implica a produção diária de uma quantidade elevada de ácidos voláteis e não voláteis. A manutenção do pH dentro dos dentro de limites fisiológicos é uma tarefa exigente na qual estão envolvidos diversos mecanismos. A resposta mais imediata depende da existência de diversos tampões fisiológicos que neutralizam rapidamente desvios do pH provocados pela adição de ácidos ou bases fortes ao organismo. O par bicarbonato/ácido carbónico é o tampão mais importante do meio extracelular mas quimicamente é pouco eficaz e depende do funcionamento contínuo do pulmão e do rim. Outros tampões fisiológicos têm maior eficácia e são mais importantes no meio intracelular e no tubo renal. A capacidade dos diversos tampões químicos é mantida pelo seu funcionamento em sistema aberto e por diversos mecanismos reguladores. O pulmão é responsável pela eliminação de CO2 produzido no organismo. Nos distúrbios metabólicos, o controlo respiratório da eliminação de ácidos voláteis prolonga o efeito do tampão bicarbonato/ácido carbónico mas este processo consome bicarbonato. O rim contribui para regulação do equilíbrio ácido-base através de diversos mecanismos: 1) controla a reabsorção de bicarbonato; 2) regenera o bicarbonato consumido nas reações tampão; 3) elimina os ácidos não voláteis. A eliminação renal de ácido e a regeneração do bicarbonato só são possíveis devido à existência de diversos tampões urinários e à capacidade do rim para gerar amónia

Impact of pre-transplant anti-MICA sensitization in graft rejection and survival

Background: Evidence supporting deleterious effect of preformed major histocompatibility class I chain-related A (MICA) antibodies in rejection incidence and graft survival is still unclear. Methods: Retrospective analysis of 554 kidney transplanted patients. Comparison between positive or negative for MICA antibodies patients was performed to characterize sensitizing triggers. Further classification according to pre-transplant flow cytometry-recorded anti-MICA and/or anti-human leukocyte antigen (HLA) antibodies was made to determine first year rejection incidence and graft survival. Multivariate analysis was applied to determine predictors for acute rejection. Results: Pre-formed anti-MICA antibodies were detected in 41 patients (7.4%). HLA sensitization, blood transfusions and pregnancies were frequently found in anti-MICA+ patients but only pre-formed anti-HLA class I antibodies showed independent association (OR 2.67, p = 0.02). Comparing to MICA-/HLA-, MICA-/HLA+ group presented significantly lower first year rejection-free survival (78.6% vs. 89.3%, p < 0.01), mostly occurred in the first six months, while no difference was found in MICA+/HLA- (88.9% vs. 89.3%, p = ns). MICA-/HLA+ showed independent impact in rejection (OR 2.09, p = 0.03), while no evidence was found in MICA+/HLA- (OR 1.08, p = ns). At 4 years, MICA-/HLA+ group presented lower graft survival (85.8% vs. 95.3%, p = 0.03). Again, no difference was found in MICA+/HLA- group (95.1% vs. 95.3%, p = ns). Conclusion: Our results do not support HLA-independent deleterious pathogenic role of pre-formed MICA antibodies on first year rejection incidence and graft survival

Introdução: O efeito deletério dos anticorpos para antigénios MICA (major histocompatibility class I chainrelated A) na incidência de rejeição aguda e sobrevida do enxerto ainda não está consensualmente estabelecido. Metódos: Estudo retrospetivo de 554 transplantados renais. A análise comparativa entre doentes positivos e negativos para anticorpos anti-MICA pré-formados foi realizada para avaliar eventos sensibilizadores. A incidência de rejeição aguda no primeiro ano pós transplante renal e a sobrevida do enxerto renal foram determinadas consoante o resultado da citometria de fluxo pré-transplante para anticorpos anti-MICA e/ou anti- HLA (anti-human leukocyte antigen). Aplicou-se um modelo de análise multivariada para identificação de preditores independentes para rejeição aguda. Resultados: Foram identificados 41 doentes (7.4%) com anticorpos anti-MICA pré formados. A sensibilização para HLA, as transfusões sanguíneas e gestações prévias foram mais frequentes nos doentes MICA + mas apenas a presença de anticorpos anti-HLA classe I apresentou uma associação independente (OR 2.67, p = 0.02). Comparativamente ao grupo MICA-/HLA-, o grupo MICA-/HLA+ apresentou menor sobrevida livre de rejeição ao 1º ano (78.6% vs. 89.3%, p < 0.01), maioritariamente ocorrida nos primeiros seis meses, enquanto que nenhuma diferença foi encontrada com o grupo MICA+/HLA- (88.9% vs. 89.3%, p = ns). Apenas o status MICA-/HLA+ teve impacto independente na incidência de rejeição (OR 2.09, p = 0.03), ao contrário do status MICA+/HLA- (OR 1.08, p = ns). O grupo MICA-/HLA+ apresentou menor sobrevida do enxerto censurada para a morte aos 4 anos (85.8% vs. 95.3%, p = 0.03), não se verificando diferenças no grupo MICA+/HLA- (95.1% vs. 95.3%, p = ns). Conclusão: Os nossos resultados não suportam um efeito deletério dos anticorpos pré-formados para MICA, independente da sensibilização HLA, na incidência de rejeição aguda no 1º ano pós transplante e na sobrevida do enxerto

Corynebacterium species: an uncommon agent of peritoneal dialysis-related peritonitis and a challenging treatment

Introduction: Corynebacterium is a component of normal skin flora and it is responsible for an increasing incidence of nosocomial infections in the last decades. Peritonitis and exit-site infections caused by this microorganism are uncommon but have a significant clinical impact due to their high relapsing rate. The ideal therapeutic approach in these situations is not yet clearly defined. Methods: Retrospective analysis of Corynebacterium spp peritonitis in a peritoneal dialysis unit between 2006 and 2013 and characterization as to its frequency, treatment and clinical outcomes. Results: During the reporting period, nine patients (7.8%) had Corynebacterium peritonitis, accounting for a total of 18 episodes of infection caused by this microorganism. The majority of patients (55.6%) had more than one episode of Corynebacterium peritonitis, with a relapsing rate after the first episode of 22.2% and 33.3% repeat peritonitis cases. The relapsing rate was even higher after the second episode (33.3%). Five patients (55.6%) were treated with vancomycin and only one of them required antibiotic switch to linezolid because of hypersensitivity reaction; the same happened with one of four patients treated with cephalosporins. Cure was achieved in all cases and treatment duration was on average 17.9 days per episode. There was no need for catheter removal or peritoneal dialysis dropout, and we did not record any death related to peritonitis. Conclusions: The Corynebacterium peritonitis rate in our unit was high. The infection proved to be highly relapsing but with excellent response to antibiotics and without any adverse clinical outcome. Therefore, in relapsing and repeat peritonitis caused by this strain, one would recommend preservation of the dialysis catheter, and cure may be exclusively achieved with 14 to 21 days of antibiotic therapy with vancomycin or even cephalosporin

Introdução: O Corynebacterium e um microrganismo da flora cutânea responsável por uma incidência crescente de infeções nosocomiais. As peritonites e infeções do orifício de saída do cateter de dialise peritoneal (DP) causadas por este agente sao raras, mas tem um impacto clinico significativo devido a altas taxas de recidiva. A abordagem terapêutica ideal nestas situações não esta claramente definida. Métodos: Analise retrospectiva das peritonites a Corynebacterium numa unidade de DP cronica entre 2006 e 2013 e caracterização quanto a sua frequência, tratamento e outcomes clínicos. Resultados: Durante o período analisado, 9 doentes (7,8%) apresentaram peritonite por Corynebacterium spp, registando -se um total de 18 episódios de infeção por esse microrganismo. A maioria dos doentes (55.6%) apresentou mais do que um episodio de peritonite, com uma taxa de recidiva apos o primeiro episodio de 22.2% e peritonite de repetição em 33.3% dos casos. A taxa de recidiva foi superior apos o segundo episodio (33.3%). Cinco doentes (55,6%) foram tratados com vancomicina e apenas um destes necessitou de alteração da antibioterapia para linezolide por reação de hipersensibilidade, o mesmo aconteceu com um dos quatro doentes tratados com cefalosporinas. Conseguiu -se a cura em todos os casos e a duração do tratamento foi em media de 17,9 dias/episodio. Em nenhum dos casos houve necessidade de remoção de cateter ou saída da técnica, nem se registou qualquer morte relacionada com a peritonite. Conclusões: A taxa de peritonite por Corynebacterium registada na nossa unidade foi elevada. A infeção caracterizou-se por ser frequentemente recidivante mas com excelente resposta a antibioterapia e sem outcomes clínicos desfavoráveis. Nas peritonites recidivantes e/ou de repetição causadas por este microrganismo, pode ser recomendada uma atitude mais conservadora quanto ao cateter de dialise, podendo a cura ser exclusivamente atingida com 14 a 21 dias de antibioterapia com vancomicina ou ate mesmo cefalosporina

Ultrasound-guided angioplasty, a suitable alternative in some patients

Introduction and Objectives: Percutaneous transluminal angioplasty has been the central therapeutic modality used to treat dialysis vascular access (VA) dysfunction. The gold standard imaging modality is digital subtraction angiography. Some centers recently reported their technical success with ultrasound-guided angioplasty. Material and Methods: The authors report their first case experience with this modality. A 73 -year -old, diabetic male, on hemodialysis through a brachiocephalic fistula for 4 years, was referred to consultation due to increase of aneurisms, prolongation of haemostasis, recirculation increase and access blood flow (ABF) decrease > 25% from the baseline (1300 ml/min). Regarding the patients history, there was a mild degree of steal syndrome after the fistula surgery, which improved over time. Doppler ultrasound was successfully used to evaluate VA, characterize stenosis, and guide endovascular procedure. Results: Three haemodynamic significant stenosis were diagnosed; BF 650 ml/min; resistance index 0.62. The guidance of an eight mm diameter angioplasty balloon allowed a successful dilation of the stenoses. The first angioplasty was performed in the cephalic arch stenosis, which increased the ABF to 802 ml/min. Then, the middle stenosis was dilated with a post -procedure ABF of 930 ml/min. Finally, the post -aneurism stenosis was also dilated with a final result of 1195 ml/min, and clinical improvement without any sign of steal syndrome recurrence or procedure-related complications. Monitoring and surveillance after first trimester show a well-functioning fistula with stable flow rates. Conclusion: Doppler ultrasound has a key role in the VA surveillance, because it is the only exam that bases decisions on a morphologic and haemodynamic assessment. More than a diagnostic exam, ultrasound guidance may provide a valid and safe tool in the treatment of peripheral VA stenosis. Main advantages of this modality include lack of radiation and contrast; lower costs; and possible future procedures in the dialysis chair. Furthermore, patients with high risk of steal syndrome or heart failure would benefit from a controlled procedure with real time evaluation, not only based on their anatomy, but mainly on haemodynamic features.

Introdução e Objectivos: A angioplastia percutânea transluminal tem sido a modalidade central no tratamento do acesso vascular (AV) disfuncionante. A modalidade de imagem gold standard utilizada é a angiografia digital de subtracção. Alguns centros publicaram recentemente a sua experiência com a angioplastia guiada por eco-doppler. Material e Métodos: Os autores reportam a sua primeira experiência com a modalidade ecográfica. Um doente do sexo masculino, diabético, em programa de hemodiálise através de uma fistula braquiocefálica desde há 4 anos, foi referenciado à consulta por aumento de aneurisma, hemostase prolongada, aumento da recirculação e redução do débito do acesso (Qa) > 25% ao seu valor de base (1300 ml/min). De salientar antecedente de síndrome de roubo ligeiro, após a construção de fistula, que melhorou com o tempo. O eco-doppler foi utilizado com sucesso para avaliação inicial do acesso, caracterização das estenoses e orientação do procedimento endovascular. Resultados: Foram identificadas 3 estenoses hemodinamicamente significativas; Qa 650 ml/min; índice resistência 0.62. A selecção de um balão de 8 mm de diâmetro permitiu uma dilatação adequada das estenoses. O Qa foi avaliado em tempo real, após cada uma das dilatações, para prevenir a sobrecorrecçao. A primeira angioplastia foi realizada na estenose da crossa cefálica, o que aumentou o Qa para 802 ml/min. A dilatação da estenose do terço médio originou um Qa de 930 ml/min. Finalmente, a dilatação da estenose pós-aneurisma resultou num último Qa de 1195 ml/min, com melhoria clínica, e sem recorrência do S. roubo ou qualquer complicação associada ao procedimento. Monitorizaçao após o primeiro trimestre revelou uma fistula funcionante com débitos estáveis. Conclusão: O eco -doppler tem um papel fundamental na monitorizaçao do AV, porque é o único exame cuja decisão se baseia numa avaliação morfológica e hemodinâmica. Mais do que diagnóstica, a ecografia pode ser uma ferramenta útil e segura no tratamento das estenoses periféricas. As suas principais vantagens incluem a ausência de radiação e contraste; menores custos; e possibilidade futura de realizar procedimentos na sala de diálise. Além do mais, doentes com elevado risco de S. roubo e insuficiência cardíaca poderão beneficiar de um procedimento controlado através de uma avaliação em tempo real, não apenas baseada em critérios anatómicos, mas sobretudo hemodinâmicos.

Posterior reversible encephalopathy syndrome as a kidney transplant immunosuppressive therapy side effect

Successful kidney transplant improves the quality of life and reduces the mortality risk for most patients when compared to maintenance dialysis. We present the case of a 61-year-old woman with chronic kidney disease stage 5-d who received a deceased donor renal transplant. At 21 months after transplantation she developed early post-transplant diabetes and was diagnosed with Pneumocystis jirovecii pneumonia. Her basal creatinine level was 1.1 mg/dL. The patient was admitted with a 7-day history of fever, productive cough, anorexia and right hand altered mobility and sensibility. She was diagnosed with Aspergillus fumigatus pneumonia and the encephalocranial magnetic resonance was suggestive of posterior reversible encephalopathy syndrome, possibly related to high tacrolimus serum levels. Approximately a month later, a renal ultrasound scan and further abdomen computed tomography scan (CT) suggested a tumour and the patient was submitted to right nephrectomy. After discharge, she has been regularly evaluated, maintaining a stable serum creatinine of 2.3 mg/dL, no symptoms associated. This clinical case highlights the myriad of potential complications that transplant recipients are vulnerable to when receiving immunosuppressive therapy.

O transplante renal bem sucedido melhora a qualidade de vida e reduz o risco de mortalidade para a maioria dos doentes quando comparado à terapêutica dialítica de manutenção. Os autores apresentam o caso clinico de uma doente de 61 anos com doença renal crónica estadio 5-d que foi transplantada com um rim de dador cadaver. A doente desenvolveu diabetes no periodo pós-transplante precoce e teve uma pneumonia a Pneumocystis jirovecii. A creatinina basal era de cerca de 1,1 mg/dL. A doente foi admitida por quadro com cerca de 7 dias de febre, tosse produtiva, anorexia e mobilidade e ensibilidade alteradas na mão direita. Foi-lhe diagnosticada pneumonia a Aspergillus fumigatus e a ressonância magnética craneoencefálica foi sugestiva de Síndrome de Leucoencefalopatia Posterior Reversível, possivelmente relacionada com níveis séricos elevados de tacrolimus. Cerca de um mês depois, aquando da realização de ecografia renal e posteriormente tumografia computorizada, foi-lhe diagnosticada neoplasia renal, tendo sido submetida a nefrectomia direita. Após a alta a doente tem sido avaliada em consulta, mantendo creatinina sérica estável de cerca de 2,3 mg/dL, sem sintomatologia associada. Este caso clinico evidencia a multiplicidade de potenciais complicações a que os doentes transplantados renais estão sujeitos em virtude da terapêutica imunosupressora a que são submetidos.

Mesalazine induced tubulointersticial nephritis

Inflammatory bowel disease and its various treatments may affect the kidney in several ways. Tubulointersticial nephritis is a rare but serious complication of longer-term mesalazine use. There are few cases reported in the literature. We report the first two cases of mesalazine-induced tubulointersticial nephritis, recently diagnosed in our department. The first one refers to a patient with ulcerous colitis and the second one to a patient with Crohns disease. Then the authors present a review of literature about the renal involvement in the inflammatory bowel disease. New cases of mesalazine nephrotoxicity should be reported to allow more accurate incidence estimation of this serious adverse effect. Routine monitoring of renal function is simple, inexpensive and allows an early diagnosis of this complication

A doença inflamatória intestinal e as terapêuticas que lhe estão associadas podem afetar o rim de várias formas. A nefrite tubulointersticial é uma complicação rara, mas potencialmente grave inerente à terapêutica com mesalazina. Há alguns casos descritos na literatura. Os autores descrevem os dois primeiros casos de nefrite tubulointersticial associados ao uso de mesalazina, recentemente diagnosticados no nosso Serviço; um deles num doente com colite ulcerosa, outro num doente com doença de Crohn. Apresentam uma revisão da literatura sobre o atingimento renal na doença inflamatória intestinal. Os casos de nefrotoxicidade associada à mesalazina devem continuar a ser descritos para permitir estabelecer uma incidência mais precisa desde efeito adverso. A monitorização da função renal durante o tratamento é simples, barata e pode ajudar a diagnosticar precocemente esta complicação

Pleuroperitoneal communication on peritoneal dialysis patients - presentation of four cases

Peritoneal dialysis is an established treatment option for patients with end-stage renal disease. As this procedure causes high pressure in the abdomen, it might lead to peritoneopleural leakage (hydrothorax). The latter is an uncommon non-infectious complication of peritoneal dialysis patients, possibly secondary to trans-diaphragmatic fluid leakage through a pleuroperitoneal communication. The aetiology of this condition is still unclear. A variety of mechanisms have been proposed: congenital diaphragmatic defects; pleuroperitoneal pressure gradient; lymph drainage disorder; acquired diaphragmatic defects that are a consequence of increased intra-abdominal pressure during the dwell period of peritoneal dialysis, such as fenestrations or acquired scarcity of muscle fibres in the tendinous part of the diaphragm. Peritoneal scintigraphy (99mTc-MAA peritoneoscintigraphy) is a useful diagnostic tool in the management of suspected pleuroperitoneal communication. We report four cases of hydrothorax related to pleuroperitoneal communication in 290 patients treated with chronic peritoneal dialysis, between 1999 and 2014, at our PD Unit. Here we analyse our departments incidence of this complication and also present own experience in diagnosing and treating it.

A diálise peritoneal é uma opção válida para o tratamento da doença renal crónica estádio 5. Como este procedimento provoca um aumento da pressão intra-abdominal, pode causar uma fuga pleuroperitoneal (hidrotórax). Esta complicação não infecciosa, sendo rara, pode ser fatal para doentes em diálise peritoneal; provavelmente secundária à passagem trans-diafragmática de líquido através de uma comunicação pleuroperitoneal. A sua etiologia não está ainda definida, foram propostas diversas causas: defeitos congénitos do diafragma; gradiente de pressão pleuroperitoneal; distúrbios da drenagem linfática; defeitos adquiridos do diafragma, como o aparecimento de fenestrações ou a escassez de fibras musculares diafragmáticas, situações agravadas pela pressão intra-abdominal durante a permanência de dialisante na diálise peritoneal. A cintigrafia peritoneal (peritoneocintigrafia 99mTc-MAA) é uma ferramenta útil no diagnóstico de comunicação pleuroperitoneal. Apresentamos quatro casos de hidrotórax associados a comunicação pleuroperitoneal num total de 290 doentes tratados com diálise peritoneal entre 1999 e 2014, na nossa Unidade. Analisamos a incidência, estratégia diagnóstica e terapêutica desta complicação.