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Introdução
A inovação tecnológica aliada a uma maior compreensão sobre diversos aspetos do transplante de órgãos sólidos permitiu, nos últimos anos, a evolução do transplante de útero (TxU). O TxU é um aloenxerto composto vascularizado que permite que mulheres com infertilidade devido a fator uterino (IFU) absoluto engravidem e tenham uma gravidez com nascimento de um nado-vivo saudável.1 A IFU afeta cerca de 2,1-16,7% das mulheres inférteis e caracteriza-se pela ausência congénita ou iatrogénica do útero ou, havendo útero, este é anómalo pela existência de um defeito congénito parcial ou uma deficiência adquirida, quer funcional quer anatómica. (2,3
O primeiro TxU humano realizou-se em 2000, na Arábia Saudita, porém o enxerto não sobreviveu devido a um défice estrutural no suporte do útero com subsequente trombose e prolapso4. Ozkan et al foram responsáveis pelo segundo TxU, em 2011, na Turquia5, verificando-se restituição da menstruação e, 9 anos depois, o nascimento de um bebé saudável6. Em 2014, na Suécia, nasceu o primeiro bebé após realização de TxU com recurso a uma dadora viva (DV) pós-menopáusica7. A recetora tinha síndrome Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH); às 31 semanas e 5 dias de gestação foi realizado o diagnóstico de pré-eclâmpsia e, pelo padrão cardiotocográfico anormal com desacelerações da frequência cardíaca fetal, decidido realizar-se cesariana7. O bebé nasceu com 1775 gramas, 40 cm de comprimento e 28,5 cm de perímetro cefálico. O índice de APGAR foi 9-10-10 e o pH da artéria umbilicar 7,217. Atualmente, já foram realizados 91 TxU a nível mundial, 40 com DV e 9 com dadoras post-mortem (DP), com o nascimento de 49 nados-vivos8.
Metodologia
O presente artigo de revisão surge como uma adaptação de um trabalho final de mestrado no formato de dissertação e foi elaborada pela revisão da literatura científica sobre o transplante de útero. Para a sua realização recorreu-se às bases de dados PubMed e Google Scholar.
No decorrer da pesquisa foram utilizadas as palavras-chaves “Uterus transplantation”, “Uterine transplantation”, “Reproductive Surgery”, “Female Infertility” e “Uterine Factor” em combinações diversas. Após leitura e análise dos respetivos títulos e resumos, foram selecionados artigos de investigação e revisão escritos em português ou inglês. Não foi estabelecida qualquer restrição em relação ao ano de publicação, porém foi dado primazia às publicações mais recentes.
Avaliação e seleção das Dadoras e Recetoras
A seleção rigorosa da recetora e da dadora é um passo essencial para maximizar o sucesso do TxU e minimizar os riscos associados9. O critério major de compatibilidade é o sistema ABO10. A maioria dos casos relatados recorreram a DV.
As DV são, tipicamente, mulheres que já completaram os seus objetivos do ponto de vista gestacional11. A utilização de DV permite realizar, previamente ao TxU, uma avaliação médica completa e rigorosa9,12. Tem sido proposto incluir DV entre os 20 e 45 anos, mas o intervalo de idade fértil é variável entre ensaios clínicos e deverá ser adequado a cada país13. Deve ser excluída a existência de displasia cervical e/ou positividade para o vírus papiloma humano, hiperplasia endometrial, anomalias uterinas, leiomiomas, pólipos ou sinéquias intrauterinas11. Para avaliar a vascularização pélvica recomenda-se angiografia por tomografia computorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) em fase venosa11. O útero da DV pós-menopáusica é atrófico e possui vasos ateroscleróticos, portanto é aconselhado iniciar terapêutica hormonal de substituição, pelo menos, 3 meses antes da histerectomia11,12,14. É fundamental realizar uma avaliação psicológica e excluir antecedentes pessoais de patologia mental11,12,15, assegurando a capacidade para fornecer o consentimento informado.
Optar pela utilização de DP é uma alternativa quando não há uma DV voluntária12. A maioria das DP está em morte cerebral e tem idade inferior a 30 anos, sem antecedentes obstétricos e/ou ausência de avaliação prévia do seu potencial fértil12. A morte cerebral associa-se a um estado pró-inflamatório que pode condicionar o sucesso do TxU, pelo que tem sido proposto fazer-se tratamento hormonal e com esteroides antes da histerectomia16. A avaliação recomendada inclui a obtenção de história médica através de registos médicos e entrevistas a familiares, a realização de testes serológicos incluindo o estudo da infeção por citomegalovírus (CMV) e infeções transmissíveis assim como exames imagiológicos, nomeadamente ecografia, TC e RM pélvica para identificar possíveis anomalias vasculares ou uterinas11,17.
Pacientes com sexo feminino atribuído à nascença, em idade fértil, com função e reserva ovárica normal e diagnóstico de IFU absoluta são potenciais candidatas a recetoras3,9,15,18. Nas situações em que o útero está presente deve ser assegurado que a potencial recetora não consegue engravidar através de técnicas de procriação medicamente assistida (PMA) antes de se ponderar o TxU3. A avaliação psicossocial é de extrema importância e deve abranger a paciente e o/a parceiro/a13. Adicionalmente, deve ser realizada uma avaliação médica de forma a excluir a existência de doenças ou fatores de risco que dotem a paciente de elevado risco cirúrgico. A obtenção do consentimento informado é igualmente obrigatória.
Fertilização in vitro (FIV)
Com o objetivo de reduzir o risco de gravidez ectó-pica, o TxU não inclui o transplante das trompas uterinas pelo que o útero transplantado não tem contacto com as trompas uterinas da recetora3,9. Por conseguinte, a FIV é um passo necessário e é realizado, na maioria dos casos, previamente à cirurgia de transplantação com o propósito de reduzir a exposição dos oócitos em maturação a fármacos imunossupressores com potenciais efeitos tóxicos3. Todavia, um ensaio clínico alemão mostrou que, em alguns casos, é possível protelar a realização da FIV para depois do transplante19. Em geral, são realizados entre 1 a 3 ciclos de FIV de forma a obter 8-10 embriões que serão criopreservados3. Com o intuito de monitorizar o crescimento folicular, é recomendado o doseamento dos níveis de estradiol uma vez que a posição mais cranial dos ovários em mulheres com síndrome MRKH dificulta a sua visualização na ecografia transvaginal20. Brännström et al esperaram 12 meses após o transplante uterino para realizar a transferência do embrião7, porém esse período de tempo tem sido encurtado com obtenção de bons resultados, como foi o caso de uma equipa nos Estados Unidos da América que esperou apenas 6 meses21. Por questões éticas e legais, a alternativa à FIV é, em geral, a criopreservação de oócitos prévia à cirurgia.
Preparação do endométrio
A preparação do endométrio é realizada com um ciclo substituído com estradiol exógeno durante duas semanas, ao qual se associa progesterona quando a espessura do endométrio é >7 mm20. A preparação pode basear-se, por outro lado, num ciclo natural após a restituição espontânea da menstruação20. Deve ser realizada histeroscopia ou histerossonografia com o intuito de confirmar a existência de uma cavidade uterina normal para a implantação do embrião, já que é possível a formação de pólipos no período pós-transplantação2.
Cirurgia da Dadora
No caso da cirurgia na DP a incisão é maior, sem necessidade de preservar os ureteres e, em geral, removem-se, de uma só vez, diferentes órgãos para transplante12,15. O procedimento na DV é complexo devido às variações anatómicas, múltiplas interconexões e difícil acesso aos vasos, em especial às veias uterinas profundas, e proximidade a estruturas importantes como os ureteres, que acarreta um risco considerável de complicações2. A abordagem tradicional consiste na laparotomia, com uma incisão mediana infraumbilical. O útero deve ser obtido com pedículos vasculares longos. Na maioria dos casos, as artérias uterinas são responsáveis pela irrigação do enxerto, com graus variados de lateralidade e inclusão da divisão anterior das artérias ilíacas internas22 (Figura 1-A). As disseções realizadas incluem a separação dos ureteres da bifurcação dos vasos ilíacos, distal à bexiga, e das artérias uterinas e veias uterinas profundas, a disseção distal das artérias e veias ilíacas internas em relação à sua bifurcação e a disseção da região proximal/ramo uterino das veias ováricas. De forma a maximizar a estabilidade do útero na recetora são conservados os ligamentos redondos e útero-sagrados, assim como parte do peritoneu vesical e paramétrio12,23. É realizada salpingectomia bilateral. A vagina é seccionada caudalmente em relação ao fórnix vaginal, a cerca de 10-15 mm. Antes de se remover o útero é realizada a clampagem dos vasos principais, posteriormente suturados com polipropileno (6-0), reduzindo o risco de hemorragia excessiva após a reperfusão12.
Figura 1 Visão geral da técnica cirúrgica. (A) Desenho esquemático das artérias (vermelho), veias (azul) e locais de disseção (linhas pretas). (B) O útero é colocado na pélvis da recetora através de anastomoses término-laterais bilaterais entre os seus vasos ilíacos externos e os vasos do enxerto. Adaptado de Brännström17 (2014).
A histerectomia da dadora durou mais de 10 horas quando realizada por Brännström et al23. Em ensaios clínicos mais recentes a duração do procedimento foi reduzida para 6-8 horas1,24. Em 2017, Wei et al reportaram o primeiro TxU no qual a histerectomia da DV foi realizada via laparoscopia robótica25, com o registo do nascimento de um nado-vivo em 201926. Segundo os autores, a utilização de cirurgia minimamente invasiva (CMI) reduziu o tempo cirúrgico, as perdas hemáticas e a duração do internamento. Porém, foram relatadas importantes complicações associadas à CMI, tais como alopecia de pressão e lesões uretéricas, pelo que é aconselhado aprimorar a técnica antes de tornar o TxU um procedimento exclusivamente robótico3.
Mais recentemente, com o objetivo de ultrapassar a complexidade da obtenção das veias uterinas profundas, foram estudadas alternativas para a drenagem venosa do útero, nomeadamente através da utilização exclusiva das veias ováricas, reduzindo a duração total da cirurgia3. O uso completo das veias ováricas foi investigado em modelos animais e no ser humano com restituição da menstruação e, no último caso, registo do nascimento de um nado-vivo25,27,28. Contudo, a remoção total das veias ováricas implica a realização de ooforectomia pelo que deverá ser limitada a dadoras pós-menopáusicas ou DP3. Como alternativa pode ser usada apenas a região proximal das veias ováricas, sem necessidade de ooforectomia, tal como Testa et al demonstraram ao registar um nascimento após recorrer a esta técnica21.
Preservação e preparação do Enxerto
Na mesa de apoio do bloco operatório, através da canulação da extremidade das artérias, o órgão é lavado com 10 ml de uma solução salina heparinizada, seguida de uma lavagem com solução de preservação fria, Custodiol HTK, durante cerca de 10-20 minutos até se verificar que o útero adquire uma cor branca e possui efluxo venoso claro. Como alternativa é possível optar pela solução KPS1. Em alguns casos, esta fase pode incluir a realização de anastomoses término-laterais entre as veias ováricas e uterinas para melhorar a drenagem23 ou, quando necessário, reconstrução arterial1. Posteriormente, o enxerto é colocado em gelo até ser transferido para a recetora23.
No caso da DP, a lavagem deve ser realizada in situ, de preferência através da artéria femoral28. Adicionalmente, por ser muitas vezes difícil avaliar, de forma completa, o órgão da DP antes da histerectomia, na mesa de apoio poderá ser realizado uma histeroscopia e/ou colposcopia12.
Cirurgia da Recetora
É realizada uma incisão infraumbilical por laparotomia e, sucintamente, são realizadas anastomoses término-laterais entre os vasos do enxerto e os vasos ilíacos externos da recetora22 (Figura 1-B). Em primeiro lugar, a porção superior da vagina é dissecada de forma a ficar livre em relação à bexiga e ao reto. Para a posterior fixação do órgão, inserem-se suturas de polipropileno 1-0 nos ligamentos redondos e útero-sagrados e no tecido conjuntivo paravaginal. De seguida, as artérias e veias ilíacas externas são separadas bilateralmente entre si e do tecido adjacente cerca de 60 mm. Posteriormente, coloca-se o órgão na sua posição pélvica normal e procede-se à realização de anastomoses arteriais e venosas término-laterais bilaterais com suturas de polipropileno 7-0 e 8-0, respetivamente. As anastomoses são entre as veias uterinas e ováricas com as veias ilíacas externas e a porção anterior das artérias ilíacas anteriores associadas às artérias uterinas com as artérias ilíacas externas7,23. Uma vez terminada a cirurgia vascular, o fluxo sanguíneo deve ser avaliado através de uma sonda Doppler na artéria uterina e da observação direta de mudança de cor do órgão para um tom avermelhado. O passo seguinte consiste na execução de uma incisão longitudinal de cerca de 40 mm na porção superior da vagina da recetora que é anastomosada à vagina do enxerto com uma sutura contínua com fio absorvível 2-0. Por fim, o útero é fixado através da união entre os ligamentos uterinos da recetora e as contrapartes do enxerto usando o fio de sutura já colocado no início do procedimento. Com o objetivo de fornecer maior suporte ao enxerto, o peritoneu vesical do enxerto é suturado ao fundo da bexiga da recetora23. Durante as primeiras 72 horas pós-operatórios o fluxo sanguíneo é avaliado com uma sonda Doppler Cook-Swartz na artéria uterina23.
O procedimento cirúrgico da recetora é relativamente constante entre ensaios clínicos, exceto quando a drenagem do enxerto depende exclusivamente das veias ováricas. Nesse caso, a histerectomia da dadora é radical pelo que o enxerto inclui as trompas uterinas e ovários que são removidos durante a cirurgia da recetora25.
Imunossupressão e medicação profilática
O fármaco administrado mais frequentemente na indução da imunossupressão é o anticorpo policlonal globulina anti-timócito9, sendo em alguns casos associado a metilprednisolona7,25. Na maioria dos casos, a imunossupressão de manutenção inclui o tacrolimus e o micofenolato de mofetil (MMF)9, podendo ser associado um glucocorticoide oral1,23,24,26. Pelo menos 3 meses antes da transferência do embrião, o MMF é substituído por azatriopina devido aos seus potenciais efeitos teratogénicos9,15. A rejeição do enxerto após o transplante de órgãos sólidos é frequente e não é considerada uma complicação sendo a abordagem terapêutica, frequentemente, um pulso de corticosteroides15.
A medicação profilática da infeção por CMV é realizada em recetoras com alto risco de infeção e aconselhada quando o risco é moderado9. Considera-se que existe risco elevado quando, em relação ao CMV, a dadora é seropositiva e a recetora é seronegativa; o risco é moderado quando a dadora e a recetora são seropositivas ou quando a dadora é seronegativa e a recetora é seropositiva9. A profilaxia é, em geral, realizada com valganciclovir durante 3 ou 6 meses, consoante o risco23. A profilaxia de infeções bacterianas dura 6 meses sendo utilizado trimetoprim-sulfametoxazol ou dapsona, no caso de alergia15. Os antifúngicos, nomeadamente o fluconazol, são usados na profilaxia das infeções fúngicas15,24.
Está recomendada a utilização de heparina, por via endovenosa, durante a cirurgia da recetora e da dadora15 e, após o TxU, ácido acetilsalicílico (AAS) em baixas doses na recetora9 para prevenir eventos trombóticos24. Adicionalmente, o AAS é seguro durante a gestação e relaciona-se com melhores resultados em situações de prematuridade e menor risco de pré-eclampsia9.
Diagnóstico de rejeição de Enxerto
Após o procedimento devem ser realizadas biópsias ao colo do útero de forma a detetar precocemente sinais de rejeição9,15. Uma opção de seguimento consiste em biopsar após 1, 2 e 4 semanas do transplante e depois mensalmente; caso se verifiquem sinais de rejeição as biópsias deverão ser realizadas semanalmente até normalização da histologia29. A amostra obtida deverá ser interpretada de acordo com critérios estandardizados, como os propostos por Mölne et al (Quadro I) (29. Sinais macroscópicos como a descoloração do colo do útero, corrimento vaginal anómalo, febre ou dor abdominal surgem tardiamente no contexto de um episódio de rejeição30. A ecografia Doppler e a angiografia-TC/RM são exames importantes para monitorizar a perfusão do enxerto15.
Quadro I Sistema de classificação de rejeição do enxerto proposto para o transplante de Útero. Adaptado de MÖlne et al28 (2017).
Resultados, complicações e riscos
A avaliação do sucesso do TxU engloba a consideração de inúmeros fatores (Quadro II), sendo que a segurança da recetora e dadora (no caso de DV) associado ao nascimento de um bebé saudável assumem um papel primordial31.
Quadro II Resumo dos dados, até 2019, sobre o sucesso cirúrgico do txu (sc), taxa de complicações pós-operativas na dadora viva (cdv) e taxa de complicações pós-operativas em recetoras com enxertos viáveis (cr). As complicações são classificadas de acordo com a classificação de clavien-dindo (cd). Adaptado de brännström et al30 (2021).
O sucesso cirúrgico do TxU é, numa fase inicial, demonstrado pela presença de um enxerto com fluxo sanguíneo e drenagem apropriados a uma perfusão adequada e restituição da menstruação. Segundo uma revisão de 2019, não há registo de complicações major Clavien-Dindo grau 4 e o risco de mortalidade, Clavien-Dindo grau 5, não é conhecido12.
A taxa de complicações vasculares na recetora é cerca de 20%, sendo os eventos trombóticos, em geral no período pós-operatório imediato, a causa mais frequente de remoção do enxerto15. A infeção corresponde à complicação que mais comumente se relaciona com maior risco de vida, no período pós transplantação9. Outras complicações possíveis são estenose vaginal, prolapso do enxerto, pré-eclâmpsia, colestase, pielonefrite, hematoma subcoriónico, diabetes gestacional e rotura prematura das membranas15,18,22. As complicações descritas na DV incluem hemorragia, anemia, hipotonia vesical, infeção da ferida cirúrgica, obstipação, deiscência vaginal, dor nos membros inferiores/região glútea e lesões uretéricas, nomeadamente lacerações e fístulas uretérico-vaginal12,15,22. A probabilidade da existência de sentimentos de arrependimento e problemas de saúde mental a longo prazo na DV é desconhecido2 porém sabe-se que o impacto psicológico negativo na DV relaciona-se, em parte, com o sucesso do TxU32.
A confirmação de uma gravidez clínica viável através de uma ecografia às 7 semanas de gestação é a segunda confirmação do sucesso do TxU. Ainda há dúvidas sobre o momento adequado para o parto15, contudo na maioria dos casos relatados é realizado às 37 semanas de gestação por cesariana9,33. Quando os objetivos obstétricos são alcançados, isto é, após 1-2 gestações, o enxerto é removido através de histerectomia eletiva e a imunossupressão interrompida9,34.
Os potenciais riscos para as crianças que nascem através do TxU são extrapolados de dados sobre a transplantação de outros órgãos e associam-se, essencialmente, com a exposição a tratamento imunossupressor in útero. Posto isto, existe maior risco para baixo peso à nascença, prematuridade e doenças autoimunes. A longo prazo, estudos mencionam maior risco para doença cardíaca isquémica e resistência à insulina relacionado com o baixo peso à nascença35.
Conclusão e perspetivas futuras
O TxU é um procedimento cirúrgico que integra os princípios da transplantação de órgãos sólidos e as técnicas de PMA com o propósito de restaurar a fertilidade e, por conseguinte, melhorar a qualidade de vida da mulher. A continuação da investigação em torno do procedimento será relevante para se estabelecerem orientações clínicas e, por conseguinte, práticas estandardizadas14. É recomendado que os resultados das investigações sejam, de forma transparente, publicados e concentrados num registo internacional, elaborado pela International Society for Uterus Transplantation (ISUTx), uma sociedade independente criada em 2016 já com este propósito36,37.
