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Introdução
Em 2014, White et al. descreveram uma associação entre alterações isoladas do corneto médio (pólipos ou edema polipóide) e atopia a alergénios inalatórios1. Mais recentemente, Hamizan et al. corroboraram esses achados, numa série maior de doentes, descrevendo que o edema isolado do corneto médio (difuso ou polipóide) é altamente específico para a presença de alergia inalatória (VPP = 91,7 e 88,9% LR + = 8,0 e 6,2) 2. Brunner et al., posteriormente, descreveram que as alterações polipóides do corneto médio são um achado único com associações clínicas que o distingue da polipose nasal (PN), estando mais associadas a rinite alérgica (RA) do que a rinossinusite crónica (RSC)3. A explicação proposta para estas alterações é a exposição do corneto médio, especialmente na sua superfície anterior, a alergénios inalatórios por meio do normal fluxo de ar.
Os estudos de White et al. 1, Hamizan et al. 2 e Brunner et al. 3 destacam a associação entre alergia inalatória e alterações isoladas do corneto médio. No entanto, DelGaudio et al. observaram uma manifestação avançada deste processo atópico que envolve também outras estruturas do compartimento central da cavidade nasal: os cornetos superiores e a região postero-superior do septo nasal4. Essas alterações polipóides do compartimento central apresentam repercussão endoscópica e imagiológica. Desta forma, em 2017, os autores estabeleceram o termo “Central Compartment Atopic Disease” - Doença Atópica do Compartimento Central (DACC) 4.
Nos últimos anos tem existindo um número crescente de publicações que fazem referência a esta entidade. De destacar a DACC está referida na classificação da RSC primária do European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps de 2020 como uma das opções diagnósticas para RSC difusa (bilateral) com endótipo T-Helper 25. O objetivo deste trabalho foi o de sistematizar a evidência científica existente em relação à DACC, permitindo difundir o seu conhecimento através da literatura médica portuguesa.
Material e Métodos
Foi realizada uma revisão bibliográfica sistemática nas bases de dados MEDLINE, Cochrane Central Register of Controlled Trials e Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, baseada no modelo PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)6, selecionando trabalhos publicados entre janeiro de 2010 e dezembro de 2022.
Utilizando descritores extraídos do Medical Subject Headings (MeSH), foram pesquisados os termos “Central Compartment Atopic Disease”, “Chronic Rhinosinusitis AND Allergic Rhinitis”, e “Polypoid Changes of the Middle Turbinate”.
Os critérios de inclusão foram estudos em humanos, publicados em língua inglesa, entre 2010 e 2022, que abordassem no seu corpo de texto a DACC ou a relação da RSC com alergia. Foram excluídas cartas ao editor e estudos de caso.
A extração de dados dos artigos selecionados foi realizada de acordo com as seguintes informações: autores, ano de publicação, tamanho da amostra, tipo de estudo e principais contributos para evidência científica em DACC.
Resultados
Seleção de Estudos
A pesquisa nas bases de dados previamente referidas resultou num total de 3114 artigos (Figura 1); após eliminação dos artigos duplicados, foram analisados 2677 artigos. Destes, após a leitura do título e resumo e aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, foram selecionados para leitura integral 39 artigos. Por fim, pela análise completa, 13 estudos foram selecionados (6 de coorte retrospetiva, 4 revisões sistemáticas e 3 de coorte prospetiva) (Tabela 1). Mais de metade dos artigos (69.2%) foram publicados a partir do ano de 2019, inclusive.
Figura 1 Fluxograma de acordo com as directrizes PRISMA para seleção dos estudos incluídos na revisão bibliográfica. PRISMA, Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses; CCRCT, Cochrane Central Register of Controlled Trials; CINAHL, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature.
Características demográficas
Foram analisados 1780 doentes com RSC nos 13 estudos incluídos (2 dos artigos não referem o número total de doentes analisado). O número de doentes com DACC foi de 372 (20.9%), com um rácio masculino:feminino de 2.16:1 (Tabela 1). A idade média dos doentes com DACC, ao diagnóstico, foi de 39.6 anos. Entre os 6 estudos que referem os doentes com DACC e asma como co-morbilidade, este grupo correspondeu a 25.2% do total. Já os doentes com DACC e RA foram 98.5%. Os doentes com DACC e fumadores corresponderam a 8.2%.
Tabela 1 Estudos incluídos na revisão bibliográfica e dados da população selecionada de doentes.
| Autores | Ano | Desenho de Estudo | Número Total de Doentes Com RSC | Doentes com DACC (M/F) | Idade dos doentes com DACC, anos (média e intervalo) | Doentes com DACC e Asma | Doentes com DACC e Rinite Alérgica | Doentes com DACC e Fumadores |
| DelGaudio et al.4 | 2017 | Coorte Prospetivo | 15 | 15 (8/7) | 42.4 (23 - 71) | 6 (40%) | 15 (100%) | 3 (20%) |
| Hamizan et al.2 | 2017 | Coorte Prospetivo | 187 | 106 (83/23) | 36.3 (NR) | 23 (21.9%) | 106 (100%) | 6 (5.3%) |
| Hamizan et al.7 | 2018 | Coorte Prospetivo | 112 | 63 (42/21) | 44 (NR) | 25 (40.3%) | 63 (100%) | 5 (8.3%) |
| Marcus et al.8 | 2018 | Revisão Sistemática | NR | NR | NR | NR | NR | NR |
| DelGaudio et al.9 | 2019 | Coorte Retrospetiva | 72 | 59 (31/28) | 49.4 (20-82) | NR | 59 (100%) | NR |
| Grayson et al.10 | 2019 | Revisão Sistemática | NR | NR | NR | NR | NR | NR |
| Ho et al.11 | 2019 | Coorte Retrospetiva | 446 | NR | NR | NR | NR | NR |
| Marcus et al.12 | 2019 | Revisão Sistemática | NR | NR | NR | NR | NR | NR |
| Marcus et al.13 | 2020 | Coorte Retrospetiva | 356 | 41 (24/17) | 46.5 (NR) | 7 (17.1%) | 40 (97.6%) | NR |
| Helman et al.14 | 2020 | Revisão Sistemática | NR | NR | NR | NR | NR | NR |
| Roland et al.15 | 2020 | Coorte Retrospetiva | 356 | 43 | NR | NR | NR | NR |
| Lee et al.16 | 2022 | Coorte Retrospetiva | 164 | 31 (27/4) | 16.4 (NR) | 5 (16.1%) | 27 (87.1%) | NR |
| Kong et al.17 | 2022 | Coorte Retrospetiva | 72 | 14 (10/4) | 42 (NR) | 2 (14.3%) | 8 (57.1%) | 2 (14.3%) |
Apresentação Clínica
Doentes com DACC apresentam um início precoce da doença (antes dos 20 anos) e história de atopia sistémica, incluindo sintomas de RA, conjuntivite alérgica e dermatite atópica10. Muitos referem também história de asma na primeira infância com desencadeantes semelhantes ao da restante sintomatologia alérgica. Os sintomas locais são dominados por prurido nasal, esternutos e rinorreia aquosa11. Frequentemente estes doentes não apresentam tantas alterações do olfato como nos doentes com RSCcPN e referem sensação episódica de dor ou pressão facial. Os sintomas relatados tipicamente respondem à terapêutica com corticoides.
No que diz respeito à intensidade dos sintomas nasais reportada pelos doentes, nomeadamente no que se refere à persistência de rinorreia ou à frequência de esternutos, Halmizan et al. descrevem que não existem diferenças significativas entre os doentes com DACC e os restantes doentes com RSC7.
Em 2017, Brunner et al. descreveram que os doentes com alterações polipoides do corneto médio eram jovens, com maior probabilidade de apresentarem RA e menor probabilidade de desenvolver asma ou doença respiratória exacerbada por aspirina (AERD) 3. Em 2020, Marcus et al. postula que DACC deve ser considerada uma entidade clinicamente distinta da RSC com PN, estando a primeira associada a uma significativa maior prevalência de RA e uma menor prevalência de asma13.
Histopatologia
Níveis elevados de IgE total e sérica específica dominam a DACC. Embora haja envolvimento das células T auxiliares 2 (TH2), estes doentes raramente apresentam uma contagem elevada de eosinófilos séricos10. Algumas células eosinofílicas podem aparecer na coloração simples de hematoxilina e eosina, mas raramente há agregados de eosinófilos ou cristais de Charcot-Leyden no exame de mucina, já que estes cristais são característicos de eosinófilos ativados ou degranulantes10.
As alterações encontradas a nível histopatológico apenas se localizam na mucosa derivada do complexo etmoidal (cornetos superiores e médios, bem como a região postero-superior do septo nasal). O facto da mucosa do corneto inferior ser poupada poderá ser explicado pela sua origem embriológica distinta2.
Estudo Analítico
Nos doentes com DACC está recomendada a realização tanto de testes cutâneos (teste cutâneo com picada, teste cutâneo intradérmico e técnicas combinadas), como a pesquisa de IgE específica para alergénios séricos. De referir que em alguns doentes a medição de IgE sistémica (sérica) pode ser negativa, mas a IgE estar presente localmente na mucosa nasal. Esta condição tem sido referida como RA local ou “entopia” 8. Hamizan et al. compararam a reatividade nasal a alergénios, por teste de provocação nasal, com a reatividade sistémica definida pela deteção séria de IgE específica, em doentes com RA. Os autores encontraram reatividade local em 26,5% dos doentes previamente considerados não alérgicos2.
A exposição persistente a alergénios e a inflamação são consideradas necessárias para produzir o fenótipo de DACC. Os alergénios sazonais não são normalmente a causa desta patologia, porque a ativação crónica é geralmente necessária. Ácaros e outros alergénios perenes são mais frequentemente associados a DACC do que pólens10.
Estudo Endoscópico
O edema polipóide do corneto médio, relatado anteriormente é considerado um precursor ou estadio inicial de DACC. Assim, numa fase inicial da doença, à endoscopia, apenas é encontrado edema e/ou alterações polipóides do corneto médio4 (Figura 2). Conforme o edema progride, pode impactar negativamente a função normal da mucosa, o que permite que os alergénios atuem sobre estruturas vizinhas, como o corneto superior e a região postero-superior do septo nasal. De forma mais tardia, pode haver extensão das alterações polipóides ao processo unciforme e ao complexo ostio-meatal10. Apesar da extensão das alterações polipoides a estas estruturas, frequentemente a mucosa etmoidal, esfenoidal e maxilar são quase normais.
Estudo Imagiológico
A alteração imagiológica mais típica de DACC é um espessamento dos tecidos moles na porção central da cavidade nasal (cornetos superiores, médios e região postero-superior do septo nasal), com preservação da mucosa dos seios perinasais, principalmente das suas paredes laterais (Figura 3). Estas alterações foram originalmente descritas como o sinal de “black halo” 15. Roland et al. descreveram também que estes doentes apresentam um score de Lund-Mackay baixo e que a opacificação da fenda olfativa é um achado tardio15.
A obstrução secundária dos seios perinasais ocorre quando as alterações centrais começam a progredir lateralmente para os óstios de drenagem dos seios ou quando os cornetos médios assumem uma posição oblíqua, e não por alterações polipoides dos próprios seios perinasais10. Esta natureza pós-obstrutiva de envolvimento dos seios perinasais é demonstrado pela mucosa sinusal normal encontrada dentro destes seios quando são cirurgicamente explorados. Tais achados refletem-se no padrão de envolvimento na tomografia computorizada (TC). Assim, nos estágios iniciais de DACC, o espessamento dos tecidos moles dos seios perinasais começa na face medial dos seios etmoidais bilateralmente. Já nas formas mais graves da doença pode-se encontrar opacificação quase completa dos seios perinasais4.
Figura 3 Imagens de tomografia computadorizada demonstrado os achados típicos de Rinossinusite Crónica com Doença Atópica do Comportamento Central: (A e B) - Tecidos moles do septo nasal espessados bilateralmente devido a edema polipóide. Alterações polipóides do compartimento central, causando obstrução do complexo osteomeatal; seios etmoidais demonstram envolvimento medial, mas arejados na sua porção medial e lateral.
Diagnóstico Diferencial
O padrão de envolvimento da mucosa da cavidade nasal nos estadios iniciais da DACC é claramente distinto dos restantes fenótipos de RSC (com ou sem PN). No entanto, essa distinção pode ser difícil quando a DACC já progrediu para uma maior opacificação dos seios perinasais. Nestes casos, a chave para a diferenciação destas entidades é a presença de edema polipoide do compartimento central, que não é comumente encontrado na doença inflamatória sinusal não atópica7. Assim, CRS com PN apresenta-se com PN difusa, mas os cornetos médios e superiores e o septo nasal são geralmente poupados ou minimamente afetados.
Tratamento
DelGaudio et al. descreveram uma coorte de doentes com DACC tratados com corticóides nasais e orais, anti-histamínicos, antibióticos e/ou imunoterapia4. Nestes doentes, a terapêutica médica não produziu resolução completa dos sintomas, e as imagens de TC obtidas após o tratamento mostraram manutenção do espessamento do compartimento central e, em alguns casos, envolvimento patológico dos seios perinasais adjacentes. Assim, os autores advogam a realização de cirurgia endoscópica nasossinusal (CENS) para remoção das alterações polipóides do compartimento central4.
Embora a cirurgia seja frequentemente aplicada para remover as alterações polipóides e prevenir fenómenos obstrutivos secundários, é a alergia inalatória subjacente que também deve ser suprimida. Mesmo após a intervenção cirúrgica, o tratamento médico deve continuar. Não é incomum encontrar-se doentes incumpridores da terapêutica médica no pós-operatório, igualmente sintomáticos, com aparência normal da cavidade sinusal e alterações polipóides progressivas dos cornetos residuais. Assim, a manutenção das terapias tópicas e imunoterapia é essencial, uma vez que a abertura dos perinasais afetados expõem mucosa naive (previamente não afetada) a uma carga maior de alergénios ambientais e pode levar a doença recorrente14.
Grayson et al. postulam que a imunoterapia deve ser considerada primeiro e a cirurgia adiada até que a mucosa da cavidade nasal se encontre mais estável10. Contudo, referem também que quando as alterações polipóides ocorreram por um longo período de tempo é improvável que a terapêutica médica isolada resolva a remodelação que já ocorreu. Nas séries analisadas, todos os doentes necessitaram de cirurgia, pois o tratamento médico nunca foi capaz de resolver a totalidade dos sintomas. Esta sequência de tratamentos conseguiu uma melhoria significativa da sintomatologia dos casos de DACC. Nos doentes para os quais as pontuações do SNOT-22 pré e pós-operatórias estavam disponíveis, a pontuação média diminuiu de 40,2 antes da cirurgia para 16,3 após a cirurgia4.
Apenas para os doentes que não toleraram a imunoterapia, que têm estados de hiper-IgE e/ou alergia persistente nos quais falhou a imunoterapia, foram consideradas terapias adicionais, como o omaluzimabe (anti-IgE) 10.
Discussão
A DACC ocorre em indivíduos jovens com história de alergia e é frequentemente acompanhada por rinite local e sintomas atópicos como prurido nasal, esturnutos e conjuntivite alérgica. Apesar da relação entre DACC e alergia estar estabelecida12, não é ainda clara a relação desta doença com a asma. Se, por um lado, Munoz et al. 18 encontraram evidências de uma associação entre asma e RSC com PN, por outro, Gelincik et al. 19 não foram capazes de reproduzir estes achados. Sedaghat et al. 20 acompanharam 59 doentes com RA e descreveram que 24 destes desenvolveram RSC, sendo que a sua instalação foi significativamente mais rápida em doentes com asma como co-morbilidade. Nesta revisão, doentes com DACC e asma como co-morbilidade representavam cerca de um quarto do total de doente com DACC (25.2%). Schertzer et al. 21 reportaram também uma associação entre DACC e hamartoma adenomatóide do epitélio respiratório (REAH). Os autores justificam que o REAH pode ter uma etiologia semelhante à DACC, resultante de alterações reativas de longa data da mucosa do compartimento central de origem embriológica etmoidal.
A DACC deve também ser diferenciada de AERD. Jang et al. demonstraram que a recorrência de AERD ocorre frequentemente no compartimento central e na região olfativa22. No entanto, DACC e AERD são facilmente distinguíveis pelo facto dos pólipos na DACC (se presentes) serem aquosos em comparação com os pólipos mais fibrosos na AERD recorrente. Além disso, a AERD afeta principalmente os seios perinasais através de um padrão difuso. Por outro lado, os doentes DACC não apresentam sensibilidade à aspirina e apenas raramente apresentam asma, ao contrário dos casos de AERD23.
Os estudos incluídos nesta revisão bibliográfica enfatizam a importância do uso da endoscopia nasal, tomografia computadorizada e histologia para diagnosticar adequadamente a DAAC. Esta revisão também explora as abordagens atuais do tratamento para a DACC, que envolvem uma combinação de cirurgia endoscópica nasossinusal para remover a mucosa afetada, o tratamento médico com corticoides intranasais tópicos e o tratamento da patologia alérgica subjacente com imunoterapia
Esta revisão bibliográfica apresenta algumas limitações, nomeadamente o facto de 6 dos 13 estudos incluídos serem coortes retrospetivas que dependem da qualidade dos registos clínicos recolhidos. Estudos prospetivos são necessários para melhor delinear e compreender as causas ambientais e do hospedeiro para este subtipo de RSC. Além disso, a população incluída em cada estudo é heterogénea e os autores não relatam o protocolo clínico de seguimento dos doentes, prévio ao diagnóstico. Em terceiro lugar, a maioria dos estudos relata os resultados de um único centro hospitalar, o que pode afetar a capacidade de generalização da informação recolhida, face à grande variabilidade de recursos humanos e materiais entre cada centro. Não existem também estudos comparativos entre diferentes faixas etárias ou considerando as co-morbilidades prévias. Por outro lado, nos estudos até ao momento publicados não existe um tempo de seguimento suficientemente longo para comparar os resultados dos diferentes tratamentos, nem estudos randomizados que descrevem as opções terapêuticas dependendo das características individuais dos doentes.
Estudos futuros que espelhem a realidade da população portuguesa são necessários, na medida em que nenhum dos artigos incluiu a nossa população. Ademais, os critérios diagnósticos para DACC não estão ainda definidos. O papel da cirurgia ainda não está completamente claro, sendo necessário mais estudos que indiquem quais doentes podem beneficiar da sua realização de acordo com as condições subjacentes.
Conclusão
DACC é uma forma distinta de RSC, caracterizada por alterações edematosas e polipóides dos cornetos médios e superiores, bem como da região postero-superior do septo nasal. A sua fisiopatologia está associada à exposição a alergénios inalatórios. Se não for tratada, a doença polipóide do compartimento central pode progredir de medial para lateral, obstruindo secundariamente os seios perinasais. O mecanismo responsável por esta progressão está associado ao deslocamento lateral do corneto médio ou a extensão dos pólipos até ao ostium de drenagem dos seios perinasais.
A identificação da DACC como variante da RSC com pólipos nasais é importante para melhor compreender o papel da alergia na RSC e para definir o tratamento da atopia como central na gestão destes doentes.
Embora exista um interesse crescente no que se refere à CCAD, são necessários estudos prospetivos para melhor compreender o a gestão desta patologia e a sua fisiopatologia, particularmente no que diz respeito às intervenções cirúrgicas e ao papel do controlo da doença alérgica.
Conflito de interesses
Os autores declaram que não têm qualquer conflito de interesse relativo a este artigo.
Confidencialidade dos dados
Os autores declaram que seguiram os protocolos do seu trabalho na publicação dos dados dos pacientes.
