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Introdução
O novo coronavírus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2), responsável pela COVID-19, foi identificado pela primeira vez na China no final de 2019 e rapidamente se tornou uma das maiores ameaças à saúde global dos nossos tempos.1 Em Portugal, os primeiros casos confirmados de COVID-19 foram registados a 2 de março de 2020, tendo a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarado o estado de pandemia a 11 de março de 2020. Desde então, esta teve uma evolução faseada, acompanhando picos de incidência, medidas de controlo da transmissão e programas de vacinação. Segundo a Direção-geral da Saúde (DGS), a primeira vaga ocorreu de março até ao início de outubro de 2020, a segunda de novembro a dezembro de 2020, a terceira de janeiro a março de 2021, a quarta de julho a outubro de 2021 e a quinta de novembro 2021 a fevereiro de 2022.1 O fim da pandemia COVID-19 foi finalmente anunciado a 5 de maio de 2023.1
Os sintomas na fase aguda dos doentes infetados pelo SARS-CoV-2 encontram-se amplamente descritos, sendo os principais a tosse, rinorreia, dispneia, anosmia, náusea, vómitos, diarreia.2 Sugerido pela experiência prévia com pandemias de dois coronavírus - o SARS-CoV-1 de 2002 a 2003 e o MERS-CoV-2 em 2011 - a persistência de alguns sintomas após a fase aguda de doença e de sequelas orgânicas com impacto significativo na qualidade de vida dos sobreviventes, tornava essencial o estudo prospetivo dos doentes com COVID-19, para que se pudessem conhecer e prevenir tais complicações.2-4
Ao longo destes três anos, a evidência foi mudando rapidamente em relação ao diagnóstico, evolução da doença e terapêutica. A literatura desenvolvida ao longo da pandemia veio demonstrar precisamente a persistência de um conjunto de sintomas multissistémicos até um ano após a COVID-19 sendo os mais prevalentes a astenia, dispneia, artralgias, alterações cognitivas, perturbação do sono, ansiedade e depressão.5-8Foram também descritas a nível pulmonar tanto alterações estruturais (a persistência do vidro despolido e alterações fibróticas sequelares) como a nível funcional (a diminuição da capacidade de difusão de monóxido de carbono (DLCO)).9
A entidade “COVID longo” foi reconhecida pela OMS, incluindo os problemas de saúde mantidos 3 após meses da infeção, com uma duração de pelo menos 2 meses, sem uma filiação alternativa.5-8Comorbilidades como a hipertensão arterial (HTA), diabetes mellitus e obesidade, bem como a hospitalização parecem associar-se a um maior risco de sequelas a longo prazo.10
Assim, estudos longitudinais, prospetivos são essenciais para uma melhor compreensão das consequências a longo prazo da COVID-19 e ainda como modelos para investigação futura. O presente estudo foi projetado durante a primeira fase da pandemia em Portugal (primeira vaga), atendendo a que as consequências a médio e longo prazo da COVID-19 eram desconhecidas na altura. Procurou acompanhar prospectivamente ao longo de dois anos doentes hospitalizados pela doença, descrevendo e reunindo informação, com foco nas potenciais sequelas pulmonares após a fase aguda. Até à data desconhecem-se estudos semelhantes em Portugal.
Material e Métodos
Este é um estudo observacional de coorte prospetivo, com o objetivo de avaliar a existência de sequelas, nomeadamente respiratórias, após hospitalização por COVID-19, durante a primeira vaga da pandemia em Portugal.
Teve lugar na Unidade Local de Saúde de Santo António (ULS-SA), hospital universitário terciário, no qual a Infeciologia e a Medicina Interna partilharam a responsabilidade das enfermarias dedicadas à COVID-19.
O estudo incluiu os doentes hospitalizados numa das enfermarias dedicadas entre 1 de março e 30 de junho de 2020 e que, após data de alta, iniciaram um acompanhamento com duração prevista de 24 meses.
O plano de seguimento foi desenhado a priori, incluindo avaliação clínica, avaliação imagiológica com tomografia computorizada (TC) torácica e ainda avaliação complementar com provas funcionais respiratórias (PFR) e ecocardiograma transtorácico. Assim, estavam previstas três fases de monitorização dos doentes incluídos:
Fase 1 - 6 meses após alta (setembro a dezembro de 2020): primeira consulta médica e TC torácica.
Fase 2 - 12 meses após alta (março a junho de 2021): reavaliação em consulta médica; reavaliação de TC torácica se presença de alterações imagiológicas na primeira TC; realização de ecocardiograma transtorácico e PFR;
Fase 3 - 24 meses após alta (março a junho de 2022): reavaliação em consulta médica; reavaliação de TC torácica se presença de alterações imagiológicas na TC prévia.
O estudo de investigação descrito foi aprovado pela Comissão de Ética do Centro Hospitalar Universitário de Santo António. Foi proposta a integração neste estudo a todos os doentes que cumpriam critérios de inclusão, tendo sido informados de que seus dados seriam utilizados para fins de investigação e assegurando a sua confidencialidade, conforme constante no termo de consentimento livre e esclarecido.
Foram identificados 79 doentes internados, para inclusão no presente estudo. Destes, 43 doentes foram excluídos (54,4%) pelos seguintes motivos: 29 (36,7%) faleceram durante o internamento [sendo que dos falecidos, 24 (82,8%) destes a causa de morte foi a COVID-19], 12 (27,9%) por apresentarem elevado grau de dependência (pela escala de Barthel) impossibilitando o seguimento hospitalar e 2 (4,6%) não eram residentes em Portugal. Assim, 36 participantes foram incluídos na análise final.
As informações demográficas e médicas relativas ao internamento foram extraídas dos processos eletrónicos. O diagnóstico de COVID-19 foi confirmado através de técnicas de biologia molecular (RT-PCR) em todos os casos. A classificação clínica entre doença ligeira, moderada, grave ou crítica foi feita de acordo com os critérios da OMS sendo que a doença moderada implicava atingimento pulmonar imagiologicamente documentado sem insuficiência respiratória, a doença grave definia-se pela presença de insuficiência respiratória e a crítica pela falência ventilatória e/ou choque.11
Os dados clínicos durante o acompanhamento foram recolhidos em consulta presencial por um dos médicos investigadores, através de uma entrevista clínica. Foi considerada a presença ou ausência dos sintomas analisados. Relativamente as alterações imagiológicas, foram consideradas pela presença ou ausência da sua descrição no relatório radiológico. Não foi feita análise por scores imagiológicos padronizados, na altura não existentes.
A análise descritiva (frequência absoluta, frequência relativa, mínima, máximo, média, desvio padrão) das variáveis (sexo, idade, grau de autonomia, comorbilidades, gravidade da infeção SARS-CoV-2, duração do internamento, terapêutica no internamento, óbito, sinais e sintomas, alterações na TC, nas provas de função respiratória e no ecocardiograma transtorácico) foi realizada com recurso ao Excel®.
Resultados
Descreve-se na Tabela 1 a caracterização demográfica da amostra inicial de 36 doentes.
Desta amostra total inicial, 52,7% da coorte eram do sexo masculino (n = 19). A idade média foi de aproximadamente 69 anos, tendo a maioria a autonomia preservada (75,0%; n = 27). A hipertensão foi a comorbilidade mais frequente, relatada em 21 doentes (58,3%). Mais de metade da amostra apresentava COVID-19 grave (50,0%; n = 18) ou crítica (2,7%; n = 1), sendo significativa a proporção de doentes assintomáticos/ligeiros internados (19,4%; n = 7), concordante com a fase pandémica em que decorreu o estudo (Tabela 1).
Da amostra total, 9 doentes não foram medicados com hidroxicloroquina durante o período de internamento (Tabela 2). Destes, 7 apresentaram doença ligeira pelo que não eram candidatos a essa terapêutica, à luz dos critérios vigentes na altura. Os restantes dois tinham risco aumentado de iatrogenia, um pela presença de alterações eletrocardiográficas (QTc longo) e outro caso pela agudização de doença renal crónica com maior risco de nefrotoxicidade. O doente que realizou corticoterapia sistémica foi por exacerbação da asma no contexto da infeção por COVID-19. O doente que recebeu ventilação mecânica acabou por perder seguimento por abandono das consultas de seguimento.
Durante o período de seguimento pós a alta, quatro doentes faleceram antes do primeiro ponto de avaliação (fase 1). As causas de óbito foram, na sua maioria, intercorrências infeciosas: dois casos de choque séptico com ponto de partida em pneumonia bacteriana (um mês após a alta) e um caso de pielonefrite obstrutiva (3 semanas após a alta). Ainda, um doente foi readmitido dois meses após alta por doença arterial periférica grau IV dos membros inferiores com múltiplas complicações infeciosas que culminaram no seu falecimento.
Dos restantes doentes acompanhados, 16 não completaram o protocolo de seguimento por abandono ou por falha na realização dos exames complementares de diagnóstico (ECD) solicitados nas várias etapas. Todavia, por terem realizado parte do seguimento e ECD, os seus resultados encontram-se também incluídos e descritos na Tabela 3 (n = 22). Salienta-se assim que apenas 16 doentes concluíram na totalidade o período de follow-up previsto de 24 meses.
Tal como se pode ver na Tabela 3, os sintomas respiratórios mais vezes referidos foram a dispneia e a tosse e os não-respiratórios foram a astenia e as alterações mnésicas. Verifica-se que ao longo de seguimento houve uma tendência para a resolução da maioria da sintomatologia inicial, sendo a astenia, alterações mnésicas e dispneia os sintomas reportados de forma mais persistente mesmo após 24 meses de seguimento.
Todos os doentes deste estudo apresentaram alterações radiológicas na avaliação imagiológica no internamento. Conforme se pode ver na Tabela 3, na maioria dos casos verificou-se resolução das alterações atribuídas à COVID-19 na TC até ao um ano de seguimento. As alterações que persistiram aos 24 meses foram os micronódulos, as bronquiectasias e as atelectasias, respetivamente, em doente sem estas alterações prévias documentadas ou doença respiratória conhecida que o pudesse justificar. Na Tabela 3, surge descrito um aparente aumento do número de micronódulos e de atelectasia na TC, mas que na verdade não correspondem a alterações de novo, mas sim a doentes que realizaram o seu primeiro TC de avaliação mais tardiamente do que o previsto.
Durante o acompanhamento identificou-se um doente do sexo masculino que evoluiu com proteinose alveolar pulmonar (PAP). Era um doente de 80 anos, com hipertensão arterial e excesso de peso, sem doença pulmonar conhecida, que nunca tinha fumado e que trabalhou durante 9 anos como marceneiro. Após internamento por COVID-19 grave, manteve dispneia para esforços e na avaliação na TC de toráx, apesar de melhoria, mantinha áreas de densificação em vidro despolido nos lobos inferiores e ligeira reticulação subpleural na vertente anterior de ambos os lobos superiores a sugerir pneumonia intersticial pós-COVID-19. Realizou broncofibroscopia cujo lavado broncoalveolar apresentava um aspeto opalescente com coloração PAS-positivo, compatível com o diagnóstico de PAP.
A maioria dos doentes que realizou ecocardiograma trans-torácico não apresentou alterações. Foi observada redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo em dois casos (n = 2; 9,09%) e um caso de áreas de hipocinésia (n = 1; 4,54%). Apesar da ausência de ecocardiograma prévio para confronto, estes doentes não apresentavam doença cardíaca conhecida ou fatores de risco cardiovascular que pudessem justificar essas alterações.
A maioria dos doentes não apresentou alterações nas PFR, sendo a alteração mais comum a diminuição da DLCO; dois dos doentes que apresentavam redução da DLCO apresentava doença pulmonar (DPOC e asma) porém sem PFR prévias para confronto.
Discussão
Este estudo decorreu na primeira fase da pandemia em Portugal pelo que a gestão destes doentes teve como referência a informação disponível até então de epidemias prévias por outros coronavírus nomeadamente o SARS-CoV-1 e o MERS-CoV.2
Durante o seguimento destes doentes, verificamos que a dispneia foi o sintoma respiratório mais prevalente e persistente. Revendo a literatura disponível até ao momento atual, quase metade dos sobreviventes à COVID-19 apresentam pelo menos a persistência de um sintoma sendo que dos vários relatados, os mais prevalentes são a fadiga, perturbações do sono e a dispneia, e dos não-respiratórios, a fadiga e as alterações mnésicas.8-18
Relativamente às alterações na TC as mais frequentemente descritas foram o vidro despolido, principalmente na doença ligeira a moderada, e alterações fibróticas na doença grave e crítica; outras alterações também encontradas foram bronquiectasias, espessamento dos septos interlobulares, opacidades reticulares e consolidações.8,15Estas alterações demonstraram melhoria ao longo de um ano de seguimento embora menos evidente no caso das alterações fibróticas.8 Os resultados parecem semelhantes aos encontrados no SARS-CoV-1, o que é preocupante uma vez que esses sobreviventes mantêm alterações radiológicas até 15 anos após a infeção.8,15 Verificamos que na maioria dos doentes do estudo estas resolveram até ao primeiro ano sendo que as que mais persistiram foram os micronódulos, bronquiectasias e atelectasias.8,11A literatura disponível, com o tempo de seguimento possível desde a declaração da COVID-19 como pandemia, ainda não permite um conhecimento exato sobre a evolução das sequelas parecendo, no entanto, consensual a resolução das mesmas, numa janela de tempo variável, habitualmente nos primeiros meses.19
Ressalvamos o caso de PAP que é uma entidade rara, porém com descrição na literatura de filiação à infeção por SARS-CoV-2.20-22O diagnóstico é difícil e resulta da conjugação de elementos clínicos e radiológicos, sendo essencial o estudo do lavado broncoalveolar. A PAP pode ser idiopática (a maioria), congénita ou secundária a neoplasias ou infeções havendo casos descritos associados ao vírus Influenza e também à infeção por SARS-CoV-2 (PAP de novo ou doente com diagnóstico de PAP que agravou após a COVID-19).20,21,22É difícil distinguir entre a PAP e sequela pós-COVID-19 atendendo à sua semelhança clínica radiológica.20,21,23Neste caso não havia qualquer sintomatologia respiratória prévia à infeção por SARS-CoV-2, e por isso interpretou-se esta evolução como PAP secundária à COVID-19.14,20-23Pela clínica modesta, sem comprometimento das trocas respiratórias, não houve lugar a lavagem pulmonar.20-22
Na maioria dos doentes da amostra não se documentaram alterações no ecocardiograma, porém, a mais frequentemente encontrada foi a redução da fração de ejeção.10,15,24Verificou-se também a presença de edemas dos membros inferiores a partir do 12º mês. De acordo com a literatura, as complicações cardiovasculares - como lesão miocárdica, insuficiência cardíaca, disritmias e eventos cardioembólicos - associadas à infeção por SARS-CoV-2 são mais comuns nos primeiros 6 meses, independentemente da idade e de comorbilidades como HTA ou diabetes mellitus.15Uma das alterações ecocardiográficas mais frequentemente encontradas é a redução da fração de ejeção esquerda, em linha com os achados deste estudo. Também a disfunção diastólica, hipertensão pulmonar e derrame pericárdico são achados ecocardiográficos reportados.10,23
Relativamente aos estudos de função pulmonar, parece haver relação entre a gravidade da doença e as alterações da função pulmonar sendo que a alteração mais prevalente, mesmo após 1 ano da infeção, foi a diminuição da DLCO.9,15,16,24,25Na maioria dos doentes não se documentaram alterações nas PFR mas as mais frequentemente encontradas são concordantes com o descrito na literatura.9,10,15,16,25,26Os estudos de função pulmonar durante o período pandémico foram limitados devido ao risco dos mesmos pela formação de aerossóis pelo que a informação disponível é limitada.23
Dentro das limitações do presente estudo, salientamos a dificuldade em cumprir o desenho de investigação inicial, pelo funcionamento irregular e insuficiente dos serviços hospitalares no contexto da pandemia, particularmente na sua fase inicial, mas cuja desorganização e sobrecarga se prolongou durante todo o tempo de seguimento destes doentes. O tamanho reduzido da amostra resultou por um lado da alta taxa de óbitos, tanto intra-hospitalar como em fases precoces após alta, como por outro lado da adesão incompleta ou abandono do protocolo de seguimento, considerando as contingências no acesso dos utentes aos serviços de saúde ou como consequência do próprio funcionamento deficiente e errático destes serviços. O impacto no cumprimento dos prazos de realização dos ECD previstos no estudo foi marcado, numa altura de sobrecarga hospitalar e de recursos humanos.18,27Por estes constrangimentos, não se realizaram 9 TC, 12 PFR e 5 ecocardiogramas transtorácicos, conforme previsto. Para além disto, também se verificaram atrasos significativos (superiores a 6 meses) na realização dos TC. Os obstáculos inerentes à realização deste estudo prospetivo, apenas permitiram aos autores que fosse feita uma análise descrita dos dados recolhidos, não permitindo retirar conclusões nem fazer associação entre eles, pelo seu número reduzido. Ainda, não foram analisadas variáveis que surgiram durante a realização do próprio estudo, tais como a vacinação.
Contudo, consideramos este estudo pioneiro pelo enorme desafio abraçado no início de uma das grandes pandemias dos tempos modernos, numa altura de incertezas e em que a investigação não representava uma prioridade no contexto hospitalar nacional. Assim, este é à data de hoje, o primeiro e único estudo que procurou acompanhar prospectivamente doentes hospitalizados pela doença, com o objetivo de compreender quais as consequências da COVID-19 a longo prazo, com foco nas sequelas pulmonares após a fase aguda da doença. Salienta-se ainda o relato de um caso raro de PAP secundária à COVID-19.
Conclusão
A concretização deste estudo trouxe consigo muitas dificuldades que limitam a sua análise e a generalização de conclusões. Apesar disto, verificamos que a maioria dos doentes sobreviventes da amostra evoluiu com resolução dos sintomas respiratórios e sem sequelas imagiológicas ou funcionais cardiorrespiratórias a longo prazo. As consequências após a fase aguda da COVID-19 ainda são incertas e os seus mecanismos altamente complexos. Não está também definido qual o acompanhamento ideal a longo prazo para estes doentes. Parece haver evidência que este seguimento deve ser mantido nos casos de COVID-19 grave, com idade superior a 65 anos e com mais comorbilidades nomeadamente síndrome metabólico, doença cardiovascular, doença renal crónica, transplantados, doentes oncológicos e doentes não vacinados, pelo maior risco de complicações.8,11,24
É necessária investigação adicional que permita esclarecer estes resultados, nomeadamente a presença de sequelas a longo prazo pós-COVID-19. Acreditamos que o desenho deste estudo cuidadosamente planeado bem como os desafios enfrentados no seu cumprimento poderão certamente seguir de exemplo a estudos futuros que tenham lugar em situações de pandemia ou crise sanitária. Poderão assim evitar-se limitações agora previsíveis, permitindo a criação de evidência nacional de maior qualidade, de forma célere.
