Introdução
Em 1984, foram reportados os dois primeiros nascimentos de crianças concebidas com recurso a ovócitos de dadora, constituindo, assim, um marco para as técnicas de procriação medicamente assistida (PMA) e para a infertilidade feminina.
O procedimento realizado em 1983, no Queen Victoria Hospital na Austrália, consistiu na transferência intrauterina de um embrião resultante da fertilização in vitro de um ovócito de dadora com esperma do companheiro da recetora, numa paciente com insuficiência ovárica prematura1.
O outro procedimento, realizado também em 1983, no Harbor UCLA Medical Center nos Estados Unidos da América, foi também efetuado numa paciente com insuficiência ovárica prematura. O embrião resultou da inseminação intrauterina da dadora (IIU) com esperma do companheiro da recetora, tendo sido posteriormente recuperado através de lavagens uterinas transcervicais, 5 a 7 dias após a IIU e transferido para o útero da recetora2), (3), (4.
Desde então, a doação de ovócitos generalizou-se em todo o mundo, passando a integrar as técnicas de reprodução medicamente assistida5.
De acordo com os dados mais recentes da Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE), em 2016, registaram-se 918.159 procedimentos de PMA, dos quais 73.927 com recurso a ovócitos doados (8.6%) e, dos mesmos, há registo de 22.947 partos. De destacar, em relação ao ano de 2015, o aumento de cerca de 14% do número de ciclos com recurso a ovócitos doados6), (7. Em Portugal, no ano de 2017, de acordo com Conselho Nacional de Procriação Medicamente Assistida (CNPMA) (8, 13% dos ciclos de PMA efetuados recorreram a ovócitos de dadora, um aumento superior a 100% em relação ao ano anterior. Estes valores retratam uma realidade cada vez mais atual, na qual a doação de ovócitos corresponde a uma percentagem crescente dos ciclos de PMA realizados, não só na Europa, como no resto do mundo9.
Atualmente, é o tratamento de PMA com maior taxa de sucesso. De acordo com o relatório mais recente de atividade de PMA na Europa7, a taxa de gravidez por transferência embrionária ronda os 50% e, de acordo com os dados da Sociedade de Reprodução Assistida nos USA (SART), a taxa de recém-nascidos vivos, em 2017, com recurso à mesma técnica, foi de 49.2%10.
Nos primórdios desta técnica, o principal objetivo era reverter a infertilidade de mulheres jovens com insuficiência ovárica prematura ou ovários cirurgicamente inacessíveis11. Com o decorrer dos anos, várias indicações passaram a ser incluídas, possibilitando a maternidade a um número cada vez maior de mulheres incapazes de conceber com ovócitos autólogos12.
Atendendo ao considerável aumento do número de procedimentos realizados com ovócitos heterólogos, bem como das indicações para o recurso a este método, os autores pretendem fazer uma revisão da literatura sobre o tema de forma abrangente.
Métodos
Foi efetuada, através do PubMed, uma pesquisa abrangente com o intuito de identificar artigos publicados em português e/ou inglês entre 1 de janeiro de 2010 e 20 de outubro de 2020. Apenas foram utilizados como termos de pesquisa as seguintes palavras-chave: “oocyte donation”. Estavam incluídos na pesquisa todos os tipos de artigos à exceção de livros e documentos. Foram identificados um total de 231 artigos. Uma revisão inicial com base no título e no resumo foi realizada, reduzindo o número de artigos selecionados. Alguns foram excluídos por estarem escritos noutras línguas. Os restantes foram recuperados e analisados na íntegra. A lista de referências dos artigos selecionados foi consultada em virtude de selecionar outros artigos potencialmente relevantes. Foram incluídos os artigos que abordavam a doação de ovócitos como opção terapêutica, mesmo que a mesma não fosse primeira linha.
Um total de 60 artigos foram selecionados para a realização desta revisão.
Foram ainda consultadas bases de dados nacionais e internacionais com dados populacionais e de PMA.
Discussão
As principais indicações atuais para tratamentos de PMA com recurso a doação de ovócitos são: insuficiência ovárica prematura, idade reprodutiva avançada, falhas sucessivas de implantação em PMA ou má qualidade ovocitária/embrionária em múltiplos tratamentos prévios de PMA sem sucesso, abortamentos de repetição e mulheres com patologia genética não elegível para PMA com teste genético pré-implantação (PGT), de modo a evitar a transmissão à descendência13. (Quadro I).
Estas indicações serão seguidamente abordadas.
1. Insuficiência ovárica prematura
Esta entidade foi tendo várias terminologias ao longo dos tempos, tais como, falência ovárica prematura, disgenesia gonadal, menopausa prematura e, por consenso, foi publicada a guideline da ESHRE em que insuficiência ovárica prematura (IOP) foi considerada a nomenclatura mais adequada14.
Esta entidade define-se pela perda da atividade ovárica antes dos 40 anos e caracteriza-se por distúrbios menstruais (amenorreia ou oligomenorreia) com uma duração mínima de 4 meses, associados a níveis de hormona folículo-estimulante (FSH) superiores a 25 IU/L e níveis de estradiol inferiores a 50 pg/mL, em duas ocasiões com intervalo superior a quatro semanas (hipogonadismo hipergonodatrófico) (14), (15.
A prevalência na população é de cerca de 1%16.
A IOP resulta da redução do número de folículos primordiais, fraco recrutamento folicular ou de uma apoptose folicular acelerada17), (18.
Cerca de 25% das mulheres com IOP podem ovular, mas apenas 5 a 10% conseguem engravidar espontaneamente17), (18. Estes valores sustentam a premissa de que uma conceção com ovócitos autólogos está dramaticamente comprometida nestas pacientes.
Apesar da fertilidade se encontrar prejudicada, mulheres com IOP conseguem satisfazer o desejo da maternidade, recorrendo a técnicas de PMA com ovócitos de dadoras, o tratamento de escolha e com taxas de sucesso elevadas.
A maioria dos casos de IOP é idiopática. São causas conhecidas de IOP primária: alterações cromossómicas e genéticas, doenças autoimunes e deficiências enzimáticas. São causas de IOP secundária: cirurgias (ex. ovárica), quimioterapia ou radioterapia e causas infeciosas. Algumas destas serão abordadas seguidamente.
1.1 Síndrome de Turner
A síndrome de Turner é uma das anomalias dos cromossomas sexuais mais comuns e caracteriza-se pela presença intacta de um dos cromossomas X e pela perda parcial ou completa do outro19), (20), (21. Cerca de 50% das mulheres identificadas com esta síndrome apresentam cariótipo 45X, havendo 15-30% de casos de mosaicos com cariótipo 45X/ 46XX21, (22. É a causa genética mais frequente de IOP.
A forma de apresentação clássica desta síndrome é a amenorreia primária. Clinicamente, esta síndrome associa-se a anomalias no crescimento, cardíacas, renais, hipertensão arterial, alterações nas enzimas hepáticas, distúrbios autoimunes, IOP primária associada a infertilidade20), (22, entre outros. De facto, nos fetos com síndrome de Turner, verifica-se, a partir das 18 semanas de gestação, uma degeneração prematura dos folículos ováricos e a substituição dos mesmos por tecido conjuntivo23), (24), (25. Isso explica o hipogonadismo hipergonadotrófico, a falência ovárica primária e a incapacidade destas crianças desenvolverem carateres sexuais secundários e puberdade espontânea26. De salientar que nos cariótipos mosaico o número de ovócitos ao nascimento é significativamente maior comparado com o cariótipo 45X, o que poderá permitir a ocorrência de menarca e um desenvolvimento pubertário espontâneo, contudo a reserva folicular destas mulheres irá esgotar muito mais rapidamente do que a de uma mulher com um cariótipo normal, cursando também com IOP27), (28.
Gestações espontâneas são raramente descritas em mulheres com síndrome de Turner e a infertilidade atribuída à nula ou escassa reserva ovárica é praticamente norma. De facto, apenas 5-20% das mulheres apresentam sinais de puberdade espontânea20), (29 e apenas 2-5% conseguem engravidar espontâneamente30), (31. Num estudo realizado por Bernard et al, 27 de um total de 480 mulheres com síndrome de Turner (5.6%) tiveram um total de 52 gravidezes espontâneas. Neste estudo, os dois principais fatores preditivos de gravidez foram a menarca espontânea e o cariótipo mosaico32.
Dado o declínio progressivo do número de folículos, muitas destas mulheres deparam-se com IOP ainda antes de atingirem o desejo da maternidade. Nessa altura, técnicas de PMA com recurso a doação de ovócitos constituem uma opção19), (20), (24), (26), (33, contudo as mesmas só serão possíveis em mulheres diagnosticadas na infância ou adolescência que realizaram terapêutica hormonal de substituição e atingiram o desenvolvimento das características sexuais secundárias e um tamanho uterino próximo do normal34.
Apesar das taxas de sucesso da doação de ovócitos nestes casos, o risco de abortamento é significativamente maior em relação à restante população recetora de ovócitos doados35. Uma revisão realizada com 23 mulheres portadoras de síndrome de Turner incorporadas num programa de doação de ovócitos reportou uma taxa de abortamentos de 44%36. Associado a este risco estão também as complicações já documentadas em pacientes com síndrome de Turner, nomeadamente disfunção tiroideia, obesidade, diabetes e distúrbios hipertensivos, como a pré-eclâmpsia33. Para além das anomalias cardíacas pré-existentes, estas mulheres apresentam distúrbios do tecido conjuntivo que as predispõe para a ocorrência de disseções da artéria aorta, uma complicação frequente e muitas vezes fatal26), (33. Baixo peso ao nascimento, restrição do crescimento fetal e parto pré-termo têm um risco acrescido nestas gravidezes26), (37), (38.
A gravidez na síndrome de Turner deixou, assim, de ser algo inatingível, contudo a mesma acarreta uma série de desafios em virtude de contornar os riscos associados, nomeadamente a morte materna que é cerca de 100-200 vezes superior nas portadoras desta patologia39. É mandatória a vigilância e monitorização por uma equipa multidisciplinar antes, durante e após a gravidez com vista a que esta seja bem sucedida e se mitiguem os riscos de morbimortalidade materna.
1.2 Síndrome do X frágil
A Síndrome do X frágil é uma doença com hereditariedade ligada ao cromossoma X e resulta da mutação do gene FMR1 (do inglês, fragile-X mental retardation). A pré-mutação do gene FMR1, no sexo feminino, está associada a IOP. No sexo masculino, a mutação completa está associada a défice cognitivo ligeiro a moderado. Estas mulheres devem ter aconselhamento genético e podem optar por efetuar um tratamento de PMA com PGT para evitar a transmissão da doença à descendência. Se estas mulheres apresentarem IOP ou baixa reserva ovárica, o que acarreta um mau prognóstico à técnica referida, então pode ser proposta PMA com recurso a doação de ovócitos como alternativa.
1.3 Mutação BRCA
BRCA é um gene supressor tumoral cuja mutação está associada a risco aumentado de cancro hereditário da mama e do ovário. De facto, os portadores desta mutação têm um risco de desenvolver cancro da mama de 69-72% e têm 10-30 vezes mais probabilidade de ter cancro do ovário quando comparados com não portadores. Alguns estudos mostraram que estas mutações estão diretamente associadas a IOP, outros mostraram que são os tratamentos, nomeadamente a salpingoooferectomia bilateral profilática e a quimioterapia que prejudicam a fertilidade40. O risco de transmissão à descendência da predisposição genética para cancro é de 50%, por isso pode ser proposta PMA com PGT. Se a IOP estiver presente, então a doação de ovócitos pode ser proposta como alternativa40.
2. Idade Reprodutiva Avançada
Idade reprodutiva avançada define-se por idade superior a 40 anos. Em Portugal, de acordo com PORDATA, entre 1980 e 2019, a idade média da mãe ao nascimento do primeiro filho aumentou de 23.6 anos para 30.5 anos41, sendo evidente o adiamento da maternidade com o passar dos anos. Cada vez mais mulheres adiam a maternidade para a quarta e quinta décadas de vida42, principalmente nas sociedades ocidentais.
Com o aumento da idade há uma deterioração natural da capacidade reprodutiva da mulher que se deve maioritariamente à depleção progressiva do número de ovócitos presentes no ovário e à diminuição da qualidade dos mesmos43. Os estudos indicam que a atrésia folicular aumenta aos 37 anos de idade, havendo, nesta altura, 25.000 folículos ainda disponíveis. No início da menopausa este número reduz-se para 1.00044), (45. A competência dos ovócitos está comprometida, uma vez que ocorrem defeitos nas vias fisiológicas do metabolismo, na regulação epigenética, nos checkpoints do ciclo celular e aumentos nas desagregações meióticas46, algo que expande a probabilidade de aberrações cromossómicas e meióticas e, consequentemente, de abortamentos. Estima-se que 20% dos ovócitos humanos sejam aneuplóides e que a taxa de aneuploidias aumente com a idade e, exponencialmente, a partir dos 30-35 anos, atingindo 80% aos 42 anos.
Associado ao impacto negativo da idade reprodutiva avançada na probabilidade de gravidez espontânea verifica-se, de igual forma, uma diminuição nas taxas de sucesso nas técnicas de PMA nestas mulheres47. Tal acontece porque o número de ovócitos obtidos decresce com a idade e a diminuição da qualidade ovocitária associada à idade interfere com as taxas de sucesso da PMA42. De facto, de acordo com alguns estudos, as taxas de gravidez em mulheres acima dos 40 anos que recorrem a PMA com fertilização in vitro (FIV) ou a microinjeção intracitoplasmática de espermatozóide (ICSI), ronda apenas os 10-15%48. Nas mulheres com idade superior a 40 anos e baixa reserva ovárica, a opção de PMA com doação de ovócitos deve ser discutida como uma alternativa.
As técnicas de PMA com recurso a doação de ovócitos de mulheres mais jovens surge aqui como uma opção de tratamento capaz de transpor a infertilidade associada à idade avançada49, oferecendo um aumento das taxas de gravidez e de nascimentos50, bem como a diminuição da taxa de abortamentos49, comparativamente com os controlos da mesma idade.
Em Portugal, no ano de 2017, de acordo com o CNPMA, a idade média da mulher recetora de ovócitos de dadora foi de 41.4 anos8.
Apesar das elevadas taxas de sucesso da doação de ovócitos permitirem a maternidade em mulheres com idades cada vez mais avançadas, as complicações associadas a uma gravidez em idade tardia não podem ser ignoradas. O risco acrescido de diabetes gestacional, doenças hipertensivas da gravidez e pré-eclâmpsia, parto pré-termo e baixo peso ao nascimento, episódios trombóticos, rotura prematura de membranas e parto por cesariana deverão ser tidos em consideração nestas gravidezes51), (52. Os riscos de restrição de crescimento fetal e pré-eclâmpsia estão acrescidos nas técnicas de PMA com ovócitos heterólogos comparativamente às que utilizam ovócitos autólogos ou gravidezes espontâneas53.
Em Portugal, por deliberação do CNPMA, só são elegíveis para beneficiar de técnicas de PMA mulheres com idade inferior a 50 anos.
3. Falhas repetidas em técnicas de PMA
O insucesso repetido após múltiplos tratamentos de PMA pode dever-se à falha recorrente de implantação que é a incapacidade de obter uma gravidez após transferência de, pelo menos, 4 embriões de boa qualidade, num mínimo de três ciclos, numa mulher com menos de 40 anos54. Existem outras definições possíveis para esta entidade.
Não deve ser confundida com casos de idade materna avançada ou casos de má qualidade ovocitária ou embrionária.
Tanto o embrião como o endométrio influenciam o processo de implantação. A qualidade embrionária pode ser afetada por diversos fatores, tais como a qualidade do ovócito ou do espermatozóide e fatores iatrogénicos relacionados com a técnica de PMA55.
Nos casos em que a causa das falhas repetidas das técnicas de PMA se deve à má qualidade ovocitária ou embrionária, associada ou não à baixa reserva ovárica, a doação de gâmetas deve ser sugerida, nomeadamente a doação de ovócitos55.
4. Abortamentos de repetição
Abortamento é definido como perda gestacional antes de atingida a viabilidade fetal e ocorre em cerca de 15% das gestações. Abortamentos de repetição definem-se como a ocorrência de dois ou mais abortamentos, não necessariamente consecutivos e afeta cerca de 5% dos casais que tentam conceber56. Existem outras definições possíveis para esta entidade.
A probabilidade de ocorrência aumenta com a idade materna e com o número de abortamentos prévios. As principais causas conhecidas são as anomalias numéricas e estruturais dos cromossomas, trombofilias, anomalias uterinas, distúrbios endócrinos e imunológicos. Em cerca de 50% dos casos não é possível encontrar uma causa57 e, nestes casos, não há evidência de nenhum tratamento efetivo que consiga aumentar a taxa de nascimentos56.
A opção de PMA com doação de ovócitos pode ser equacionada nos casos de mulheres com abortamentos de repetição, idade avançada e baixa reserva ovárica. Esta opção assenta na permissa de que com o avançar da idade há um maior risco de anomalias cromossómicas, nomeadamente trissomias58 e, deste modo, o uso de ovócitos de dadoras com menos de 35 anos reduziria o número gravidezes trissómicas, contribuindo para um aumento da taxa de nascimentos56. Por outro lado, nos casos em que a mulher é portadora de uma anomalia cromossómica, idade avançada e baixa reserva ovárica, a probabilidade de sucesso de um tratamento de PMA com PGT para rearranjos cromossómicos e aneuploidias (PGT-SR-A) é baixa, devido ao número limitado de ovócitos obtidos nestas estimulações.
5. Mulheres com patologia genética não elegível para PMA com teste genético pré-implantação
Cerca de 15% dos distúrbios mitocondriais são causados por mutações no próprio DNA mitocondrial, podendo estas ocorrer de novo ou ser herdadas da mãe59.
Estes distúrbios podem causar abortamentos, mortes em qualquer faixa etária ou manifestar-se como síndromes com envolvimento de um único ou de múltiplos orgãos, afetando maioritariamente aqueles com grandes necessidades energéticas.
O uso de ovócitos de dadora poderá ter, assim, um papel fulcral, impedindo a transmissão materna do defeito presente no DNA mitocondrial59), (60.
Nas situações em que a mulher é portadora de alteração genética com risco de transmissão à descendência e que não queira ou não seja possível efetuar PMA com PGT (tecnicamente ou devido a baixa reserva ovárica), a doação de ovócitos surge como alternativa.
6. Homens solteiros ou casais de homens
Em alguns países já é possível homens solteiros e casais de homens alcançarem a paternidade através de ovócitos de dadora e maternidade de substituição. De facto, ao longo dos últimos anos, a maternidade de substituição com recurso a ovócitos heterólogos tem aumentado, correspondendo a cerca de 50% dos casos. Este aumento deve-se à maior solicitação destas técnicas por homens solteiros e casais de homens61.
No futuro, e possivelmente como alternativa à doação de ovócitos, poderá ser possível produzir ovócitos a partir de células estaminais61), (62), (63, algo que começa a ser conseguido em algumas espécies de mamíferos não humanos61. Esta gametogénese in vitro contornará a infertilidade, assegurando a reprodução com a própria genética da paciente61.
Conclusão
Atualmente, a PMA com doação de ovócitos destaca-se como uma importante componente do tratamento da infertilidade, possibilitando a maternidade e a paternidade em vários casos onde a mesma se revelava impossível, sendo cada vez maior o número de tratamentos efetuados, bem como o número de gravidezes bem sucedidas.
Enquanto que nos anos 80 e 90 esta técnica se destinava maioritariamente a mulheres com o diagnóstico de insuficiência ovárica prematura, atualmente há um largo espectro de mulheres e até homens que são igualmente incluídos. Passaram a ser alvo deste tratamento mulheres com baixa reserva ovárica e/ou má qualidade ovocitária associadas ou não a idade reprodutiva avançada, falhas repetidas em tratamentos de PMA, abortamentos de repetição, mulheres com patologia genética não elegível para PMA com PGT, casais de homens ou homens solteiros.
No futuro, e possivelmente como alternativa à doação de ovócitos, poderá ser possível produzir ovócitos a partir de células estaminais, assegurando a reprodução com a genética da paciente.