Nos mamíferos, a síntese endógena da arginina ocorre via pirrolina-5-carboxilase e a oxidase prolina, sendo a maioria envolvendo o eixo intestinorins. Os rins são as maiores fontes de produção de L-arginina, extraindo a citrulina da corrente sanguínea. Uma vez formada, a L-arginina também pode ser metabolizada pelas enzimas arginases para formar ureia. A L-ornitina produzida pela arginase a partir da L-arginina desempenha um papel importante no ciclo da ureia. Além disso, a L-arginina pode ser precursora da síntese de creatina, atuando no metabolismo energético muscular esquelético e outros sistemas¹⁶ .

Produção de óxido nítrico a partir da L-Arginina

A principal via de importância biológica da L-arginina é aquela em que atua como substrato da produção de NO, através de uma família de enzimas chamadas óxido nítrico sintase (NOS). Existem três tipos diferentes de isoformas da NOS, que são nomeadas de acordo com o tipo celular e onde a enzima foi primeiramente isolada: óxido nítricos intas e neuronal (NNOs ou NOS I), óxido nítrico sintase endotelial (eNOS ou NOS III) e óxido nítrico sintase indutível (iNOS ou NOS II). A nNOS e a eNOS são expressas constitutivamente, produzindo NO em baixas dosagens, enquanto que a iNOS é induzida por citocinas liberadas das células inflamatórias em estado patológico¹⁸ .

Controlo da função vascular e óxido nítrico

A descoberta que o endotélio vascular era capaz de liberar fatores relaxantes na musculatura lisa dos vasos ocorreu nos anos 80 e esses fatores foram denominados pelos autores como EDRF (fatores relaxantes derivados do endotélio). Posteriormente, este fator foi caracterizado como NO e é considerado hoje como o principal agente vasodilatador derivado do endotélio²⁰. O NO desempenha importante papel na homeostase do sistema cardiovascular, regulando o tônus vascular, a agregação plaquetária e modulando a proliferação das células musculares lisas vasculares¹⁸ . Estímulos químicos e físicos ativam as NOS para que ocorra a síntese e liberação de NO pelas células endoteliais. O shearstress, caracterizado pela força exercida pelo sangue na parede dos vasos, é o estímulo físico mais poderoso para ativar a produção de NO^21,22. Os estímulos químicos são substâncias agonistas endógenas ou exógenas que interagem com receptores específicos presentes nas células do endotélio e levam a formação de inosol trifosfato (iP3), liberando Ca²⁺ do retículo endoplasmático e formando o complexo cálcio-calmodulina, que irá ativar a NOS para gerar NO pelo endotélio²¹. Uma vez liberado, o NO atua sobre a enzima guanilato ciclase solúvel, ligando-se à parte heme(Fe⁺⁺), o que resulta no aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Na musculatura lisa vascular, o GMPc medeia o relaxamento dependente do NO, reduzindo os níveis de Ca²⁺ intracelular, resultando em vasodilatação (19). A elevação de GMPc ativa a proteína quinase dependente do GMPc (PKG), que é a enzima responsável pela diminuição da concentração de cálcio intracelular na musculatura lisa dos vasos, reduzindo o tónus vascular. Além disso, a PKG fosforila os canais de K⁺ para induzir a hiperpolarização, inibindo a vasoconstrição²³. Em plaquetas, o NO promove a formação de GMPc, que de maneira similar aos mecanismos desencadeados na musculatura lisa vascular, reduzirá as concentrações de Ca²⁺ dentro das plaquetas, inibindo a adesão e agregação plaquetária. O NO tem, portanto, importante ação anti-trombótica²¹ .

Vários estudos demonstraram que a disfunção endotelial está presente em diversas doenças, como a hipertensão arterial, a aterosclerose, a doença arterial coronariana e o diabetes mellitus, entre outros distúrbios metabólicos e cardiovasculares. A disfunção endotelial pode ocorrer por redução da expressão de eNOS, acarretando menor produção de NO, ou por sua maior inativação, através da ligação do NO com as espécies reativas de oxigênio, reduzindo sua biodisponibilidade para as células alvo^24,25. Quando a produção/ biodisponibilidade de NO está comprometida, diversas alterações hemodinâmicas e endócrino-metabólicas ocorrem. A importância morfo-funcional do NO produzido pelo endotélio é demonstrada quando a concentração de N-monometil-L-arginina (L-NmmA), um antagonista da L-arginina, é aumentada, inibindo a síntese de NO pela competição com a Larginina. O composto L-NmmA promove elevação da pressão sanguínea, aumento da parede do vaso (hipertrofia/hiperplasia), formação de trombos e placas de ateroma, mostrando a importância dessa simples molécula no controlo dos sistemas orgânicos²⁶ .

A regulação da enzima eNOS envolve tanto diferentes mecanismos genômicos como não genômicos. A maior ativação da eNOS é feita pelo shear stress (fluxo sanguíneo) e sua redução é dada por ação de lipoproteínas, angiotensina II e fatores de necrose tumoral, diminuindo a estabilidade de seu RNA mensageiro. A eNOS é facilmente desregulada pela alteração na disponibilidade de substrato seco-fatores, assim como de inibidores competitivos como a Dimetilarginina Assimétrica (ADMA)²⁷ .

Principais efeitos da suplementação oral de L-Arginina

Apesar dos níveis intracelulares de L-Arginina serem maiores do que nos fluidos extracelulares ou plasma, a L-arginina extra celular pode ser captada rapidamente pelas células endoteliais através de transportadores específicos. Assim, a captação de L-arginina bem como sua disponibilidade são fatores limitantes para a produção de NO, consequentemente regulando seus efeitos no sistema cardiovascular. Baseado nessa relação entre a L-arginina e a produção de NO, diversos estudos verificaram os efeitos da suplementação ou infusão exógena de L-arginina no sistema cardiovascular e endócrino-metabólico em pacientes com doenças crónico-degenerativas e indivíduos saudáveis, visando principalmente uma melhora na disfunção endotelial²⁷ .

Os resultados dos estudos existentes na literatura ainda não são unânimes e nem conclusivos sobre os efeitos benéficos da suplementação de L-arginina para todas as populações. Os efeitos benéficos são mais encontrados em indivíduos com algum comprometimento no sistema cardiovascular e/ou algumas doenças endócrino-metabólicas crónicas, como a disfunção endotelial²⁸. Além disso, a diversidade das populações estudadas, assim como a diferença entre as intervenções tanto nas dosagens e tempo de intervenção, quanto na qualidade do controle dos testes clínicos, comprometem conclusões mais precisas.

Com relação às DCV, a suplementação com Larginina promove efeitos benéficos tanto na reatividade vascular quanto nos valores de pressão arterial. No estudo de Adams e colaboradores²⁶, dez homens com 41±2 anos de idade, com histórico de doença arterial coronariana, foram submetidos a 3 dias de suplementação de L-arginina (7g, três vezes ao dia) e obtiveram melhora significativa na dilatação dependente do endotélio e redução das células de monócitos endoteliais, comparado com o grupo placebo, promovendo significativa redução no processo de aterosclerose nesses pacientes. Um estudo que avaliou pacientes hipertensos de ambos os sexos, mostrou que a suplementação aguda com 6g L-arginina melhorou a dilatação dependente do endotélio da artéria braquial²⁹. Em outro estudo, a suplementação oral de L-arginina, com 6g diárias por quatro semanas, melhorou a classe da angina, diminuiu a pressão arterial sistólica e aumentou o fluxo sanguíneo local no antebraço em pacientes hipertensos de meia idade³⁰ . Recentemente, em pacientes com doença arterial coronariana que foram submetidos à suplementação de L-arginina, 12,8g diários por 6 meses, observou-se melhora na sensibilidade à insulina e tolerância à glicose, bem como melhora na função endotelial nesses pacientes¹². Resultados semelhantes foram encontrados em indivíduos idosos saudáveis acima de 70 anos que avaliaram a resposta dilatadora dependente do endotélio. Neste estudo, os autores mostraram que a suplementação de 8g diários de L-arginina por 14 dias, além de melhorar a dilatação mediada pelo fluxo da artéria braquial, normalizou a razão entre L-arginina/ADMA, que estava anormal nesses indivíduos³¹ . Por outro lado, alguns estudos falharam em mostrar qualquer alteração nos parâmetros cardiovasculares em resposta à suplementação com L-arginina. Um estudo que avaliou homens com angina estável mostrou que a suplementação com L-arginina, 15g diários durante duas semanas, não foi capaz de promover melhora na resposta vasodilatadora dependente do endotélio, no stress oxidativo ou desempenho ao exercício³². A falta de benefícios da suplementação com L-arginina também foi observada em pacientes com doença arterial coronariana, que tomaram 6g de L-arginina por dia, durante três dias. Este estudo mostrou que a suplementação não promoveu qualquer alteração nas ondas eletrocardiográficas durante um teste de esforço³³. Um estudo recente mostrou que a suplementação de L-arginina, 9g diários por 4 dias, não promoveu alteração na dilatação derivada do endotélio em pacientes com doença arterial coronariana comparado com o grupo placebo³⁴. Além disso, um estudo de meta-análise envolvendo ensaios clínicos mostrou que a suplementação com L-arginina não melhorava o prognóstico de pacientes com enfarte agudo do miocárdio³⁵ .

Com relação às doenças endócrino-metabólicas, a maioria dos estudos mostra que os efeitos benéficos estão diretamente relacionados com a melhoria na resistência à insulina e redução dos níveis circulantes de moléculas de colesterol tanto em pacientes, como em indivíduos saudáveis. Um estudo que avaliou a suplementação de 9g de L-arginina durante três meses em pacientes diabéticos tipo 2 mostrou aumento na concentração plasmática de L-arginina e GMPc, com melhoria da resistência à insulina, resultando em aumento significativo da sensibilidade à insulina periférica e hepática³⁶. Um estudo que avaliou a suplementação de L-arginina, 8,4g diários por 2 semanas, em pacientes adultos com hipercolesterolemia mostrou redução da agregação plaquetária³⁷. De maneira similar, em indivíduos jovens com hipercolesterolemia e submetidos a suplementação com L-arginina, 28g diários durante quatro semanas, melhorou a resposta vasodilatadora derivada do endotélio em indivíduos hipercolesterolêmicos, demonstrando que mesmo em indivíduos jovens, essa suplementação parece aumentar a biodisponibilidade do NO e produzir efeitos benéficos³⁸ .

Num estudo envolvendo sujeitos saudáveis, a administração de L-arginina pelo período de um mês aumentou a produção de NO e diminuiu a adesão de monócitos nas células endoteliais em mulheres após a menopausa³⁹. Avaliando a adição de L-arginina a uma refeição rica em gordura, observou-se diminuição da lipidemia pós-prandial, demonstrando o efeito protetor contra o desenvolvimento de aterosclerose, e consequentemente, menor risco cardiovascular com a suplementação deste aminoácido^40,41. Um estudo que avaliou idosos saudáveis mostrou que a suplementação de L-arginina, 17g diários por 2 semanas, diminuiu o colesterol total e proporcionou redução do colesterol LDL, sugerindo que a suplementação deste aminoácido pode ser usada para a diminuição ou proteção contra a aterosclerose⁴² .

Por outro lado, resultados contrários foram encontrados em alguns estudos, em que a suplementação de L-arginina, 20g diários durante 28 dias, não promoveu qualquer alteração na resposta dilatadora endotelial em indivíduos jovens⁴³. Recentemente, foi observado que a suplementação de L-arginina, 3g diários por seis semanas, não promoveu qualquer alteração nas concentrações de triglicerídeos séricos em indivíduos com hipertrigliceridemia. Resultados benéficos para esses indivíduos foram encontrados apenas quando 20mg diários de sinvastatina, um redutor do colesterol, foram adicionados a essa suplementação, reduzindo significativamente os níveis de triglicerídeos séricos comparados com o placebo⁴⁴ .

Apesar desses resultados controversos parece que a suplementação de L-arginina pode proporcionar efeitos benéficos principalmente na redução da dislipidemia, na proteção contra o processo de aterosclerose, aumento de fluxo sanguíneo, melhora na função endotelial e até mesmo melhora na resistência à insulina e stress oxidativo. Esses resultados são encontrados principalmente quando os pacientes já apresentam doençascardiovascularesouendócrino-metabólica⁶,e servem como terapia complementar ou adicional aos tratamentos específicos que dão enfoque na melhora da função vascular relacionada à produção e ação do NO e diminuição do processo de aterosclerose.

Principais efeitos da suplementação de l-arginina associada ao exercício físico

O exercício físico é uma atividade realizada com repetições sistemáticas de movimentos orientados, com consequente aumento no consumo de oxigênio devido à solicitação muscular. O exercício físico provoca uma série de respostas fisiológicas principalmente nos sistemas cardiovascular e endócrino-metabólico, com o objetivo de manter o equilíbrio celular em face ao aumento das necessidades metabólicas e do consumo de energia⁴⁵. Sabese que o exercício físico aeróbio de moderada intensidade, realizado continuamente, promove efeitos benéficos tanto na prevenção quanto no tratamento das doenças crónico-degenerativas, e sua prática regular tem sido recomendada na área de saúde. Seus benefícios também têm sido demonstrados na prevenção e no tratamento da hipertensão arterial, diabetes mellitus, dislipidemia, e obesidade⁵. Sendo assim, o baixo nível de atividade física ou de condicionamento físico é considerado fator de risco para o desenvolvimento dessas doenças. Os efeitos benéficos do exercício físico tem sido relacionados ao aumento na produção de substâncias vasoativas, como o NO, e/ou ao aumento de sua disponibilidade para as células-alvo^24,25. Sabe-se que o exercício físico aumenta o fluxo sanguíneo pulsátil e a pressão que o sangue exerce sobre a parede vascular, e a força de cisalhamento sob as células endoteliais são estímulos poderosos para a geração de NO nos diferentes sistemas do organismo. Assim, os efeitos benéficos do exercício físico regular estão estreitamente relacionados com a sua capacidade de estimular a síntese de NO pelas células endoteliais, aumentar a expressão e a tividade das enzimas antioxidantes e reduzir o stress oxidativo⁴⁶. Estas alterações estão diretamente relacionadas aos mecanismos etiopatogênicos das DCV e doenças endócrino-metabólicas.

Poucos estudos avaliaram os efeitos da intervenção conjunta entre o exercício físico e a suplementação de L-arginina nas DCV e doenças endócrino-metabólicas. A maioria dos trabalhos existentes mostra que a combinação entre o treinamento de exercícios físicos e a suplementação de L-arginina não promovem maiores benefícios do que a suplementação ou o treinamento sozinho tanto em pacientes com DCV¹⁰, como com doenças endócrino-metabólicas⁴⁷ .

Por outro lado, estudos avaliando pacientes com insuficiência cardíaca crónica mostram que a suplementação com L-arginina melhora a tolerância ao exercício^48,49. Assim, os autores sugerem que a suplementação crónica de L-arginina em pacientes com insuficiência cardíaca pode ser utilizada para melhorar o desempenho nas atividades de vida diária desses indivíduos. esta relação entre a suplementação de L-arginina e maior tolerância ao exercício já havia sido demonstrada por outros estudos também em indivíduos saudáveis e atletas⁵⁰. Além disso, em outro estudo realizado com mulheres saudáveis após a menopausa, foi observado que a suplementação de 14,2 g de L-arginina diários por um período de 6 meses promoveu um aumento da força muscular máxima e potência, sugerindo que a suplementação pode potenciar os efeitos benéficos causados pelo exercício físico em mulheres após a menopausa⁵¹ .

Efeitos adversos da suplementação

Poucos estudos focaram os efeitos adversos da suplementação da L-Arginina, principalmente estudos longitudinais. As maiores dosagens estudadas foram por volta de 42g/dia e a maior duração da intervenção foi de cerca de 6 meses, com um estudo acompanhando essa intervenção por até 3 anos em pacientes transplantados de rins⁵². Porém, não há um padrão determinando dose-resposta que possibilite menor ou maior efeitos adversos.

O excesso de L-arginina está ligado a riscos principalmente quando há uma infusão deste aminoácido, levando a uma superprodução de NO e consequente vasodilatação e hipotensão arterial, além do potencial destrutivo nas células em altas concentrações. Por isso a infusão de altas doses parece necessitar de mais cuidados do que a suplementação^53,54.

Dentre os principais efeitos adversos da suplementação oral de L-arginina citados por alguns trabalhos, há a ocorrência de desconforto gastro-intestinal, náuseas e diarreia⁵⁴. Porém a maioria dos ensaios clínicos controlados não reportam efeitos adversos e que comprometam a saúde dos indivíduos estudados.

Apesar da escassez de estudos que foquem especificamente as doses de suplementação e sua relação com efeitos adversos, a suplementação de L-arginina aguda, e crónica, parece ser segura e parece não provocar efeitos colaterais relevantes, que possam comprometer a saúde tanto de indivíduos saudáveis como de indivíduos com doenças cardiovasculares. No entanto são necessários mais estudos para verificar os efeitos adversos desta terapia a longo prazo em diferentes populações.

Conclusões

Diversas abordagens têm sido empregadas na prevençãoe/ou tratamento das DCV e endócrinometabólicas, entre elas, a mudança de estilo de vida e a educação alimentar figuram entre as mais importantes na promoção da saúde. A suplementação alimentar com L-arginina e o exercício físico têm sido grandemente estudados na abordagem não farmacológica dessas doenças. Os estudos mostram que os benefícios obtidos pela suplementação com L-arginina e/ou exercício físico estão diretamente relacionados como aumento da produção/liberação do NO, bem como sua maior biodisponibilidade, prevenindo e/ou reduzindo o desenvolvimento das DCV e das doenças endócrino-metabólicas.

A maior biodisponibilidade do NO promove redução do tônus vascular, inibição da agregação plaquetária e regulação das espécies reativas de oxigênio, impedindo os efeitos deletérios destes nas diferentes células do organismo. A L-arginina promove ainda estimulação da secreção de insulina, hormona do crescimento e redução da atividade da enzima conversora de angiotensina. Por outro lado, os poucos estudos existentes associando a suplementação oral de L-arginina com o exercício físico mostram que não há efeito sinérgico. Assim, pode-se concluir que apesar da maioria dos estudos apresentarem resultados favoráveis ao uso da suplementação este aminoácido como forma terapêutica, os resultados encontrados na literatura ainda não possibilitam conclusões mais precisas sobre a dosagem ou tempo de intervenção terapêutica. Isso se deve principalmente devido à falta de padronização e grande diversidades nas intervenções com a suplementação oral de L-arginina para cada população.

Referências