ARTIGO DE REVISÃO

Terapêutica farmacológica na doença de Alzheimer: progressos e esperanças futuras

Pharmacological therapy in Alzheimer’s disease: progress and future hopes

Sofia Ferreira¹, João Massano^2,3

 

¹Mestrado Integrado em medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

²Serviço de neurologia, Centro hospitalar São João, Porto

³Departamento de neurociências clínicas e saúde Mental, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

 

Correspondência

 

RESUMO

Estima-se que mais de 24 milhões de pessoas padeçam de demência a nível mundial, existindo em Portugal mais de 150 mil pessoas afetadas. Dessas, cerca de 90 mil terão Doença de Alzheimer (DA). Tendo em conta o envelhecimento da população e o aumento da esperança média de vida, assim como o impacto deletério da doença, torna-se fundamental a existência de uma terapêutica que modifique o curso da doença ou, idealmente, preventiva. No entanto, esta não é a realidade atual. Vários ensaios clínicos têm sido desenvolvidos para determinar a eficácia de novos fármacos no tratamento da DA. São fármacos variados, com mecanismos de ação diferentes. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão dos progressos alcançados até ao momento presente relativamente às intervenções terapêuticas farmacológicas na DA, em particular as que possam ter efeito modificador da doença, bem como os fármacos em desenvolvimento, pelo que foi efetuada uma pesquisa da literatura e ensaios clínicos registados em http://www.clinicaltrials.gov. O entusiasmo inicial, principalmente em relação aos fármacos que influenciam a via amiloidogénica, tem-se esbatido, uma vez que muitos ensaios clínicos têm partilhado resultados desanimadores (é o caso de semagacestat, tarenflurbil, tramiprosato, valproato, phenserine e dimebon). Assim, a esperança voltou-se para novos agentes (PBT2, imunização passiva, davunetide, azul de metileno, huperzine A, neurotrofinas, insulina intra-nasal, entre outros). A ausência de concordância entre os resultados obtidos em modelos animais e em ensaios clínicos pode dever-se a insuficiências metodológicas, mas também ao conhecimento ainda insuficiente acerca da fisiopatologia da doença.

Palavras-chave: Doença DE alzheimer; demência; terapêutica modificadora de doença; tratamento; farmacoterapia

 

ABSTRACT

It is estimated that over 24 million people suffer from dementia worldwide; in Portugal more than 150000 people are affected, and 90000 of these have Alzheimer’s disease (AD). Considering the aging of the population and increasing life expectancy, as well as the deleterious impact of the disease, it becomes essential to obtain a disease-modifying treatment or, ideally, preventive. However, this is not the current reality. The aim of this manuscript is to review the progresses achieved so far with regard to pharmacological therapies in AD, particularly those with potential disease modifying effect, as well as drugs under development. A literature search has been performed, supplemented by analysis of clinical trials registered in the website clinicaltrials.gov. Several clinical trials have been developed to determine the effectiveness of new drugs in the treatment of AD. There are different drugs with different mechanisms of action. The initial excitement, especially regarding drugs which influence the amyloidogenic pathway, has faded, since many clinical trials have shown disappointing results (such as the cases of semagacestat, tarenflurbil, tramiprosate, valproate, phenserine and dimebon). Thus, new agents are under investigation (PBT2, passive immunization, davunetide, methylene blue, huperzine A, neurotrophins, intranasal insulin, among others). The lack of agreement between results observed in animal models and those seen in clinical trials may be due to methodological shortcomings or to the still insufficient knowledge concerning the pathophysiology of the disease.

Key-words: Alzheimer’s disease; dementia; disease-modifying therapy; treatment; pharmacotherapy

 

INTRODUÇÃO

Estima-se que mais de 24 milhões de pessoas padeçam de demência a nível mundial,¹ existindo em Portugal cerca de 153 000 pessoas afetadas.² Dessas, 90 000 têm Doença de Alzheimer (DA).² De facto, a DA constitui a principal demência neurodegenerativa, sendo responsável por 50-60% dos casos de demência.³ Na DA ocorre uma deterioração insidiosa, progressiva e persistente da cognição, capacidade funcional e comportamento,⁴ manifestandose inicialmente por défices da memória episódica. Caracteriza-se por perda neuronal, inicialmente na região temporal medial, e associa-se histologicamente a placas senis, formadas pela acumulação extracelular da proteína beta-amilóide, e a tranças neurofibrilares, compostas pela proteína tau hiperfosforilada, lesões essas que foram documentadas pela primeira vez em 1906 por Alois Alzheimer (3). O principal fator de risco é a idade.⁵ Verifica-se que a incidência da doença duplica a cada cinco anos a partir dos 65 anos de idade, pelo que uma em cada três pessoas com mais de 85 anos sofre da doença.⁵ Nos últimos anos tem sido verificado um envelhecimento da população e um aumento da esperança média de vida, pelo que as patologias mais frequentes em idosos aumentam, das quais se destaca a demência e a DA. Assim, é expectável que a demência atinja, em 2040, cerca de 81 milhões de pessoas.^3,6 Tendo em conta o impacto deletério da DA nas capacidades dos doentes, que perdem a autonomia nas atividades da vida diária e se tornam dependentes de terceiros, as repercussões sentidas no doente, família e comunidade, assim como as consequências económicas, torna-se fundamental a existência de um tratamento modificador da doença ou, idealmente, preventivo, da DA. No entanto, esta não é a realidade atual. A farmacoterapia disponível não permite retardar a perda neuronal,⁴ atuando de modo sintomático. Interfere com a neurotransmissão colinérgica (inibidores da acetilcolinesterase: donepezilo, rivastigmina, galantamina) ou glutamatérgica (antagonistas dos recetores NMDA: memantina), melhorando principalmente os sintomas cognitivos.Para os sintomas comportamentais e psiquiátricos são utilizados também antidepressivos, neuroléticos, ansiolíticos, antiepiléticos.

A melhoria do conhecimento sobre a fisiopatologia da doença³ possibilitou encarar novas terapêuticas, com possível intervenção no curso natural da doença, pelo que vários estudos investigacionais têm sido realizados. O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão dos progressos alcançados até ao momento presente relativamente às intervenções terapêuticas farmacológicas na DA, em particular as que possam ter efeito modificador da doença, bem como os fármacos em desenvolvimento.

 

MÉTODOS

Foi efetuada uma pesquisa da literatura através da base de dados eletrónica medline (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/), utilizando a seguinte query: (therapeutics [meSh] Or treatment Or therapy) AND (alzheimer Or “alzheimer disease” [meSh]). A lista de referências obtida e respetivos resumos foram analisados por um revisor. As dúvidas quanto à inclusão dos artigos, após leitura do título e resumo correspondentes, foram esclarecidas através da leitura do seu texto integral. Foram incluídos estudos que cumprissem todos os seguintes critérios: estudos originais, escritos em inglês, publicados entre Novembro de 2006 e Outubro de 2011 e que abordassem novos tratamentos em estudo para a DA. Foram preferidos ensaios clínicos e estudos aleatorizados controlados, tendo sido analisadas também as revisões sobre o tema. A informação obtida foi complementada pela análise dos ensaios clínicos registados em DA, através da consulta do sítio eletrónico http://www.clinicaltrials.gov. A lista de referências dos artigos incluídos nesta revisão foi adicionalmente examinada, para se proceder a posterior leitura de potenciais artigos relevantes para o tema. A extração de dados relevantes dos artigos incluídos foi realizada de acordo com um protocolo previamente definido que incluiu os seguintes parâmetros: via da proteína beta-amilóide, via da proteína tau e outros fármacos. A análise das características dos ensaios clínicos baseou-se nos seguintes critérios: mecanismo de ação, nome do fármaco, fase de estudo, tipo de estudo, desenho de estudo, outcome avaliado, método de avaliação, duração, população, estadio da DA, outros tratamentos concomitantes. Para cada fármaco apresentam-se os ensaios clínicos mais relevantes, assim como aqueles que estão a decorrer.

 

RESULTADOS

São vários os mecanismos envolvidos na patogénese da DA: agregação e deposição de beta-amilóide, hiperfosforilação da proteína tau, disfunção neurovascular, processos inflamatórios, stress oxidativo, disfunção mitocondrial.³ Assim, são também variados os mecanismos de ação dos fármacos em estudo como modificadores do curso natural da doença.

Via da Proteína beta-amilóide

A proteína precursora de amilóide (APP) pode sofrer inicialmente a ação da beta-secretase ou alfa-secretase. No primeiro caso, após a segunda clivagem, mediada pela gama-secretase, formam-se os monómeros, oligómeros e peptídeos de beta-amilóide.⁵ Destes, a Aß40 é o mais frequente, enquanto a Aß42 apresenta maior tendência para formar agregados insolúveis, envolvidos na toxicidade neuronal.⁵ Esses peptídeos sofrem depois a ação de um conjunto de enzimas,⁵ ocorrendo a sua degradação e eliminação cerebral. Se a produção desses peptídeos superar a capacidade de depuração, vão-se acumular e levar à formação de placas senis.³ Atualmente fala-se na possibilidade dos oligómeros solúveis de beta-amilóide serem mais tóxicos que as placas senis, na medida em que não se verifica uma boa correlação entre o número de placas e a gravidade da doença, correlação essa que parece existir para os oligómeros.⁵ Este processo denomina-se via amiloidogénica.^3,5 Na via não amiloidogénica, a APP sofre clivagem sequencial pela alfa-secretase e gama-secretase (3,5), não se formam peptídeos beta-amilóide e não há associação deste processo a toxicidade neuronal.

A maioria dos fármacos desenvolvidos enquadra-se nesta categoria; procuram reduzir a produção, evitar a agregação e/ou promover a eliminação de beta-amilóide. A da Tabela 1 documenta as diferentes investigações que têm sido realizadas para avaliar os efeitos desses fármacos. O primeiro grupo diminui a formação de beta-amilóide através da modulação enzimática: inibem as enzimas beta-secretase e gama-secretase ou estimulam a alfa-secretase. O estudo de inibidores da beta-secretase encontra-se numa fase inicial devido a dificuldades no desenvolvimento de moléculas que sejam capazes de sofrer a ação da enzima e atravessar a barreira hemato-encefálica.⁶ Um exemplo é CTS-21166 (ZPQ-2166), que reduziu os níveis de beta-amilóide em modelos animais e foi considerado seguro e bem tolerado em adultos saudáveis.⁷ um outro inibidor, MK-8931, vai entrar num ensaio clínico para se conhecer a segurança e tolerabilidade. Pelo contrário, a investigação dos inibidores da gama-secretase encontra-se mais avançada. Um dos objetivos consiste na criação de inibidores capazes de reduzir seletivamente a produção de beta-amilóide, sem interferir com outros substratos,⁸ nomeadamente a via de sinalização do notch, para eliminar a toxicidade gastrointestinal, hematológica e cutânea.⁹ Dentro deste grupo, o semagacestat (LY450139) é o melhor documentado. Os estudos referem eventos adversos cutâneos e gastrointestinais e apontam para uma redução dos níveis de beta-amilóide no plasma.⁸ contrariamente ao documentado em modelos animais,⁸ nem todos os estudos verificaram essa redução no líquido céfalo-raquidiano (LCR).¹⁰ Foram iniciados dois ensaios clínicos para avaliar a eficácia na DA, que foram interrompidos quando se verificou uma deterioração cognitiva e funcional dos doentes expostos ao semagacestat.^11,12 Posteriormente, um estudo aberto, centrado nos doentes que terminaram 88 semanas de intervenção, procurou avaliar alterações cognitivas e funcionais, nas concentrações de beta-amilóide no plasma e LCR e no volume cerebral, 24 meses após a cessação do tratamento, aguardando-se os resultados. Têm sido desenvolvidos outros fármacos com este mecanismo de ação. O MK-0752 é também responsável pela inibição da via do notch,8 sendo investigado em oncologia.A toxicidade gastrointestinal e hematológica não ocorre com BMS-708163, PF-3084014, begacestat (GSi-953) e E-2012, porque a inibição da via do notch é menor. Todos reduziram os níveis de Aß40 no plasma e LCR, em modelos animais,^8,13,14 encontrando-se em investigação a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica em indivíduos saudáveis ou com DA. A gama-secretase é também o alvo de atuação de um conjunto agentes que reduzem seletivamente os níveis de Aß42 (SALA). isto acontece porque modulam a atividade da gama-secretase, promovendo a formação de peptídeos mais pequenos em detrimento de Aß42 (15). O tarenflurbil (MPC-7869) é um exemplo. Apesar dos resultados encorajadores sobre a eficácia na doença ligeira,¹⁶ um estudo posterior, de fase III,¹⁵ veio refutar os efeitos positivos na cognição e capacidade funcional. Desde então, outros ensaios clínicos foram terminados. O tarenfluril é o enantiómero dextrógiro do flurbiprofeno, um anti-inflamatório não esteróide (AINE). Outros AINE mostraram capacidade para reduzir os níveis de Aß42.¹⁷ Outra forma de reduzir a produção de betaamilóide consiste na estimulação da via não amiloidogénica do metabolismo de APP, através da estimulação da alfa-secretase. O etozolate (EHT0202) está a ser investigado na DA e mostrou-se seguro e bem tolerado.¹⁸ EGCG, o principal polifenol do chá verde, é outro exemplo, reduzindo os níveis de beta-amilóide e a formação de placas senis em modelos animais.¹⁹ São-lhe atribuídas outras ações, como prevenção da agregação de oligómeros de beta-amilóide e modulação da proteína tau,¹⁹ ação anti-inflamatória e anti-oxidante,²⁰ melhoria da função mitocondrial,²¹ estando a ser desenvolvido um estudo para avaliar os efeitos na DA.

O segundo grupo de fármacos engloba os inibidores da agregação de beta-amilóide. O tramiprosato liga-se a monómeros de beta-amilóide, evitando a sua agregação e deposição cerebral.²² Embora se verifique redução dos níveis de Aß42 no LCR em doentes com DA,^22,23 a ausência de uma melhoria estatisticamente significativa da função cognitiva,²⁴ motivou o abandono da investigação. O scyllo-inositol (ELND-005), outro inibidor da agregação de beta-amilóide, reduziu os seus níveis cerebrais e a formação de placas²⁵ e melhorou défices de memória²⁶ em modelos animais. um ensaio clínico²⁷ documentou uma redução dos níveis de Aß42 no LCR com a dose mais baixa, no entanto, não se verificou melhoria dos parâmetros cognitivos e funcionais avaliados.²⁷ um aspeto particular foi encontrar-se um aumento maior no volume ventricular nos doentes expostos ao ELND-005, que apesar de pequeno, foi estatisticamente significativo.²⁷ Uma análise separada dos resultados obtidos em doentes em estadios diferentes da doença (ligeira ou moderada), apontou para a possibilidade de haver uma melhoria cognitiva e funcional no primeiro grupo.²⁷ Os doentes que concluíram as 78 semanas de intervenção foram seguidos, em ensaio aberto, por mais 12 meses, sendo-lhes administrado ElND-005 para caracterizar melhor a segurança e tolerabilidade. Outro inibidor da agregação é PBT-2. Liga-se a iões cobre e zinco que medeiam a agregação de beta-amilóide, inibindo-a.²⁸ Após o sucesso do clioquinol (abandonado devido a problemas na sua produção),²⁹ o PBT2 tem merecido especial interesse. mostrouse eficaz na rápida redução dos níveis de betaamilóide e na melhoria cognitiva, em modelos animais.³⁰ Na DA ligeira foi bem tolerado e seguro e reduziu os níveis de Aß40 e Aß42 no LCR.²⁸ Documentou-se uma melhoria da função executiva, o que justifica uma avaliação mais adequada das suas ações.²⁸

A estimulação da eliminação de beta-amilóide ­centra-se na imunização ativa ou passiva. No primeiro caso, a imunização com AN-1792 (peptídeo Aß42 produzido sinteticamente), favorece a produção de anticorpos anti-AN-1792, estimulando a depuração de beta-amilóide.³¹ um estudo foi terminado devido à ocorrência de casos de meningoencefalite. ³² Os doentes foram seguidos, verificando-se uma melhoria no NTB, apesar de os volumes cerebral e ventricular terem reduzido e aumentado, respetivamente, em doentes respondedores (produção de anticorpos após a primeira injeção superior ao valor considerado adequado para se obter benefício clínico).^33,34 Aproximadamente 4,6 anos após a imunização, os doentes respondedores mantinham os níveis de anticorpos baixos, mas detetáveis, e evidenciavam melhoria funcional e menor dependência de terceiros.³¹ Não foram documentados novos casos de meningoen cefalite.³¹

Devido à toxicidade encontrada com AN-1792, atribuída à estimulação das células T, desenvolveram-se moléculas capazes de atuar seletivamente em células B.⁹ ACC-001 e CAD-106 estão a ser investigados, assim como vacinas da tecnologia AFFITOPE, AD-01 e AD-02, que usam pequenos peptídeos que mimetizam fragmentos de beta-amilóide e não a molécula completa.³⁵ A imunização passiva baseia-se na administração direta de anticorpos, verificando-se, em modelos animais, redução dos depósitos de beta-amilóide.³⁶ O bapineuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado anti-betaamilóide. São vários os estudos que estão a decorrer para avaliar a eficácia na DA, sendo uma das principais esperanças como modificador do curso da doença. Embora não se verificasse uma melhoria cognitiva nos doentes expostos ao bapineuzumab, reportou-se um possível benefício cognitivo e uma redução da perda de volume cerebral em doentes não portadores do alelo APOEe4.³⁷ Os casos de edema cerebral vasogénico ocorreram principalmente em doentes expostos à dose mais alta de bapineuzumab e nos portadores desse alelo.³⁷ O solanezumab é outro anticorpo monoclonal humanizado que se liga a beta-amilóide, sendo seguro e bem tolerado³⁸ e responsável por alterações nos níveis de betaamilóide no LCR e no plasma.³⁸ Não modificou os parâmetros cognitivos,³⁸ mas continua em estudo. Outros exemplos são: ponezumab (PF-04360365), em estudo em indivíduos saudáveis e com DA, e NAB-61 e NU-6 (neutralizam principalmente os oligómeros de beta-amilóide³⁹), em estudo em animais.

Outra alternativa consiste na administração de imunoglobulina intravenosa, já utilizada nas imunodeficiências humorais.⁴⁰ É obtida do plasma de humanos saudáveis e acredita-se que contém anticorpos anti-beta-amilóide, que estão reduzidos na DA.⁴¹ Os níveis de beta-amilóide reduziram no LCR e aumentaram no plasma em doentes expostos, documentando-se também uma melhoria da função cognitiva.⁴¹ A investigação sobre a eficácia continua.

Via da Proteína tau

A proteína tau, com localização axonal, liga-se aos microtúbulos, permitindo a sua associação e estabilização, e, assim, facilita o transporte de vesículas e o normal funcionamento das sinapses.^3,5 É o principal componente das tranças neurofibrilares, surgindo na forma hiperfosforilada.⁵ A hiperfosforilação deve-se ao desequilíbrio entre a ação de cinases (GSK-3, CDK5) e de fosfatases (PP-1, PP-2a)³ e torna esta proteína insolúvel.⁵ consequentemente, perde afinidade para os microtúbulos, estes dissociam-se, comprometendo o transporte axonal e a transmissão sináptica.³ O mecanismo de ação dos fármacos em estudo consiste na inibição da fosforilação da proteína tau ou na inibição da sua agregação.⁶ A Tabela 2 reúne as características dos diferentes estudos realizados.

Vários inibidores da GSK-3 têm sido avaliados. O lítio e o valproato, por exemplo, têm sido associados à redução da fosforilação da proteína tau, entre outros efeitos neuroprotetores.^42,43 Contudo, em dois ensaios clínicos,^42,44 os doentes tratados com lítio não obtiveram melhoria em parâmetros cognitivos na doença ligeira a moderada. Pelo contrário, um estudo mais recente,⁴⁵ centrado numa fase mais precoce da doença e com duração mais longa, documentou uma redução da proteína tau fosforilada e uma melhoria da cognição e atenção com lítio, não havendo alterações noutros indicadores. Todos os estudos^42,44,45 destacam mais eventos adversos com lítio do que com placebo, mas geralmente ligeiros e transitórios.

Quanto ao valproato, não foram identificadas melhorias cognitivas ou funcionais,^43,46 havendo mesmo um declínio cognitivo maior com valproato, ao fim de 6 e 12 meses de tratamento, não se mantendo aos 18 e 24 meses.⁴³ identificou-se também uma diminuição maior do volume cerebral após 12 meses de tratamento. Os eventos adversos foram mais frequentes com valproato. Não foram graves, mas a taxa de abandono foi considerável.⁴⁶

O davunetide (NAP, AL-108, AL-208), com acção neuroprotetora em modelos animais,^47,48 atua também como inibidor da GSK-3.⁴⁷ foi avaliado no Défice cognitivo ligeiro e demonstrou boa tolerabilidade e segurança e melhoria cognitiva.⁴⁹ O tideglusib (NP-12, NP-031112) também reduz a hiperfosforilação da proteína tau e deposição da proteína beta-amilóide em modelos animais,⁵⁰ sendo também descrita a ação como ativador do recetor nuclear PPAR-gama.⁵¹ Têm sido conduzidos estudos para avaliar a sua tolerabilidade e segurança, havendo já um ensaio clínico que estuda a eficácia na DA. Relativamente à nicotinamida (vitamina B3), considera-se que, pela redução de uma forma de proteína tau fosforilada que dificulta a associação dos microtúbulos e pelo aumento de proteínas que facilitam essa associação, possibilita a estabilização dos microtúbulos.⁵² um ensaio clínico de fase i está a decorrer que procura avaliar a sua segurança, tolerabilidade e eficácia na DA. O azul de metileno, com várias aplicações em medicina,⁵³ mostrou também uma provável ação como modificador do curso da doença.⁵⁴ Vários mecanismos de atuação foram descritos, destacando-se o seu papel como inibidor da agregação da proteína tau, dissolvendo polímeros já formados,⁵³ entre outros (melhoria da função mitocondrial e da neurotransmissão, ação anti-inflamatória, diminuição da formação de placas senis).⁵³ Documentou-se melhoria cognitiva, com boa segurança e tolerabilidade.^54,55

Outros fármacos

Como se documenta na Tabela 3, além dos fármacos que influenciam o metabolismo das proteínas betaamilóide e tau, outros mecanismos de ação têm sido alvo de estudo. A DA caracteriza-se pela afeção precoce da transmissão colinérgica,⁹ que foi, desde cedo, o alvo privilegiado no tratamento da doença, podendo ser melhorada com o uso de inibidores da acetilcolinesterase ou moduladores dos recetores nicotínicos ou muscarínicos.⁹ Além dos inibidores da acetilcolinesterase já aprovados parao tratamento, existem outros que partilham esse mecanismo de ação. O phenserine é um inibidor não competitivo dessa enzima e é capaz de reduzir a produção de beta-amilóide.⁵⁶ Nos ensaios clínicos, mostrou-se segura e bem tolerada, havendo dúvidas quanto à eficácia.⁵⁷ Um estudo de fase III⁵⁸ documentou uma melhoria cognitiva não estatisticamente significativa, levando à suspensão de dois ensaios clínicos em curso. Apesar desses estudos não terem sido concluídos, verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa na ADAS-Cog, ao fim de 12 semanas de tratamento.⁵⁷ Não foram realizados novos ensaios clínicos, evidenciando-se o recrutamento de indivíduos para um com posiphen, o enantiómero dextrógiro. É responsável por uma menor inibição enzimática, mantendo a capacidade de reduzir a produção de beta-amilóide, podendo ser vantajoso porque a dose administrada não é limitada por efeitos adversos colinérgicos.⁵⁹

A huperzine A, derivada da planta Huperzia serrata, inibe a acetilcolinesterase,⁶⁰ parecendo antagonizar também os recetores NMDA⁶¹ e reduzir a via amiloidogénica.⁶² Na DA, mostrou ser segura e bem tolerada, associando-se a melhorias cognitivas com a dose mais alta.⁶⁰ Estes resultados foram encorajadores, estando-se a recrutar indivíduos para um novo ensaio clínico. Quanto aos agonistas dos recetores nicotínicos, refere-se o AZD-3480 (TC-1734), agonista seletivo dos recetores nicotínicos a4ß2 e a2ß2, cuja eficácia na DA terá que ser melhor clarificada. Num estudo,⁶³ não se verificou melhoria estatisticamente significativa na ADAS-Cog, apesar de essa ocorrer com outros indicadores. Por outro lado, uma avaliação posterior dos indivíduos mostrou uma melhoria na ADAS-cog.⁶³ um novo ensaio clínico de fase II está a decorrer. O EVP-6124, agonista parcial seletivo dos recetores nicotínicos a7 foi já avaliado na doença ligeira a moderada, em associação a inibidores da acetilcolinesterase, sendo seguro e bem tolerado e estando associado a melhoria cognitiva.⁹ um novo ensaio clínico vai comparar três doses de EVP-6124 e placebo. ABT-089, agonista parcial dos recetores nicotínicos a4ß2, e MEM3454 (RO-5313534), agonista parcial dos recetores nicotínicos a7, mostraram segurança e tolerabilidade.⁶⁴ O ABT-089 não mostrou eficácia na DA,⁹ sendo vários os ensaios clínicos terminados. Pelo contrário, o MEM-3454 mostrou possível melhoria cognitiva,⁶⁴ esperando-se novos estudos que permitam clarificar as suas ações.

Os agonistas dos recetores muscarínicos têm sido pouco investigados na DA pelos efeitos adversos frequentes que limitam a sua utilização.⁹ Na DA são afetados outros sistemas de neurotransmissão, nomeadamente neurónios noradrenérgicos e serotoninérgicos. Assim, fármacos que intervêm nestes sistemas têm sido estudados. A atomoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da noradrenalina, não demonstrou eficácia na DA.⁶⁵ O lecozotan, antagonista dos recetores 5-HT1A, trouxe melhoria cognitiva em modelos animais, sendo seguro e bem tolerado.⁶⁶ Os resultados sobre a eficácia, determinada em ensaios clínicos, não foram ainda disponibilizados. Quanto ao SB-742457, antagonista seletivo dos recetores 5-hT6, quatro ensaios clínicos foram já concluídos, documentando-se num deles segurança e tolerabilidade e provável eficácia na DA (verificou-se melhoria no CIBIC+ e ADAS-Cog, a primeira estatisticamente significativa, embora a segunda não).⁶⁷ Relativamente aos agonistas dos recetores 5-HT4, destaca-se PRX-03140, que melhorou a função cognitiva em modelos animais.⁶⁴ foi estudado em monoterapia e em associação com donepezil, todavia esses estudos foram terminados. Por fim, tesofensine (NS-2330) atua como inibidor da recaptação da noradrenalina, dopamina e serotonina,⁶⁸ não tendo sido os resultados ainda publicados.

A sobrevivência das células neuronais e gliais está também dependente da ação das neurotrofinas.⁵ A cerebrolysin, que mimetiza as ações dos fatores neurotróficos endógenos, é capaz de intervir em múltiplos processos patogénicos descritos na DA,⁶⁹ sendo vários os ensaios clínicos, o mais recente de fase II, que manifestaram melhoria cognitiva.^69,70 CERE-110 utiliza um vírus que transporta um gene produtor de fator de crescimento neural, obrigando a cirurgia cerebral.⁷¹ A eficácia está a ser avaliada num ensaio clínico de fase II.

A disfunção mitocondrial constitui o principal alvo de atuação do dimebon (latrepirdina). Anteriormente utilizado como anti-histamínico e com outras ações já demonstradas,⁷² o dimebon melhora a função mitocondrial e evita a morte celular.⁹ Parecia bastante promissor quando se documentou boa segurança e tolerabilidade na sua utilização (a depressão era mais frequente do que com placebo) e uma melhoria estatisticamente significativa nos parâmetros em estudo,⁷² que se acentuou após mais 26 semanas de tratamento. foram iniciados novos ensaios clínicos para confirmar esta melhoria, mas os resultados não foram replicados num deles, de fase III.⁹ Consequentemente, muitos dos estudos em curso foram terminados, aguardando-se os resultados de um que foi mantido.

Questiona-se a eficácia da suplementação com anti-oxidantes na DA, sendo a vitamina E a mais estudada. A ideia de que se trata de uma molécula completamente segura está a mudar, havendo estudos que apontam para um aumento da mortalidade com doses elevadas.^73,74 Um estudo,⁷⁵ na DA, concluiu que as ações na cognição dependem do seu efeito no estado oxidativo do doente (se este reduzir, as capacidades cognitivas permanecem inalteradas; caso isso não aconteça, ocorre uma deterioração cognitiva mais marcada), não havendo contudo vantagens em relação ao placebo.⁷⁵ Esse estudo⁷⁵ alerta também para a possibilidade do benefício do tratamento anti-oxidante ser maior não com anti-oxidantes exógenos, mas sim quando os antioxidantes endógenos são estimulados, por exemplo por estrogénios ou Ginkgo biloba. De qualquer forma, alguns estudos estão a decorrer para avaliar o papel da vitamina E na prevenção e tratamento da DA, neste último caso em associação aos tratamentos aprovados.

Relativamente à terapêutica hormonal de substituição na mulher pós-menopausa, estudos observacionais documentaram uma redução do risco de DA.⁷⁶ contudo, uma revisão de 24 ensaios clínicos concluiu não haver um efeito preventivo associado.⁷⁷ Mais recentemente, um estudo documentou um efeito cognitivo diferente consoante se utilizava compostos com estrogénios equinos conjugados (efeito negativo) ou 11-beta-estradiol (efeito positivo ou neutro).⁷⁸

A planta Ginkgo biloba (EGB761) tem sido utilizada na esperança de prevenir ou atrasar o declínio cognitivo no envelhecimento e em doenças degenerativas.⁷⁹ Contudo, os dados dos ensaios clínicos são contraditórios. Enquanto alguns apontam para uma possível melhoria cognitiva na DA,^80,81 noutros documenta-se uma eficácia não superior à do donepezil⁸² ou mesmo ausência de prevenção da doença.^79,83 Neste último, a administração de EGB761, apesar de segura e bem tolerada, não resultou num menor declínio cognitivo em idosos nem no Défice cognitivo ligeiro.^79,83

Os estudos observacionais sugerem um papel dos AINE na prevenção da DA.⁸⁴ Contudo, os ensaios clínicos não confirmaram esta eficácia. Quanto à prevenção primária, um ensaio clínico, que avaliava naproxeno e celecoxib, não documentou menor incidência da doença.⁸⁵ Todavia, uma avaliação posterior à cessação do tratamento apontou para a possibilidade do naproxeno estar associado à redução do declínio cognitivo (mas apenas 3 ou 4 anos após o início do tratamento⁸⁴), o que pode ser limitado pela toxicidade gastrointestinal associada aos AINE. Na DA, vários estudos falharam em demonstrar a sua eficácia.^86,87,88

Têm sido estudados, na DA, fármacos utilizados no controlo de fatores de risco cardiovascular (hipercolesterolemia, diabetes mellitus e hipertensão arterial). Relativamente ao metabolismo do colesterol, as estatinas têm sido associadas à redução da incidência da DA em estudos observacionais⁸⁹ e à redução dos níveis de beta-amilóide no LCR em modelos animais.⁹⁰ Os ensaios clínicos revelam-se contraditórios. Apesar de alguns^91,92 documentarem um efeito cognitivo positivo, um estudo multicêntrico negou a eficácia da atorvastatina na DA⁹³ e outro⁹⁴ não obteve alterações nos biomarcadores da doença com sinvastatina.⁹⁴ Novos estudos estão a decorrer para caracterizar melhor a sua ação. A suplementação com ácidos gordos ?3, como o ácido docosa-hexanóico, também surge associada, em estudos observacionais e em modelos animais, à redução da incidência da DA e à melhoria das lesões típicas da doença, respetivamente,⁹⁵ mas sem demonstração de eficácia em ensaios clínicos.^96,97 A administração intra-nasal de insulina tem sido investigada na DA. Para isso contribuíram um estudo observacional,⁹⁸ que comparou o declínio cognitivo em doentes diabéticos com DA medicados com an-ti-diabéticos orais isoladamente ou em associação à insulinoterapia, que foi menor neste segundo grupo, e um estudo piloto em doentes não diabéticos com DA ou com Défice cognitivo ligeiro, documentando melhoria da quantidade de informação verbal retida, atenção e capacidade funcional e aumento da razão Aß40/Aß42 com insulina.⁹⁹ um novo estudo piloto deve apresentar resultados brevemente. A rosiglitazona e a pioglitazona, agonistas dos recetores PPAR-gama,aumentam a sensibilidade à insulina, tendo sido descritas outras ações.^100,101 O evento adverso principal nos ensaios foi o edema periférico.^100,102 Quanto à eficácia na DA, a rosiglitazona tinha manifestado melhoria cognitiva estatisticamente significativa em não portadores do alelo APOE e4,¹⁰³ não sendo confirmada noutros ensaios clínicos.^100,104 relativamente à pioglitazona, um estudo aberto documentou melhoria cognitiva,¹⁰⁵ que não foi confirmada por um estudo piloto posterior.¹⁰⁶ A associação entre os bloqueadores de canais de cálcio, usados na hipertensão arterial, e alterações cognitivas é mais incerta. O MEM-1003 não trouxe benefício cognitivo.¹⁰⁷

O PF-04494700 atua como inibidor dos recetores dos produtos finais de glicosilação avançada (RAGE) e está a ser investigado porque, em modelos animais, reduziu os marcadores inflamatórios e a deposição de beta-amilóide (o RAGE está envolvido no transporte de beta-amilóide através da barreira hemato-encefálica).¹⁰⁸ mostrou-se seguro e bem tolerado, esperando-se novos estudos para clarificação da eficácia.¹⁰⁸

Os inibidores da fosfodiasterase têm sido também estudados, nomeadamente inibidores da fosfodiasterase tipo 4 (MK-0952) ou da fosfodiasterase tipo 9 (PF-04447943). No primeiro caso, verifica-se, em modelos animais, redução da libertação de mediadores inflamatórios, podendo ter um papel na perda de memória.¹⁰⁹ Com PF-04447943, foi descrito melhoria da plasticidade sináptica e da função cognitiva em modelos animais.¹¹⁰ Aguarda-se a avaliação da eficácia destas moléculas em ensaios clínicos.

 

DISCUSSÃO

Vários ensaios clínicos têm sido desenvolvidos para determinar a eficácia de novos fármacos no tratamento da DA. São fármacos variados, com mecanismos de ação diferentes e baseados nos conhecimentos atuais sobre a patogenia da doença ou sugeridos em estudos observacionais.⁶⁴ O entusiasmo inicial, principalmente em relação aos fármacos que influenciam a via amiloidogénica, tem-se esbatido, uma vez que muitos ensaios clínicos têm partilhado resultados desanimadores (é o caso de fármacos como semagacestat, tarenflurbil, tramiprosato, valproato, phenserine e dimebon), não havendo atualmente nenhum novo fármaco aprovado para o tratamento da doença. Todavia, verifica-se um constante empenho no desenvolvimento de estratégias alternativas e a esperança voltou-se, agora, para novos agentes (PBT2, imunização passiva, davunetide, azul de metileno, huperzine A, neurotrofinas, insulina intra-nasal, entre outros). Perante a ausência de concordância entre os resultados obtidos em modelos animais e em ensaios clínicos, têm sido apontadas insuficiências metodológicas, que possam inviabilizar conclusões adequadas. Uma das mais frequentemente referidas consiste no estudo de uma amostra de dimensões reduzidas,¹¹¹ que poderá ser potencialmente evitada pela realização de investigação clínica multicêntrica. É possível que, para se detetar um efeito benéfico no curso da doença, seja necessário combinar diferentes características dos doentes (e.g.estadio da doença e polimorfismos de APOE), havendo uma redução de participantes nessa análise particular, o que diminui o poder estatístico.

São várias as alusões à possibilidade destas terapêuticas serem tanto mais eficazes quanto mais precocemente começadas, ou seja, nas fases iniciais da doença.^64,111 Como na DA o diagnóstico clínico é muitas vezes tardio, torna-se fundamental o desenvolvimento de métodos de diagnóstico que permitam identificar os doentes numa fase mais precoce. Outra hipótese reside na possível interação medicamentosa entre o fármaco e a medicação habitual do doente, que, sendo muitas vezes idoso, se encontra geralmente polimedicado. Seria importante uma melhor caracterização da farmacocinética dos fármacos, que possibilitasse otimizar a sua posologia, nomeadamente a duração da intervenção. É também necessário assegurar que esse fármaco atravessa a barreira hemato-encefálica, uma vez que terá que exercer a sua ação a nível cerebral. Por exemplo, o CERE-110 obrigou ao recurso à cirurgia, o que traz óbvias limitações práticas.

Muitos dos agentes não são seletivos nem específicos do alvo em questão. Isto é particularmente relevante quando se utilizam moduladores enzimáticos, que podem interferir com a ação de outros substratos e atenuar o efeito terapêutico em estudo, gerar efeitos adversos imprevisíveis ou mesmo criar contra-indicações à utilização.

Relativamente à avaliação da eficácia do tratamento, verifica-se a adoção de indicadores diferentes em estudos diferentes. Idealmente, a investigação de um conjunto de indicadores (função global: CDR+SOB; cognição: ADAS-Cog, NTB, MMSE; atividades da vida diária: ADCS-ADL, ADCSCGIC; comportamento: NPI) deveria ser complementada pela análise de biomarcadores que se associem ao processo patológico subjacente (por exemplo, volume cerebral e ventricular na RMN, níveis de beta-amilóide, proteína tau total e hiperfosforilada no LCR e imagem funcional por PET com recurso a marcadores de beta-amilóide).¹¹¹ Por fim, é consensual que sendo a DA fisiologicamente complexa, é expectável que o seu tratamento tenha que ser dirigido a múltiplos alvos para que se possa interferir com a progressão natural da doença.^9,69,101 Assim, poderá ser útil a associação de fármacos com principais modos de atuação diferentes no intuito de influenciar os vários processos patogénicos que ocorrem na doença.

Em suma, apesar dos avanços na investigação de novos fármacos que possam atuar como modificadores do curso natural da DA, a transformação de uma doença fatal numa doença tratável e curável constitui ainda um grande desafio, atualmente não alcançado.

 

REFERÊNCIAS

1. Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet 2005;366:2112-7.         [ Links ]

2. Zincke Mr. O impacto social da doença. Dossier Especial Saúde 2011;13-4.         [ Links ]

3. Blennow K, Leon M, Zetterberg H. Alzheimer’s disease. Lancet 2006;368:387-403.         [ Links ]

4. Yaari R, Lorey-Bloom J. Alzheimer’s Disease. Semin Neurol 2007;27:32-41.         [ Links ]

5. Querfurth Hw, Laferla Fm. Alzheimer’s Disease. N Engl J med 2010;362:329-44.         [ Links ]

6. Ballard C, Gauthier S, Corbett A, Brayne C, Aarsland D, Jones E. Alzheimer’s disease. Lancet 2011;377:1019-31.         [ Links ]

7. Ghosh AK, Brindisi M, Tang J. Developing ß-secretase inhibitors for treatment of Alzheimer’s disease. J Neurochem 2011;120:71-83.         [ Links ]

8. PPanza F, Frisardi V, Imbimbo BP, Capurso C, Logroscino G, Sancarlo D, et al. G-Secretase inhibitors for the Treatment of Alzheimer’s Disease: The current State. Cns Neuroscience & Thera¬peutics 2012;16:272-84.

9. Mangialasche F, Solomon A, Winbland B, Mecocci P, Kivipelto M. Alzheimer’s disease: clinical trials and drug development. Lancet 2010;9:702-16.         [ Links ]

10. Fleisher AS, Raman R, Siemers ER, Becerra L, Clark Cm, Dean R, et al. Phase ii safety trial targeting amyloid beta production witn a gamma-secretase inhibitor in Alzheimer’s disease. Arch Neurol 2008;65(8):1031-8.         [ Links ]

11. Imbimbo BP, Giardina Ga. G-secretase inhibitors and modulators for the treatment of Alzheimer’s disease: disappointments and hopes. Current Topics in medicinal chemistry 2011;11:1555-70.         [ Links ]

12. Imbimbo BP, Panza F, Frisardi V, Solfrizzi V, D’Onofrio G, Logroscino G, et al. Therapeutic intervention for Alzheimer’s disease with ?-secretase inhibitors: still a viable option? Expert Opin investig Drugs 2011;20(3):325-41.         [ Links ]

13. Lanz TA, Wood Km, Richter Keg, Nolan Ce, Becker Sl, Pozdnyakov N, et al. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the gamma-secretase inhibitor Pf-3084014. J Pharmacol Exp Ther 2010;334(1):269-77.         [ Links ]

14. Martone Rl, Zhou H, Atchisson K, Comery T, Xu Jz, Huang X, et al. Begacestat (gsi-953): a novel, selective thiophene sulfonamide inhibitor of amyloid precursor protein gamma-secretase for the treatment of Alzheimer’s Disease. J Pharmacol Exp Ther 2009;331(2):598-608.         [ Links ]

15. Green Rc, Schneider Ls, Amato DA, Beelen AP, Wilcock G, Swabb EA, et al. Effect of Tarenflurbil on cognitive Decline And Activities of Daily living in Patients With mild Alzheimer Disease: A randomized controlled Trial. Jama 2009;302(23):2557-64.         [ Links ]

16. Wilcock Gk, Black SE, Hendrix SB, Zavitz Kh, Swabb EA, Laughlin Ma. Efficacy and safety of tarenflurbil in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized phase ii trial. Lancet 2008;7(6):483-93.         [ Links ]

17. Szekely Ca, Green Rc, Breitner Jcs, Ostbye T, Beiser AS, Corrada Mm, et al. No advantage of “Aß42-lowering” nsaids for prevention of AD in six pooled cohort studies. Neurology 2008;70(24):2291-8.         [ Links ]

18.Vellas B, Sol O, Snyder PJ, Ousset PJ, Haddad R, Maurin M, et al. Eht0202 in Alzheimer’s disease: a 3-month, randomized, placebo-controlled, double-blind study. Curr Alzheimer res 2011;8(2):203-12.         [ Links ]

19.Rezai-Zadeh K, Arendash Gw, Hou H, Fernandez F, Jensen M, Runfeldt M, et al. Green tea epigallocatechin-3-gallate (Egcg) reduces beta-amyloid mediated cognitive impairment and modu¬lates tau pathology in Alzheimer transgenic mice. Brain res 2008;1214:177-87.         [ Links ]

20. Jomova K, Voudrakova D, Lawson M, Valko M. Metals, oxidative stress and neurodegenerative disorders. Mol cell Biochem 2010;345:91-104.         [ Links ]

21. Dragicevic N. Green tea epigallocatechin-3-gallate (Egcg) and other flavonoids reduce Alzheimer’s amyloid-induced mitochondrial dysfunction. J Alzheimer Dis 2011;26(3):507-21.         [ Links ]

22. Aisen PS, Gauthier S, Vellas B, Briand R, Saumier D, Laurin J, et al. Alzhemed: A Potential Treatment for Alzheimer’s Disease. Curr Alzheimer res 2007;4:473-8.         [ Links ]

23. Aisen PS, Saumier D, Briand R, Laurin J, Gervais J, Tremblay P, et al. A Phase ii study targeting amyloid-ß with 3-APS in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Neurology 2006;67:1757-63.         [ Links ]

24. Aisen PS, Gauthier S, ferris Sh, Saumier D, Haine D, Garceau D, et al. Tramiprosate in mild-to-moderate Alzheimer’s disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch med Sci 2011;7(1):102-11.         [ Links ]

25. Mclaurin JA, Kierstead Me, Brown Me, Hawkes Ca, Lambermon Mhl, Phinney Al, et al. Cyclohezanehexol inhibitors of Aß aggregation prevent and reverse Alzheimer phenotype in a mouse model. Nat med 2006;12(7):801-8.         [ Links ]

26. Townsend M, Cleary JP, Mehta T, Hofmeister J, Lesne S, O’hare E, et al. Orally available compound prevents deficits in memory caused by the Alzheimer amyloid-ß oligomers. Ann Neurol 2006;60(6):668-76.         [ Links ]

27. Salloway S, Sperling R, Keren R, Porsteinsson AP, Van Dyck Ch, Tariot PN, et al. A phase 2 randomized trial of elnd005, scyllo-inositol, in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2011;77:1253-62.         [ Links ]

28. Lannfelt L, Blennow K, Zetterberg H, Batsman S, Ames D, Harrinson J, et al. Safety, efficacy, and biomarker findings of PBT2 in targeting Aß as a modifying for Alzheimer’s disease: a phase iia, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Lancet 2009;7(9):779-86.         [ Links ]

29. Kenche VB, Barnham KJ. Alzheimer’s disease & metals: therapeutic opportunities. Br J Pharmacol 2011;163(2):211-9.         [ Links ]

30. Adlard PA, Cherny Ra, Frinkelstein Di, Gauthier E, Robb E, Cortes M, et al. Rapid restoration of cognition in Alzheimer’s Transgenic mice with 8-hydroxy Quinoline Analogs is Associated with Decreased interstitial Aß. Neuron 2008;59:43-55.         [ Links ]

31. Vellas B, Black R, Thal Lj, Fox Nc, Daniels M, Mclennan G, et al. Long-Term follow-up of Patients immunized with AN1792: reduced functional Decline in Antibody responders. Curr Alzheimer res 2009;6:144-51.         [ Links ]

32. Orgogozo Jm, gilman S, Dartigues Jf, laurent B, Puel m, Kieby c, et al. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aß42 immunization. Neurology 2003;61:46-54.         [ Links ]

33. Gilman S, Koller m, Black rs, Jenkins l, Griffith Sg, Fox Nc, et al. Clinical effects of Aß immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology 2005;64:1553-62.         [ Links ]

34. Fox Nc, Black Rs, Gilma Ns, Rossor Mn, Griffith Sg, Jenkin Sl, et al. Effects of Aß immunization(AN1792)on mrimeasures of cerebral volume in alzheimer disease. Neurology 2005;64:1563-72.         [ Links ]

35. Schneeberger A, Mandler M, Otava O, Zauner W, Mattner F, Schmidt W. Development of Affitope Vaccines for Alzheimer’s Disease (AD) - from concept To clinical Testing. J Nutr health Aging 2009;13(3):264-7.         [ Links ]

36. Lambert Mp, Velasco PT, Chang L, Viola Kl, Fernandez S, Lacor PN, et al. Monoclonal antibodies that target pathological assemblies of Aß. J Neurochem 2007;100:23-35.         [ Links ]

37. Salloway S, Sparling R, Gilman S, Fox NC, Blenno Vk, Raskin Dm,et al. Aphase 2 multiple ascending dose trial of bapineuzumabin mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2009;73:2061-70.         [ Links ]

38. Samadi H, Sultzer D. Solanezumab for Alzheimer’s disease. Expert Opin Biol Ther 2011;11(6):787-8.         [ Links ]

39. Lee EB, Leng Lz, Zhang B, Kwong L, Trojanowski JQ, Abel T, et al. Targeting amyloid-beta peptide (Abeta) oligomers by passive immunization with a conformation selective monoclonal anti¬body improves learning and memory in Abeta precursor protein (APP) transgenic mice. J Biol chem 2006;281(7):4292-9.         [ Links ]

40. Magga J, Puli P, Pihlaja R, Kanninen K, Neulamaa S, Malm T, et al. Human intravenous immunoglobulin provides protection against Aß toxicity by multiple mechanisms in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Neuroinflammation 2010;7:90.         [ Links ]

41. Dodel R, Neff K, Noelker C, Pul R, Du Y, Bacher M, et al. Intravenous immunoglobulins as a Treatment for Alzheimer´s Disease. Drugs 2010;70(5):513-28.         [ Links ]

42. Macdonald A, Briggs K, Poppe M, Higgins A, Velaudhan L, Lovestone S. Et al. A feasibility and tolerability study of lithium in Alzheimer’s disease. Int J geriatr Psychiatry 2008;23:704-11.         [ Links ]

43. Fleisher AS, Truran D, Mai JT, Laugbaum JBS, Aisen PS, Cummings Jl, et al. Chronic divalproex sodium use and brain atrophy in Alzheimer disease. Neurology 2011;77:1263-71.         [ Links ]

44. Hampel H, Ewers M, Burger K, Annas P, Mortberg A, Bogstedt A, et al. Lithium Trial in Alzheimer´s Disease: A randomized, Single-Blind, Placebo-controlled, muticenter 10-Week Study. J clin Psychiatry 2009;70(6):922-31.         [ Links ]

45. Forlenza OV, Diniz BS, Radanovic M, Santos Fs, Talib Ll, Gataz Wf. Disease-modifying properties of long-term lithium treatment for amnestic mild cognitive impairment: randomized controlled trial. Br J Psychiatry 2011;198:351-6.         [ Links ]

46. Tariot PN, Scheiner Ls, Cummings J, Thomas Rg, Raman R, Jakimovich Lj,et al. Chronic Divalproex Sodium to Attenuate Agitation and clinical Progression of Alzheimer Disease. Arch gen Psychiatry 2011;68(8):853-61.         [ Links ]

47. Gozes I, Stewart A, Morimoto B, Fox A, Sutherland K, Schmechel D. Addressing Alzheimer’s Disease Tangles: from NAP to Al-108. Curr Alzheimer Res 2009;6:455-60.         [ Links ]

48. Gozes I, Divinski I. NAP, A Neuroprotective Drug candidate in clinical Trials, Stimulates microtubule Assembly in the liveng cell. Curr Alzheimer res 2007;4:507-9.         [ Links ]

49. Morimoto B. Drug Development for Neurodegenerative Diseases – a marcus evans conference. Drugs 2009;12(6):349-52.         [ Links ]

50. Domínguez Jm, fuertes A,Orozco l,monte-míllanm,delgadoe,medinam. Evidence for irreversible inhibition of glycogen Synthase Kinase-3ßby Tideglusib. J Biol chem 2012;287(2):893­904.         [ Links ]Domínguez Jm, Fuertes A, Orozco L, Monte-míllan M, Delgado E, Medina M. Evidence for irreversible inhibition of glycogen Synthase Kinase-3ßby Tideglusib. J Biol chem 2012;287(2):893-904.

51. Luna-medina R, Cortes-cauteli M, Sanchez-galiano S, Morales-garcis J, Martinez A, Santos A, et al. NP031112, a Thiadiazolidinone compound Prevents inflammation and Neurodegenera¬tion under Excitotoxic conditions: Potential Therapeutic role in Brain Disorders. J Neurosci 2007;27(21):5766-76.         [ Links ]

52. Green KN, Sttefan JS, Martinez-coria H, Sun X, Schreiber SS, Thompson Lm, et al. Nicotinamide restores cognition in AD mice via a mechanism involving sirtuin inhibition and selective reduction of Thr231-phosphotau. J Neurosci 2008;28(45):11500-10.         [ Links ]

53. Oz M, lorke DE, Petroianu Ga. Methylene blue and Alzheimer’s disease.[/ocontrib] Biochem Pharmacol 2008;78:927-32

54. Gura T. Hope in Alzheimer’s fight emerges from unexpected places. Nature 2008;14(9):894.         [ Links ]

55. Wischik cm, Bentham P, Wischik DJ, Seng Km. Tau aggregation inhibitor (tai) therapy with rembertm arrests disease progression in mild to moderate Alzheimer’s Disease over 50 weeks.         [ Links ]

56. Kadir A, Andreasen N, Almkvist O, Wall A, forsberg A, Engler h, et al. Effect of phenserine treatment on brain functional activity and amyloid in Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2008;63(5):621-31.         [ Links ]

57. Winblad B, giacobini E, frolich l, friedhoff lt, Bruinsma g, Becker re, et al. Phenserine Efficacy in Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis 2010;22:1201-8.         [ Links ]

58. Thatte U. Phenserine Axonyx. Current Opinion in investigational Drugs 2005; 6 (7): 729-739.         [ Links ]

59. Lahiri DK, Chen D, Maloney B, Holloway Hw, Yu Q, Utsuki T, et al. The Experimental Alzheimer’s Disease Drug Posiphen [(+)-Phenserine] lowers Amyloid-ß Peptide levels in cell culture and mice. J Pharmacol Exp Ther 2007;320(1):386-96.         [ Links ]

60. Raffi Ms, Walsh S, Little JT, Behan K, Reynolds B, Ward C, et al. A phase ii trial of huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2011;76(16):1389-94.         [ Links ]

61. Ved Hs, Koenig Ml, Dave Jr, Doctor BP. Huperzine A, a potential therapeutic agent for dementia, reduces neuronal cell death caused by glutamate. Neuroreport 1997;8(4):963-8.         [ Links ]

62. Peng Y, Lee Dy, Jiang L, Ma Z, Schachter Sc, Lemere Ca. Huperzine A regulates amyloid precursor protein processing via protein kinase c and mitogen-activated protein kinase pathways in neuroblastoma SK-N-Sh cells over-expressing wild type human amyloid precursor protein 695. Neuroscience 2007;150(2):386-95.         [ Links ]

63. Frolich L, Ashwood T, Nilsson J, Eckerwall G. Effects of azd3480 on cognition in Patients with mild-to-moderate Alzheimer’s Disease: A Phase iib Dose-finding Study. J Alzheimers Dis 2011;24:363-74.         [ Links ]

64. Sabbagh Mn. Drug Development for Alzheimer’s Disease: Where Are We Now and Where Are We headed? Am J geriatr Pharmacother 2009;7(3):167-85.         [ Links ]

65. Mohs Rc, Shiovitz Tm, Tariot PN, Porsteinsson AP, Baker KD, Feldman PD. Atomoxetine Augmentation of cholinesterase inhibitor Therapy in Patients With Alzheimer isease: 6-month, randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Parallel-Trial Study. Am J geriatr Psychiatry 2009;17(9):752-9.         [ Links ]

66. Patat A, Parks V, raje S, Plotka A, chassard D, coz fl. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of ascending single and multiple doses of lecozotan in healthy young and elderly subjects. Br J clin Pharmacol 2008;67(3):299-308.         [ Links ]

67. Maher-Edward Sg, Zvartan-hin Dm, Hunter Aj, Gold M, Hopton G,Jacobs G,et al.Double-Blind,controlled phase II study of a5-ht6 receptor antagonist,SB-742457,in alzheimer’s disease. Curr Alzheimer res 2010;7:374-85.         [ Links ]

68. Lehr T, Stabb A , Tillmann c, Trommershauser D, rasching A, Schaefer hg, et al. Population pharmacokinetic modeling of NS2330 (tesofensine) and its major metabolite in patients with Alzheimer’s disease. Br J clin Pharmacol 2007;64(1):36-48.         [ Links ]

69. Alvarez A, fuentes P. Cerebrolysin in Alzheimer’s Disease. Drugs Today (Barc) 2011;47(7):487-513.         [ Links ]

70. Alvarez A, cacabelos r, Sampedro c, Aleixandre m, linares c, granizo E, et al. Efficacy and safety of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimer’s disease: results of a rand­omized, double-blind, controlled trial investigating three dosages of cerebrolysin. Eur J Neurol 2012;18:59-68.         [ Links ]

71. Mandel Rj.CERE-110, an adeno-associated virus-based gene delivery vector expressing human nerve growth factor for the treatment of alzheimer’s disease. Curr Opin molther2010;12(2):240-7.         [ Links ]

72. Doody Rs, gavrilova Si, Sano M, Thomas Rg, Aisen PS, Bachurin SO, et al. Effect of dimebon on cognition, activities of daily living, behavior, and global function in patients with mild-to¬moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2008;372:207-15.         [ Links ]

73. Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud Ll, Simonethi Rg, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta¬analysis. Jama 2007;297(8):842-57.         [ Links ]

74. Miller Er, Pastor-Barriuso r, Dalal D, riemersma ra, Appel lj, guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann intern med 2005;142(1):37-46.         [ Links ]

75. Lloret A, Badia Mc, Mora NJ, Pallardo Fv, Alonso Md, Vina J. Vitamin E Paradox in Alzheimer’s Disease: it Does Not Prevent loss of cognition and may Even Be Detrimental J Alzheimers Dis 2009;17:143-9.         [ Links ]

76. Taug Mx, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet 1996;348(9025):429-32.         [ Links ]

77. Lathaby A, Hogervorst E, Richard M, Yesufu A, Yaffe K. Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausal women. Cochrane Database Syst rev 2008;(1):cd003122.         [ Links ]

78. Wroolie TE, Kenna ha, Williams KE, Powers BN, holcomb m, Khaydis A, et al. Differences in verbal memory performance in postmenopausal women receiving hormone therapy: 17ß-estradiol versus conjugated equine estrogens. Am J geriatr Psychiatry 2011;19(9):792-802.         [ Links ]

79. Snitz BE, O’meara ES, Carlson Mc, Arnold Am, Ives Dg. Ginkgo biloba for Preventing cognitive Decline in Older Adults: A randomized Trial. Jama 2009;302(24):2663-70.         [ Links ]

80. Seripnikov A, Khomenko A, Napryeyenko O. Effects of ginkgo biloba Extract Egb761® on neuropsychiatric symptoms of dementia: findings from a randomized controlled trial. Wien med Wochenscher 2007;157(13-14):295-300.         [ Links ]

81. Napryeyenkoa O, Sonnikb G, Tartakovskyc I. Efficacy and tolerability of ginkgo biloba extract Egb761®, donepezil or both combined in the treatment of Alzheimer’s disease with neuropsychi¬atric features: A randomized, double-blind, exploratory trial. Aging ment health 2009;13(2):183-90.         [ Links ]

82. Yancheva S, ihl r, Panayotov P, Schlaefke S, hoerr r. Ginkgo biloba extract Egb761®, donepezil or both combined in the treatment of Alzheimer’s disease with neuropsychiatric features: A randomized, double-blind, exploratory trial. Aging ment health 2009;13(2):183-90.         [ Links ]

83. Dekosky ST, Williamson JD, fitzpatrick Al, Kronmal ra, ives Dg, Saxton JA, et al. Ginkgo biloba for Prevention of Dementia: A randomized controlled Trial. Jama 2008;300(19):2253-62.         [ Links ]

84. Szekely Ca, zandi PP, Ez M, messias E, Breitner Jc, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for the prevention of Alzheimer’s disease: a systematic review. Neuroepidemiology 2004;23(4):159-69.         [ Links ]

85. Breitner Jc, Baker Ld, Montine Tj, Meinert Cl, Lyketses Cg, Ashe Kh, et al. Extended results of the alzheimer’s disease anti-inflammatory prevention trial. Alzheimers Dement 2011; 7: 402-11.         [ Links ]

86. De Jong D, Jansen R, Hoefnagels W, Jellesma-Eggenkamp M, Verbeek M, Borm G, et al. No Effect of One-year Treatment with indomethacin on Alzheimer’s Disease Progression: A randomized controlled Trial. Plos ONE 2008;3(1):e1475.         [ Links ]

87. Soininen H, West C, Robbins J, Niculescu L. Long-Term Efficacy and Safety of celecoxib in Alzheimer’s Disease. Dement geriatr cogn Disord 2007;23:8-21.         [ Links ]

88.Aisen PS, Thal Lj, Ferris Sh, Assaid C, Nessly Ml, Giuliani Mj, et al. Rofecoxib in patients with mild cognitiveimpairment: further analyses of data from a randomized, Double-Blind, Trial. Curr Alzheimer res 2008;5:73-82.         [ Links ]

89. Wolozin B, Kellman W, rousseau P, celesia gg, Siegel g. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methy-glutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000;57(10):1439-43.         [ Links ]

90. Fassbender K,Simons M, Bergmann C, Strock M, Lutjohann D, Keller P, et al. Simvatatin strongly reduces levels of alzheimer’s disease beta-amyloid peptides A beta42 and A beta 40 invitroand in vivo. Proc Natl Aca Sci USA 2001;98(10):5856-61.         [ Links ]

91. Sparks Dl,Sabbagh MN, Connor Dj, Lopez J,Launer Lj, Brownw P,et al.Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease: preliminary results.Arch Neurol 2005;62(5):753-7.         [ Links ]

92. Hoglund K, Thelen Km, Syversen S, Sjogren M, Von Bergmann K, Wellin A, et al. The effect of simvastatin treatment on the amyloid precursor protein and brain cholesterol metabolism in patients with Alzheimer’s disease. Dement geriatr cogn Disord 2005;19(5-6):256-65.         [ Links ]

93. Feldman Hh, Doody Rs, Kivipelto M, Sparks Dl, Waters DD, Jones Rw, et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Azheimer disease: leade. Neurology 2010;74(12):956-64.         [ Links ]

94. Carlsson Cm, Gleason Ce, Heas Tm, Moreland KA, Blazel Hm, Koscik Rl, et al. Effects of Simvastatin on cerebrospinal fluid Biomarkers and cognition in middle-Aged Adults at risk for Alzheimer’s Disease. J Alzheimer Dis 2008;13:187-97.         [ Links ]

95. Green KN, martinez-coria h, Khashwji h, hall EB, yurko-mauro K, Ellis l, et al. Dietary docosahexaenoic acid and docosapentaenoic acid ameliorate amyloid-beta and tau pathology via a mechanism involving presenilin 1 levels. J Neurosci 2007;27(16):4385-95.         [ Links ]

96. Quinn Jf, Raman R, Thomas Rg, Yurko-mauro K, Nelson Eb, Dyck Cv, et al. Docosahexaenoicacid Supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease: a randomized trial. Jama 2010;304(17):1903-11.         [ Links ]

97. Freund-levi Y, Basun H, Cederholm T, Faxen-irving G, Garlind A, Grut M, et al. Omega-3 supplementation in mild to moderate Alzheimer’s disease: effects on neuropsychiatric symptoms. Int J geriatr Psychiatry 2008;23:161-8.         [ Links ]

98.Plastino M, Fava A, Pirritano D, Cotronei P, Sacco N, Sperli T, et al. Effects of insulinic therapy on cognitive impairment in patients with alzheimer disease andd iabetes mellitus type-2.jneurol Sci 2010;288:112-26.         [ Links ]

99. Reger ma, Watson gs, green PS, Wilkinson cw, Baker ld, cholerton B, et al. Intranasal insulin improves cognition and modulates ß-amyloid in early AD. Neurology 2008;70(6):440-8.         [ Links ]

100.Gold M, Alderton C, Zvartau-hind M, Egginton S, Saundersa M, Irizarry M, et al. Rosiglitazone monotherapy in mild-to-moderate alzheimer’s disease: results from a randomized,Double-Blind, Placebo-controlled Phase ii Study. Dement geriatr cogn Disord 2012;30:131-46.         [ Links ]

101. Hanyu H, Sato T, Sakurai H, Iwamoto T. The role of tumor necrosis factor-alpha in cognitive improvement after peroxisome proliferator-activator receptor gamma agonist pioglitazone treatment in Alzheimer’s disease. J Am geriatr Soc 2010;58:1000-1.         [ Links ]

102. Sato T, Hanyu H, Hirao K, Kanetaka H, Sakurai h, Iwamoto T. Efficacy of ppar? Agonist pioglitazone in mild Alzheimer disease. Neurobiol Aging 2011;32:1626-33.         [ Links ]

103. Akuffo El, Davis JB, Fox Sm, Gloger Ir,Hosford D, Kinseye E, et al.The discoveryand early validation of novel plasma biomarkers in mild-to-moderate alzheimer’s disease patients responding to treatment with rosiglitazone. Biomarkers 2008;13(6):618-36.         [ Links ]

104. TTzimopoulou S, Cunningham VJ, Nichols TE, Searle G, Bird NP, Mistry P, et al. A multi-center randomized Proof-of-concept clinical Trial Applying [13f]fdg-PET for Evaluation of metabolic Thrapy with rosiglitazone Xr in mild to moderate Alzheimer’s Disease. J Alzheimer Dis 2010;22:1241-56.

105.Hanyu H, Sato T, Kiuchi A, Sakurai H, Iwamoto T. Pioglitazone improved cognition in a pilot study on patients with alzheimer’s disease and mild cognitive impairment with diabetes mellitus. J Am geriatr Soc 2009;57(1):177-9.         [ Links ]

106. Geldmacher DS, Fritsch T, Mcclendon Mj, Landreth G. A randomized Pilot clinical Trial of the Safety of Pioglitazone in Treatment of Patients with Alzheimer Disease. Arch Neurol 2011;68(1):45-50.         [ Links ]

107. Kennelly SP, Abdullah L, Paris D, Parish J,Mathura V, Mullan M, et al.Demonstration of safety in Alzheimer’spatients for intervention with a anti-hypertensive drug Nilvadipine: results from a 6-week open label study. Int J geriatr Psychiatry 2011;26(10):1038-45.         [ Links ]

108. Sabbagh M, Agro A, Bell J, Aisen PS, Schweizer E, Galasko D. Pf-04494700, an oral inhibitor of rage, in Alzheimer disease. Alzheimer Dis Assoc Disord 2011;25(3):206-12.         [ Links ]

109. Gallant M, Aspiotis R, Day S, Dias R, Dubé D, Dubé L, et al. Discovery of mk-0952, a selective PDE4 inhibitor for the treatment of long-term memory loss and mild cognitive impairment. Bioorg med chem lett 2010;20(22):6387-93.         [ Links ]

110. Hutson Ph, finger EN, magliaro Bc, Smith Sm, converso A, Sanderson PE, et al. The selective phosphodiesterase 9 (PDE9) inhibitor Pf-04447943 (6-[(3S,4S)-4-methyl-1-(pyrimidin-2­ylmethyl)pyrrolidin-3-yl]-1-(tetrahydro-2h-pyran-4-yl)-1,5-dihydro-4h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one) enhances synaptic plasticity and cognitive function in rodents. Neuropharmacology 2011;61(4):665-76.         [ Links ]

111. Karran E, Mercken m, Strooper BD. The amyloid cascade hypothesis for Alzheimer’s disease: an appraisal for the development of therapeutics. Nature 2011;10:698-712.         [ Links ]

 

Correspondência:

João Massano

Serviço de neurologia, Centro Hospitalar São João

Alameda Prof. Hernâni Monteiro 4200-319 Porto

Email: jmassano@med.up.pt