ARTIGO DE REVISÃO

Neoplasias primárias do fígado em idade pediátrica – da patologia à clínica

Primary liver tumors in pediatric population -from pathology to clinic

Ana Rodrigues¹, Helena Baldaia², Fátima Carneiro^2,3

 

¹ Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

² Serviço de Anatomia Patológica, Centro Hospitalar de São João departamento de Patologia e Oncologia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

³ Instituto de Patologia e imunologia Molecular da Universidade do Porto

 

Correspondência

 

RESUMO

As neoplasias primárias do fígado em idade pediátrica englobam um espetro complexo e amplo de tumores epiteliais, mesenquimatosos e vasculares, com comportamentos biológicos distintos (desde achados incidentais benignos a lesões malignas). Por serem entidades raras e com uma apresentação clínica inicialmente inespecífica, exigem frequentemente um elevado nível de suspeição para permitir um diagnóstico atempado. A epidemiologia, os achados clínicos e analíticos, os aspetos imagiológicos e sobretudo as características morfológicas e moleculares das lesões permitem atualmente um diagnóstico mais preciso destas entidades, com implicações prognósticas e terapêuticas. A monografia apresentada tem como objetivo a revisão da epidemiologia, da etiopatogénese, da histopatologia e das alterações moleculares das neoplasias primárias do fígado mais frequentes em idade pediátrica.

Palavras-chave: Fígado, patologia, tumor hepático pediátrico, tumor epitelial, tumor mesenquimatoso, tumor vascular

 

ABSTRACT

Primary liver tumors in children and adolescents include a wide and complex spectrum of epithelial, mesenchymal and vascular neoplasms, ranging from benign, incidentally discovered lesions to malignant entities. A high level of suspicion is usually required for an early diagnosis of these tumors, due to their rarity and unspecific clinical presentation. The current knowledge on the clinical, analytical and imaging features as well as on the (molecular) pathology profile contributes for an earlier diagnosis, with prognostic and therapeutic implications. This paper reviews the epidemiology, etiopathogenesis, histopathology and molecular features of the most common primary liver tumors in pediatric population.

Key-words: Liver, pathology, pediatric liver tumor, epithelial neoplasms, mesenchymal neoplasms, vascular neoplasms

 

INTRODUÇÃO

As neoplasias primárias do fígado são entidades raras em idade pediátrica, embora o achado radiográfico de uma lesão hepática focal não seja invulgar nesta faixa etária,¹ implicando o diagnóstico diferencial com lesões inflamatórias, císticas ou metastáticas.^2,3 de facto, na suspeita de neoplasia hepática, as metástases (sobretudo de neuroblastoma e tumor de Wilms) estão implicadas na maioria dos casos.^1,3,4

O progresso nos cuidados de saúde materno-infantil tem-se acompanhado de um discreto aumento da incidência de tumores hepáticos em idade pediátrica, refletindo a melhoria da sobrevida dos prematuros e o investimento em métodos de rastreio imagiológico.^3,5 Por outro lado, a introdução da vacinação contra o vírus da hepatite B em países do sudeste Asiático tem sido associada a uma alteração das frequências relativas dos diferentes tumores hepáticos, com uma redução marcada da incidência de hepatocarcinoma (HC) em crianças.^5-7

Os tumores primários do fígado representam 0,32% de todos os tumores pediátricos e dois terços são malignos.^2,4 nos EUA, cerca de 1% dos tumores malignos que ocorrem antes dos 20 anos têm origem primária no fígado.⁷ nos países ocidentais, o hepatoblastoma (HB) lidera com 43%, seguido de HC (23%), tumores vasculares (14%), sarcoma (embrionário) indiferenciado (SEI) (7%), hamartoma mesenquimatoso (HM) (6%), adenoma hepatocelular (AHC) (2%) ehiperplasia nodular focal (HNF) (2%).² Nas neoplasias hepáticas com apresentação fetal ou neonatal, os tumores vasculares constituem 60% dos casos, seguidos do HM (23%) e do HB (16%).⁸

Apesar do amplo espetro de tumores epiteliais, mesenquimatosos e vasculares, a apresentação clínica é semelhante, sobretudo em crianças pequenas, com distensão abdominal não dolorosa e sintomas específicos de aparecimento tardio.^2,4 As características morfológicas das lesões, aliadas à informação clínica e imagiológica possibilitam o diagnóstico e a apreciação do prognóstico.⁹

O trabalho de revisão bibliográfica apresentado tem como objetivo a análise das neoplasias hepáticas primárias mais frequentes em idade pediátrica. Para cada uma das entidades os autores procuraram rever os aspetos relacionados com o perfil epidemiológico, etiopatogénese e histopatologia, relacionando, quando possível, o prognóstico com as características morfológicas e/ou moleculares das lesões.

 

MÉTODOS

O estudo consistiu numa revisão da literatura publicada, acessível através da base de dados Pubmed/ medline. A pesquisa inicial foi limitada a artigos originais ou de revisão, publicados em português ou inglês, desde 1 de janeiro de 2000, e a estudos realizados em humanos. os termos utilizados (“pediatric liver tumor”) permitiram a identificação de 1068 artigos indexados, tendo sido selecionados 397 com base no título. Posteriormente procedeu-se à leitura dos resumos, com vista a incluir apenas os estudos enquadráveis no âmbito definido. Foram excluídos os artigos que se reportavam a uma população com idade superior a 18 anos, que não se relacionavam comos objetivos propostos e aqueles cujo resumo e/ou texto integral não estavam disponíveis. No trabalho de revisão foram ainda considerados artigos que, não tendo derivado diretamente da pesquisa inicial, constavam da lista de referências de estudos selecionados e o capítulo “liver tumors of childhood” do livro “Practical hepatic pathology: a diagnostic approach”.

A organização do artigo em três secções (tumores epiteliais, mesenquimatosos e vasculares) seguiu a estrutura mais frequentemente utilizada na literatura.

 

TUMORES EPITELIAIS

Hiperplasia nodular Focal

A HNF é uma lesão benigna, resultante da proliferação policlonal de hepatócitos, células de Kupffer, estruturas vasculares e ductos biliares.^1,4 É uma entidade rara em idade pediátrica, mais frequente no género feminino.^1,10,11 O diagnóstico é efetuado em cerca de 8% dos casos antes dos 15 anos.⁶ os níveis de a-fetoproteína (AFP) são normais.¹¹

Embora a etiopatogénese desta lesão seja ainda controversa, admite-se que possa resultar de uma anomalia vascular congénita ou adquirida, condicionando distúrbios circulatórios focais e acompanhando-se, sucessivamente, de trombose vascular, recanalização e reperfusão, com resposta de hiperplasia hepatocelular.^12,13 Na literatura encontram-se descritos casos de HNF em crianças submetidas a quimioterapia por neoplasias sólidas malignas, tendo-se postulado que alguns dos fármacos utilizados possam induzir lesões vasculares, nomeadamente, doença venoclusiva.^10,12 Ocasionalmente verifica-se coexistência ou conversão de hemangioma infantil (HI) em HNF, sugerindo que ambas as lesões possam ter origem em anomalias vasculares.¹⁴ na literatura encontram-se reportadas alterações moleculares de significado pouco esclarecido, afetando os genes da angiopoietina (ANGPT1 e ANGPT2)(com aumento do rácio ANGPT1/ANGPT2 e diminuição da expressão de ANGPT2)¹⁵ e a via da ß-catenina (com ativação).¹⁶

A HNF é frequentemente solitária (sendo multifocal em cerca de um terço dos casos),^1,10 bem limitada, sem cápsula.^4,17,18 hemorragia ou necrose são achados raros.^1,13

Na histologia descrevem-se septos fibrosos que delimitam nódulos coalescentes de hepatócitos hiperplasiados, constituindo uma cicatriz central em forma de estrela.^4,18 Pode igualmente observar-se proliferação colangiolar, com formação de dúctulos.¹ A cicatriz central é composta por estroma mixomatoso com vasos distróficos, igualmente presentes nos septos fibrosos que aí se originam.^1,13 No estudo imunohistoquímico observa-se expressão de CD34 nas estruturas vasculares e de citoqueratina 18 e marcadores hepatocitários nos elementos celulares hiperplasiados.¹¹ A sobre-expressão da sintetase da glutamina origina um padrão típico em mapa geográfico.¹⁹

A HNF apresenta um crescimento lento e raramente cursa com complicações.^10,19 Por se desconhecer potencial maligno, o tratamento é geralmente conservador,^1,4,16 recorrendo-se à biópsia no caso de evolução clínica e/ou imagiológica atípica.^10,17 Na presença de sintomas, a ressecção cirúrgica ou a ablação podem estar indicadas.^1,4,19

Adenoma Hepatocelular

O AHC é uma neoplasia benigna, rara em idade pediátrica. Associa-se frequentemente ao uso de esteroides (contracetivos orais, androgénios) e a distúrbios metabólicos, particularmente glicogenoses dos tipos I/III, galactosemia e diabetes mellitus familiar.^1,20-22 A distribuição etária é tipicamente bimodal em crianças sem doença metabólica ou fatores de risco, com o primeiro pico nos primeiros dois anos de vida e o segundo na puberdade; no contexto de doença metabólica surge sobretudo em crianças com mais de cinco anos.⁶ Os níveis de AFP são normais.^1,23-25

A neoplasia é solitária em cerca de 70-80% dos casos, sendo mais frequentemente múltipla no contexto de doença metabólica ou terapia androgénica.^1,23 Quando estão presentes mais de dez adenomas, na ausência de doença hepática subjacente ou fator de risco conhecido, aplica-se o termo adenomatose, associando-se a maior risco de hemorragia e transformação maligna.²⁴

Na Tabela 1 resumem-se as características do AHC.

 

Hepatoblastoma

O HB é a neoplasia maligna primária do fígado mais frequente em crianças, representando 1% de todos os tumores pediátricos.²⁶ Surge caracteristicamente nos dois primeiros anos de vida²⁷ e, na maioria dos casos (80-90%), antes dos cinco,^6,7 com um ligeiro predomínio no género masculino.⁷ O diagnóstico pode ser realizado no período pré-natal.^4,26 Em cerca de 90% dos doentes verifica-se elevação dos níveis de AFP.^4,28 Valores séricos normais ou diminuídos associam-se a um curso clínico agressivo (com extensão local ou doença metastática) e a subtipos de HB de alto risco (HB indiferenciado de pequenas células).^28-30

Nas últimas décadas tem-se assistido a um ligeiro aumento da incidência de HB no mundo ocidental.²⁶ Embora tal se atribua à melhoria da sobrevida de recém-nascidos com baixo/muito baixo peso, o mecanismo etiopatogénico não se encontra bem esclarecido.³¹ Uma das hipóteses é a de que a exposição dos hepatoblastos a agentes endógenos/exógenos (normalmente eliminados pela placenta) facilita modificações do genoma;³ outras propõem que os agentes terapêuticos empregues na manutenção dos recém-nascidos podem ter efeito carcinogénico³¹ ou que a presença de anomalias genéticas pode explicar simultaneamente a imaturidade e o desenvolvimento neoplásico.³²

O HB associa-se à síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW), à Polipose Adenomatosa familiar (PAF), à Síndrome de Gardner, à glicogenose tipo 1A, à Síndrome de Li-Fraumeni e à trissomia18.^5,27,33

A neoplasia é geralmente bem limitada, solitária, com contornos lobulados,³⁴ descrevendo-se áreas de hemorragia e necrose²⁷ e, ocasionalmente, septos²⁷ e calcificações.²⁹ A maioria das lesões surge no lobo direito.²⁹

Classicamente, o HB é classificado em dois grandes grupos: tipo epitelial [subtipos: fetal (Figura 1); embrionário; macrotrabecular; indiferenciado de pequenas células] (Tabela 2) e tipo misto (com/ sem características teratoides).^6,29,35,36 O HB misto é constituído por um componente epitelial (mais frequentemente fetal/embrionário) e um componente mesenquimatoso. Na variante teratoide (correspondente a cerca de 3% dos HB mistos) identificam-se células neoplásicas de origem neuroectodérmica ou endodérmica.⁶

 

 

No HB submetido a quimioterapia ocorre diminuição da massa tumoral e aumento da área de hemorragia e necrose; ocasionalmente documenta-se apenas osteoide ou focos de epitélio escamoso.⁶ nas lesões que regridem, a presença de necrose e fibrose/ esclerose é comum.^6,37

Do ponto de vista citogenético, os HB exibem anomalias cromossómicas (envolvendo 1q, 2q, 4q, 8, 11q, 17q, 20), ainda sem significado clínico bem definido.³⁸ os ganhos cromossómicos são mais comuns do que as perdas.³⁹ Ganhos nas regiões 2q, 8q ou 20 podem associar-se a um curso clínico agressivo.⁴⁰ Translocações não equilibradas envolvendo a região terminal do 4q e as trissomias 2, 8 e 20 podem ser identificadas isoladamente, sugerindo tratar-se de eventos precoces na oncogénese.^39,41,42 Encontram-se descritas perdas de heterozigotia nas regiões 1p,1qe11p,bem como a sobre-expressão do gene MET.^38,43

Os HB podem apresentar alterações na via de sinalização Wnt/ß-catenina.³⁸ As mutações missense ou deleções intersticiais do gene da ß-catenina são as alterações moleculares mais frequentes no HB esporádico, condicionando acumulação citoplasmática e/ou nuclear da proteína.^38,44 Com base na elevada frequência de mutações e na ausência de associação com o tipo histológico, postula-se que as alterações do gene da ß-catenina representem um evento precoce na oncogénese.^44,45 Encontram-se descritas igualmente alterações de outros elementos da via Wnt/ß-catenina, nomeadamente, dos genes das axinas 1 e 2 e APC.³⁸ Na PAF, mutações no gene APC condicionam aumento da expressão da ß-catenina e explicam a associação do HB a esta entidade,²⁹ embora as mutações ocorram fora da região associada à PAF “clássica”.⁴⁶ Em pacientes com SBW, o elevado risco de HB relaciona-se com alterações no imprinting dos genes localizados na região 11p15 (hipermetilação e silenciamento do locus IGF-II/H19).⁶ Outros genes podem estar alterados no HB, nomeadamente: CCND1;⁴⁷ TP53;³⁹ GLI1, PTCH1 e BCL2;⁴⁸ PLK1;⁶ FOXG1;⁴⁹ p27;⁵⁰ p16.⁵¹

Os três fatores prognósticos mais relevantes no HB são o estadio clínico, os níveis de AFP e os tipos histológicos (Tabela 1).^26,28,52 A sobrevida global ronda os 70%⁵³ e a ressecção cirúrgica associada a quimioterapia é o tratamento de eleição.²⁸ A extensão tumoral, a presença de metástases e a multifocalidade afetam negativamente o prognóstico.²⁶

Para além dos tipos de HB apresentados, foram reportadas variantes raras, nomeadamente a papilar e mixoide⁶ e o HB colangioblástico.⁵⁴ no grupo de neoplasias relacionadas com o HB incluem-se ainda os tumores da placa ductal⁵⁴ e o tumor de células de transição do fígado.^6,55

Tumor epitelial-estromal em ninhos (calcificantes)

Trata-se de uma entidade rara, caracterizada recentemente e reportada quase exclusivamente na idade pediátrica, com potencial maligno reduzido e comportamento indolente.^56-58 os níveis de AFP são normais.^56,57

O tumor apresenta-se sob a forma de massa solitária, bem limitada, sem cápsula.^56,57 na histologia documenta-se um padrão organoide com ninhos celulares constituídos por células epitelioides e/ou fusiformes, envolvidos por miofibroblastos.^56,57O estroma é fibroso e denso, contendo estruturas vasculares.56 ocasionalmente, observa-se proliferação biliar que envolve focalmente os ninhos celulares.^56,58 A ossificação, os focos de osteoide e as calcificações psamomatosas são achados ocasionais.^56-58 Os ninhos celulares expressam EMA e citoqueratinas, nas células epitelioides, e vimentina e WT-1, nas células fusiformes.^56,57 Os miofibroblastos apresentam imunorreatividade para vimentina e actina do músculo liso e no componente biliar observa-se expressão de citoqueratinas 7 e 19.^56,58 A etiopatogénese deste tumor não está bem esclarecida, tendo-se postulado a sua origem num precursor mesenquimatoso.^56,57

Hepatocarcinoma

O HC é a segunda neoplasia maligna do fígado mais frequente em idade pediátrica, ultrapassando o HB em regiões de alta incidência de infeção pelo vírus da hepatite B.^26,27,59 Afeta usualmente crianças mais velhas e adolescentes, com predomínio do género masculino.^27,59,60 Os níveis de AFP encontram-se tipicamente elevados.⁵⁹

Em idade pediátrica, a maioria dos HC surge de novo ^60,61 e apenas 20-35% ocorrem em contexto de doença hepática crónica ou cirrose (6). Os fatores de risco para estas condições incluem doenças metabólicas (glicogenoses, deficiência de a1-antitripsina, doença de Wilson, tirosinemia hereditária), atrésia biliar, síndrome de Alagille, síndromes colestáticos intra-hepáticos familiares e infeção pelos vírus da hepatite B/c.5,27,59,62 em áreas de elevada incidência, a infeção pelo vírus da hepatite B constitui a causa mais comum de HC em crianças e adolescentes.⁶⁰

O HC pode apresentar-se como uma lesão solitária, multinodular ou, mais raramente, com crescimento difuso.²⁷ O envolvimento de ambos os lobos é frequente.⁶¹

A histologia do HC pediátrico é idêntica à do adulto.6 o tumor pode ser envolvido por cápsula fibrosa²⁷ e apresentar padrões trabeculares, acinares ou compactos/sólidos (em formas puras ou em associação).⁶ A invasão vascular, a hemorragia e a necrose são achados frequentes.^27,34 A neoplasia é constituída por células semelhantes a hepatócitos, com diversos graus de diferenciação, citoplasma abundante e eosinofílico e núcleos com um ou mais nucléolos proeminentes.³⁴ Raramente, o tumor pode ser composto por células claras.^61,63 As células neoplásicas podem acumular ferro, cobre ou lípidos e conter corpos de Mallory ou glóbulos hialinos PAS positivos.⁶ As células neoplásicas expressam frequentemente citoqueratinas^{7, 8, 18, 20} e o endotélio vascular apresenta imunorreatividade para CD34.⁶

As alterações moleculares do HC pediátrico são diferentes das observadas no HC do adulto, caracterizando-se por mutação do MET, perda de heterozigotia na região13q e diminuição da expressão de ciclina D1.⁶⁰ As alterações estruturais cromossómicas são mais frequentes no HC do que no HB, estando descritas múltiplas anomalias, nomeadamente, ganhos das regiões 1q, 8q e 17q e perdas de 4q, 8p, 13q, 16q e 17p. Alterações da via de sinalização Wnt/ßcatenina também se encontram descritas no HC, sendo mais frequentes as mutações missense do gene da ß-catenina e raras as mutações nos genes que codificam as axinas.³⁸

O prognóstico do HC em idade pediátrica é reservado, com sobrevida a longo prazo de 10-30%,⁵⁹ influenciada pela multifocalidade, presença de invasão vascular e estadio no momento do diagnóstico.^60,61 Apesar da relativa sensibilidade à quimioterapia, os protocolos são pouco eficazes e a ressecção cirúrgica radical ou o transplante hepático constituem as melhores opções terapêuticas.^27,59,60 Após ressecção cirúrgica, a sobrevida é superior à verificada nos adultos, por ser menor o risco de falência hepática ou de recorrência.⁶⁰

Carcinoma fibrolamelar

O carcinoma fibrolamelar (CFL) é uma neoplasia maligna da família dos HC, ocorrendo mais comummente em adolescentes e jovens (entre os 1035 anos), na ausência de doença hepática crónica ou cirrose.^27,64-67 A etiologia desta entidade é ainda desconhecida,⁶⁶ não estando associada a hepatite vírica, álcool ou outros fatores de risco tradicionalmente associados a HC.^64,67 Os níveis de AFP são normais.^64,66-68

O CFL é geralmente solitário, bem limitado,^27,66 atingindo o lobo esquerdo em cerca de dois terços dos casos.⁶ Na histologia documentam-se células epiteliais poligonais, bem diferenciadas, de grandes dimensões, com citoplasma granular e eosinofílico e nucléolos proeminentes.^27,64,66,69 As células neoplásicas, organizadas em cordões e trabéculas, são envolvidas por estroma fibroso abundante, de estrutura lamelar, com cicatriz central, onde se podem observar calcificações.^6,64,66 Em cerca de 30-50% das células neoplásicas documentam-se corpos pálidos – inclusões eosinofílicas citoplasmáticas.⁶ Ocasionalmente descrevem-se glóbulos hialinos PAS positivos⁷⁰ e granulomas epitelioides.⁶⁴ A colestase é um achado frequente e explica a deposição de cobre descrita em alguns casos.⁶⁴ Foram reportadas duas variantes: uma de células claras e outra com formações pseudoglandulares e produção de mucina.^64,66

As células neoplásicas expressam marcadores hepatocitários e citoqueratina 7 e, de forma variável, EMA, fibrinogénio (nos corpos pálidos), ferritina e a1-antitripsina.^6,66,69

A patogenia molecular é pouco conhecida, considerando-se o CFL uma entidade estável do ponto de vista cromossómico, sem mutações dos genes habitualmente envolvidos na etiopatogénese do HC.^6,64,66 As anomalias citogenéticas mais frequentes envolvem ganhos nas regiões 1q e 8q e perdas na 18q.⁶⁹ As alterações do gene tP53 são raras e não há evidência de ativação da via Wnt/ßcatenina; na maioria dos casos documenta-se sobre-expressão do EGFR.⁶⁴

Embora se associasse o CFL a um prognóstico melhor do que o do HC do adulto, tal parece dever-se à ausência de cirrose, à idade jovem no momento do diagnóstico e ao crescimento expansivo do tumor,^64-67 não se tendo encontrado diferenças significativas na resposta ao tratamento das duas entidades.⁶⁸ em geral, o prognóstico do CFL é melhor do que o do HC tipo adulto em contexto de cirrose, mas idêntico ao do HC que surge em fígados não cirróticos.⁶⁴ A ausência de invasão vascular é também um fator de bom prognóstico.^65,67,68

 

TUMORES MESENQUIMATOSOS

Hamartoma mesenquimatoso

O HM é a segunda neoplasia hepática benigna mais comum na infância, apresentando-se frequentemente sob a forma de massa multicística.⁷¹ cerca de 85% destes tumores ocorrem em crianças com menos de três anos^34,71 e menos de 5% são diagnosticados depois dos cinco.⁷¹

A neoplasia apresenta-se individualizada, apesar da ausência de cápsula,^6,34 estando descrita multifocalidade, com lesões satélites à periferia do tumor principal.⁷² Em 85% dos casos documentam-se espaços císticos, sem comunicação direta com o trato biliar, eventualmente ausentes em doentes muito jovens.^6,34,71 áreas de necrose, calcificação ou hemorragia são raras.³⁴

Na histologia, o tumor é constituído por tecido conjuntivo laxo, ductos biliares de pequenas dimensões, cordões hepatocitários e cistos.⁶ O componente mesenquimatoso é caracteristicamente mixoide, hipocelular, formando bainhas em torno de ductos biliares e vasos tortuosos.^6,71 A presença de hepatócitos suporta o achado ocasional de níveis moderadamente elevados de AFP.^1,73,74 O estroma contém ainda um número variável de espaços císticos: os cistos de menores dimensões encontram-se revestidos de epitélio cuboide, com expressão de citoqueratinas ^{7, 8 e 19}, suportando a hipótese de origem biliar; os cistos de maiores dimensões não apresentam revestimento epitelial e derivam provavelmente de regiões de mesênquima com degenerescência.⁷¹ Em mais de 85% dos casos observa-se hematopoiese extramedular.⁶

Na literatura estão descritos casos de coexistência de HM com hi⁷⁵ ou com cisto solitário congénito.⁷⁶ A designação de hamartoma mioide foi proposta para os casos com diferenciação muscular no componente mesenquimatoso.⁷⁷

A patogénese do HM não está bem esclarecida, tendo sido propostas quatro teorias: i) perturbação do desenvolvimento (malformação da placa ductal);^6,71 ii) anomalia da vascularização;⁷¹ iii) estímulo tóxico (o componente mesenquimatoso do tumor expressa vimentina, actina do músculo liso e desmina, aspetos sugestivos da ativação de células de Ito);^71,78 iv) desenvolvimento neoplásico (sustentada pelo achados ocasionais de aneuploidia ou translocações equilibradas envolvendo a região 19q13.4).^1,6,71,73,79

Embora o HM seja considerado um tumor benigno, há casos descritos de associação com SEI,^71,79,80 sugerindo uma possível origem comum em células mesenquimatosas indiferenciadas.³⁴ Alguns aspetos morfológicos semelhantes e alterações citogenéticas da região 19q13 suportam esta hipótese.^71,79

O prognóstico é favorável na maioria dos casos.⁶ Apesar de estar documentada regressão espontânea,⁸¹ a associação entre HM e SEI implica uma ponderação adequada do risco de malignidade e seguimento a longo prazo quando se opta por uma abordagem conservadora.⁷¹

Sarcoma (embrionário) indiferenciado

O SEI é uma neoplasia maligna de origem mesenquimatosa, ocorrendo caracteristicamente entre os seis e os dez anos,^6,82 raramente reportada em idades mais jovens e adultos.^82-84 É a quarta neoplasia hepática mais frequente em idade pediátrica,^2,82 perfazendo 9-15% das neoplasias malignas desse órgão.^34,82 os níveis de AFP são normais.^27,84,85

O tumor é geralmente solitário e sólido, podendo apresentar uma ou mais lesões císticas centrais, hemorragia e necrose, até 80% da superfície de corte (Figuras 2A-B).^6,82 O SEI é bem limitado, frequentemente com uma pseudocápsula fibrosa.^27,82,86

 

 

Na histologia documenta-se tecido mixoide abundante com células neoplásicas fusiformes e estreladas, sem evidência de estriação, e elementos polimórficos (Figura 2C).^6,27,86,87 O tumor pode conter ductos biliares (ou perfis de estruturas similares) na periferia do tumor^6,27 e/ou ninhos de hepatócitos sem características de malignidade no interior da lesão, sugerindo tratar-se de estruturas do parênquima não neoplásico encarceradas na frente de invasão.^6,27,82 focos de hematopoiese extramedular são comuns.^82,87O citoplasma das células pleomórficas contém glóbulos hialinos PAS positivos (Figura 2D)^6,82,86 que podem estar igualmente presentes na matriz extracelular.⁸⁷ As mitoses são comuns^27,86 e o achado de células multinucleadas bizarras é frequente_.^82,84,86,87

As células neoplásicas expressam vimentina e cd38 e, mais raramente, desmina,⁸⁶ a1-antitripsina,^84,88,89 a1-quimotripsina⁸⁹ e citoqueratinas.⁹⁰

O SEI apresenta frequentemente rearranjos da bandacromossómica19q13.4,⁹¹ incluindo a translocação t(11;19)(q13;q13.4)^6,79 ou a t(11;19)(q11;q13.4).⁹² Sowery et al⁹¹ caracterizaram ainda ganhos nas regiões 1q, 5p, 6q, 8p, 12q e perdas nos braços 9p, 11p e cromossoma 14, tendo sido sugerido que algumas das alterações citogenéticas descritas se deveriam a fenómenos aleatórios e outras seriam efetivamente responsáveis pelo fenótipo maligno.

No passado, o prognóstico do SEI era considerado reservado, com sobrevida média de 12 meses, mesmo com ressecção cirúrgica.⁸² As terapêuticas multimodais permitiram melhorar a sobrevida dos doentes, mesmo naqueles com tumores inicialmente não ressecáveis ou resistentes à quimioterapia.^85,93 Atualmente, na ausência de sinais de recidiva ou metástase dois anos após a cirurgia, a sobrevida é longa.⁹⁴

Rabdomiossarcoma

O rabdomiossarcoma (RMS) é a neoplasia maligna da árvore biliar mais comum em crianças, representando cerca de 1% de todos os RMS pediátricos^6,27,34 e ocorrendo principalmente entre os dois e os quatro anos.^34,95 os níveis de AFP são normais.²⁷

O tumor envolve mais frequentemente os ductos extra-hepáticos mas pode ter crescimento intrahepático ab initio ou por disseminação local.^27,82 o crescimento tumoral inicia-se nos ductos biliares de médio/grande calibre, constituindo-se massas que se insinuam na mucosa do ducto e que formam projeções em cacho de uva (padrão de crescimento botrioide).^6,82

Na histologia descrevem-se dois tipos de RMS: embrionário (mais comum) ou botrioide.⁴ no tipo embrionário documenta-se tecido laxo (mixoide), com células neoplásicas pequenas, frequentemente estreladas.^6,34 Os rabdomioblastos apresentam núcleos pequenos e densos, com baixo índice mitótico,^6,27 e estriação citoplasmática ocasional.^34,82,90 no tipo botrioide, as massas polipoides encontram-se revestidas por epitélio biliar cuboide,^27,82 subjacente ao qual se observa uma banda compacta de elevada celularidade (cambium layer).^6,27 As células neoplásicas expressam desmina, miogenina e Myod.^6,27,90

Embora o crescimento tumoral ocorra ao longo dos ductos biliares em ambos os lobos,^6,27 a intervenção precoce com ressecção cirúrgica e tratamento multimodal tem contribuído para um melhor prognóstico,²⁷ com sobrevida de 60-70% a longo prazo.⁴

Tumor rabdoide Maligno do Fígado

O TRM do fígado é uma entidade rara, com comportamento clínico agressivo,^96-98 ocorrendo em cerca de 89% dos casos em crianças com menos de dois anos.⁹⁷

O tumor forma massas lobuladas com necrose e hemorragia.^6,99,100 Na histologia exibe um crescimento difuso e desorganizado, sendo constituído por células poligonais de pequena/média dimensão, uniformes, não coesas, com citoplasma eosinófilo, no seio deestromafibromixoide.^6,97-100 As células apresentam núcleo pleomórfico, vesicular, em localização excêntrica e um corpo esferoide e o sinofílico paranuclear.^6,97-99 Alguns TRM são constituídos exclusivamente por células de pequenas dimensões, dificultando

O diagnóstico diferencial com HB indiferenciado de pequenas células.⁶ A organização das células neoplásicas em ninhos, estruturas trabeculares ou pseudotúbulos é rara.¹⁰¹ ocasionalmente observam-se células pleomórficas e multinucleadas.¹⁰¹

Nas células tumorais observa-se expressão de vimentina, cd99 e EMA mas não de marcadores mioides.^{96,98,99,101,102} os corpos paranucleares expressam vimentina e, ocasionalmente, citoqueratinas, a traduzir a natureza dos filamentos intermediários que os constituem.^6,96-98,101 As células neoplásicas são negativas para ini1.^6,96,98,101 Alguns TRM do fígado apresentam deleção da banda cromossómica 22q11, correspondente ao locus do gene SMARCB1/ INI1.^6,98,102 Esta característica auxilia no diagnóstico diferencial com HB indiferenciado de pequenas células, uma vez que ambos se podem associar a níveis reduzidos de AFP.^30,98

O TRM do fígado é um tumor muito agressivo, com prognóstico reservado e mortalidade próxima dos 90%.^6,97,98

 

TUMORES VASCULARES

Hemangioma infantil

O HI (ou hemangioendotelioma infantil) é o tumor hepático benigno mais frequente na infância,¹ sendo diagnosticado em 80% dos casos nos primeiros seis meses de vida,⁶ mais frequentemente no género feminino.¹ A história natural da lesão caracteriza-se pelo crescimento pós-natal rápido (durante 9-12 meses), seguido de regressão espontânea (durante 5-7 anos), com substituição da lesão inicial por tecido fibroadiposo.¹⁰³ os níveis de AFP raramente excedemos valores de referência;¹⁰⁴ quando tal sucede, a elevação é inferior à verificada no HB.¹⁰⁵

Classicamente definiam-se dois tipos de HI: tipo 1 (capilares ou cavernosos) e tipo 2 (compactos e hipercelulares).^6,106 Os HI tipo 2 são atualmente considerados variantes do angiossarcoma pediátrico (ASP); no caso de lesões múltiplas ou difusas deve-se suspeitar desta última entidade.⁶ Mo et al¹⁰⁷ descreveram, pela primeira vez, a expressão de GLUT1 em HI hepáticos, à semelhança do observado previamente em hemangiomas cutâneos. A reatividade foi ainda observada em lesões de HI em regressão e, focalmente, em angiossarcomas com origem em HI prévio.¹⁰⁷ na classificação proposta por Christison-Lagay et al¹⁰³ consideraram-se três categorias distintas de HI: i) focais (geralmente assintomáticos, sem expressão de GLUT1); ii) multifocais (com expressão de GLUT1 e regressão espontânea; associação a hemangiomas cutâneos); iii) difusos (envolvimento global do parênquima hepático; associação a sintomatologia exuberante e hipotiroidismo). Foi sugerido que a associação ao hipotiroidismo resulta da atividade da desiodinase da iodotironina tipo 3 no tecido tumoral, condicionando degradação das hormonas tiroideias.¹⁰⁸ A remissão espontânea do hipotireoidismo resulta normalmente da regressão do HI.¹⁰⁹ Com base nesta associação e na expressão de GLUT1, alguns autores sugeriram a possibilidade do HI ter origem em angioblastos ou células endoteliais de origem placentar.^107,110

Na histologia, o HI caracteriza-se pela presença de canais vasculares, no seio de estroma fibroso, revestidos por uma camada única de células endoteliais, com expressão de CD34 (Figura 3).^1,6 As mitoses são raras e a hematopoiese luminal deteta-se em cerca de dois terços dos tumores.⁶ Em fase de regressão, é comum a descrição de espaços vasculares cavernosos na área central, delimitados por uma única camada endotelial e com evidência de trombose, fibrose e/ou calcificação.^1,107

 

 

O prognóstico do HI é geralmente excelente, sobretudo no caso de regressão espontânea.^1,104 Os casos sintomáticos e não tratados de forma atempada podem apresentar uma evolução clínica menos favorável, com insuficiência cardíaca, compromisso respiratório e síndrome do compartimento abdominal, entre outras complicações.^1,6

Hemangioendotelioma epitelioide

O hemangioendotelioma epitelioide (HE) atinge muito raramente o fígado em idade pediátrica,^111,112 afetando adolescentes dos 12-14 anos.⁶ Trata-se de uma entidade de crescimento lento, com potencial maligno intermédio (entre HI e ASP).^111,112 Os níveis de AFP são normais.111,112 no HE são reconhecidos dois padrões que normalmente se sucedem: i) multifocal, caracterizado por múltiplos nódulos periféricos que aumentam de dimensões e coalescem; ii) difuso, típico de fases mais avançadas. As massas tumorais podem provocar retração da cápsula hepática por reação fibrótica.²⁷ A neoplasia é constituída por células epitelioides (com morfologia idêntica a células epiteliais mas com diferenciação vascular) e células fusiformes. o centro do tumor é relativamente hipocelular e avascular, composto primariamente por estroma (mixoide ou hialinizado).^27,112 As células neoplásicas expressam antigénio associado ao fator VIII e marcadores endoteliais (cd31, CD34).¹¹² Nos casos descritos em idade pediátrica, o HE tem um curso clínico mais agressivo do que nos adultos.¹¹¹

Angiossarcoma Pediátrico

O ASP é uma neoplasia maligna e agressiva, muito rara em idade pediátrica,^27,33 diagnosticada mais frequentemente em crianças pequenas (40-45 meses de idade).^6,27,113 Não se encontra descrita associação aos fatores de risco ambientais descritos para o angiossarcoma do adulto (torotraste, arsénio e cloreto de vinilo).^27,113 Raramente, o ASP pode ser precedido por um HI.^33,114,115 Na suspeita de uma lesão de HI em crianças com mais de um ano de idade deve ser instituída vigilância pelo risco de transformação maligna.¹¹³ Quando se verifica crescimento rápido do tumor, aparecimento de metástases, ausência de resposta ao tratamento ou recorrência de uma lesão de HI, deve ser considerada a hipótese de ASP, mesmo na ausência de características histológicas de malignidade.^113,116

A neoplasia é geralmente multifocal, com envolvimento de ambos os lobos ^27,104,113 por massas multinodulares, com necrose e hemorragia.^6,27,113 Na histologia, as células neoplásicas apresentam crescimento compacto e não formam canais vasculares.⁶ As células podem ser pleomórficas ou fusiformes,²⁷ as últimas com glóbulos hialinos PAS positivos (aspeto “kaposiforme”).^6,117 Ocasionalmente os canais vasculares podem apresentar morfologia irregular e serem delimitados por múltiplas camadas de células neoplásicas pleomórficas, com configuração papilar em áreas focais.^113,117 As células neoplásicas expressam CD31 e CD34.^6,113,117 As células fusiformes são negativas para o antigénio associado ao fator VIII^6,113 mas expressam a1antitripsina e a1-quimiotripsina.¹¹³

O prognóstico do ASP é muito reservado, com uma sobrevida média de dez meses a dois anos, apesar da abordagem terapêutica multimodal com ressecção cirúrgica,quimioterapia e radioterapia.^4,104,113

 

CONCLUSÃO

O espetro diversificado de tumores hepáticos em crianças e adolescentes é muito diferente do observado em adultos e, salvo algumas exceções, exclusivo dessa faixa etária. Embora sejam entidades raras, a sua relevância clínica advém do facto de frequentemente não ser possível o diagnóstico atempado. A implementação de programas de rastreio e vigilância em situações clínicas de alto risco deve ser ponderada, uma vez que pode permitir uma intervenção precoce, potencialmente curativa.

Nos últimos anos, novas entidades foram descritas, com significado biológico pouco esclarecido. Dada a complexidade e raridade de alguns destes diagnósticos, urge a cooperação de grupos multidisciplinares, com a criação de bases de dados que permitam o registo de um maior número de casos e a acumulação de experiência que fundamente a tomada de decisões baseada na evidência.

Com base nos achados morfológicos e moleculares descritos na literatura, postula-se que algumas das lesões apresentadas possam representar processos que ocorrem na ontogénese hepática normal. Contudo, a implicação de tais hipóteses na classificação dos tumores é ainda incerta. Acredita-se que a melhor compreensão do comportamento biológico das neoplasias hepáticas e das alterações moleculares subjacentes permitirá o desenvolvimento de terapêuticas dirigidas e mais eficazes do que as empregues na atualidade.

 

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Correspondência:

Ana Rodrigues

Serviço de Anatomia Patológica, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Alameda Professor Hernâni Monteiro, 4200 Porto

Email: med06170@med.up.pt