A expressão de antigénios MHC (Major Histocompatibility Complex) classe I pelas células trofoblásticas está consideravelmente reduzida¹ e os antigénios de classe II estão ausentes¹⁶.O reconhecimento dos aloantigénios fetais pela mãe não se deve à estimulação direta de células T pelos antigénios MHC, mas necessita da apresentação indireta pelas APC (Antigen Presenting Cells)¹⁷.

O citotrofoblasto extraviloso expressa HLA (Human Leukocyte Antigen) -E, HLA-F e HLA-G, genes não clássicos de classe i. A mucosa uterina da grávida possui um grande número de células NK (Natural Killer)¹, que expressam altos níveis de CD56, produzem grande quantidade de citocinas imunorreguladoras [(IFN? (Intracellular Gamma-Interferon), GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-stimulating Factor), TNF (Tumor Necrosis Factor)]² e pensa-se que atuam na defesa localizada contra vírus¹, apesar de serem menos citotóxicas². As proteínas HLA-E e HLA-G interagem para inibir a morte celular mediada por células NK¹ e a HLA-G modula a função das células dendríticas, tornando-as mais tolerogénicas^1,13.

O sinciciotrofoblasto expressa e segrega a enzima IDO (Indolamine 2,3-Dioxygenase), que metaboliza o triptofano. A depleção deste aminoácido previne a proliferação de células T^1,2 e os produtos do catabolismo previnem a ativação e proliferação de células B e células T. A IDO também inibe o dano mediado pelo complemento¹. O sinciciotrofoblasto expressa o Fas ligando (CD95L), uma molécula que quando se liga ao Fas (CD95)noslinfócitos ativados induz a sua destruição e das proteínas do complemento (como CD46, CD55 e CD59), diminuindo a ativação do complemento². A produção de LIF (Leukemia Inhibitory Factor) pelo endométrio é essencial para a implantação do blastocisto^1,13 e pensa-se que tem um papel imunológico na tolerância materno-fetal¹³.

A modulação imune conduzida pela placenta promove a supressão de uma resposta imune T_H(T Helper) 1, associada à imunidade celular, e um predomínio relativo de respostas imunes T_H2, associadas à resposta imune humoral e alérgica¹³.O TGFß1 (Transforming Growth Factor ß) é uma citocina imunossupressora que promove a diferenciação T_H2, para além de inibir a proliferação de células B e T, a atividade citotóxica das células NK e a citotoxicidade das células T, participando, por isso, na regulação imunológica da gravidez¹⁸. A progesterona sintetizada pela placenta pode atuar sistemicamente e na interface materno-fetal, desviando a resposta das células T_H para a produção de citocinas T_H2 e influenciando outras moléculas imunologicamente ativas¹⁹. As altas concentrações de estrogénios, por sua vez, contribuem para a diminuição da produção de autoanticorpos pelas células B¹⁸.

Tem sido dada grande atenção às células Treg (T reguladoras) CD4⁺CD25⁺FoxP3, capazes de suprimir a proliferação e ativação de outras células T, através de contacto direto célula-a-célula ou através da libertação de citocinas imunossupressoras, como IL (interleucina)-10 e TGFß, sendo importantes na prevenção da rejeição do feto² e manutenção da tolerância¹. Estas estão aumentadas em número¹, principalmente na decídua e em menor extensão no sangue periférico²⁰. Aumentam precocemente na gravidez e atingem o máximo no segundo trimestre ^2,20, sendo atraídas para o local da implantação pela hCG (Human Chorionic Gonadotrophin)². Nos casos de abortamento espontâneo, verificase uma baixa proporção de células Treg¹,². Outras populações de células Treg são ativadas, como por exemplo as células T CD8+ ativadas precocemente por trofoblastos placentários humanos, que expressam o marcador CD103 e usam elementos de restrição MHC únicos e sinais coestimulatórios¹.

Pensa-se que o aumento das células Treg se deve à apresentação de antigénios fetais e à expressão de quimiocinas induzida pelos estrogénios²⁰. A progesterona pode ser responsável pela redução das células Treg no 2º trimestre de gravidez, enquanto a produção de quimiocinas pelo trofoblasto pode explicar a sua acumulação na decídua. A interação local entre as células Treg e as células dendríticas naive pode levar a que as últimas expressem IDO, que as torna potentes inibidoras da proliferação de células T, com predileção por subtipos específicos (células T_H17 virtualmente ausentes da decídua humana, células T_H1 com reduzida produção de IFN?, células T_H2 presentes na mesma frequência que na circulação)¹.

Como resultado destas alterações, as células maternas e fetais são reciprocamente reconhecidas por cada um dos sistemas imunes, resultando na capacidade da mãe em tolerar o semienxerto fetal, enquanto o feto adquire um ambiente tolerogénico que pode estabelecer proteção contra doenças autoimunes¹. Desta forma, a gravidez não está associada a um estado de imunossupressão como se pensava antigamente, mas a uma tolerância seletiva, sendo transitória e específica para os aloantigénios paternos².

2. Alterações da tiroide na gravidez

Durante a gravidez ocorrem alterações hormonais e metabólicas com o objetivo de modificar a economia tiroideia, que resultam na modificação dos seus parâmetros bioquímicos¹¹. A TBG (Thyroxine Binding Globulin), a transtirretina e a albumina constituem as proteínas transportadoras de hormonas tiroideias no sangue. A TBG é a que apresenta maior afinidade e tem capacidade de interconversão entre formas de alta e baixa afinidade¹⁵, apesar da sua baixa concentração sanguínea ^18,21. É responsável pelo transporte de 68% da T4 (Tiroxina) e 80% da T3 (Triiodotironina) ²¹. Durante a gravidez, a produção de TBG pelo fígado está aumentada ^2,21 e a sua semivida é prolongada (de 15 minutos para 3 dias ²¹), devido ao aumento da sialilação induzida pelos estrogénios¹¹, atingindo os valores mais elevados entre a 20ª e a 24ª semanas¹⁸. A produção de hCG pela placenta inicia-se na 1ª semana após a conceção e atinge o valor máximo na 10ª semana, diminuindo a partir de então e atingindo um patamar na 20ª semana¹⁵. As moléculas de hCG e TSH (Thyroid Stimulating Hormone) apresentam semelhanças, devido à subunidade a comum^2,21, à homologia da subunidade ß²², assim como dos seus recetores. Consequentemente, a hCG estimula a glândula tiroide através de recetores TSH, sendo este efeito dependente da amplitude e da duração do pico de hCG¹¹, embora para níveis circulantes elevados o efeito global possa ser substancial²³. Verifica-se uma correlação negativa entre a TSH e a hCG^15,22, com TSH baixa no 1º trimestre em consequência dos níveis elevados de hCG^2,15. Em seguida, os níveis de TSH aumentam e atingem o valor mais elevado no 3º trimestre²⁴.

Os níveis de T₄ e T₃ totais aumentam durante a gravidez. isto deve-se principalmente ao aumento da TBG e resultante diminuição das frações livres de T₄ eT₃ . Por outro lado, verifica-se a inativação da T4 e T3 pela desiodinase III, na placenta, de forma a proteger o feto da passagem excessiva de hormonas tiroideias maternas. Estes dois mecanismos levam à estimulação da produção de TSH e, consequentemente, de hormonas tiroideas²¹. Muitos autores consideram que os níveis de T₄ e T₃ livres são inferiores durante a gravidez¹⁵, embora se mantenham habitualmente dentro dos intervalos de referência²⁵. vários fatores podem influenciar o nível de hormonas tiroideias livres, como o nível de hCG, o aporte de iodo pré-gestacional e o facto de a mãe ser fumadora. A diminuição da T₄ livre pode não ser apenas uma consequência do aumento da TBG, mas também do aumento da sua afinidade, embora faltem estudos nesta área. A albumina diminui durante a gravidez, diminuindo a possibilidade de libertação fácil da T₄ ligada¹⁵.

Alguns autores defendem o uso de intervalos de referência específicos para cada idade gestacional^24,26,27. De acordo com as diretrizes publicadas pela ATA (American Thyroid Association), se os intervalos de referência da TSH específicos para cada trimestre não estiverem disponíveis no laboratório, são recomendados os seguintes: 1º trimestre: 0,1-2,5 mui/L; 2º trimestre: 0,2-3,0 mui/L; 3º trimestre: 0,3-3,0 mui/L. devido à grande variabilidade de resultados do doseamento da T₄ livre, são necessários intervalos de referência específicos para cada método e para cada trimestre²⁸.

São vários os fatores que influenciam o tamanho da tiroide: aporte de iodo, genética, sexo, idade, TSH, parâmetros antropométricos, paridade e tabagismo¹⁵. durante a gravidez, o volume da tiroide mantém correlação positiva com o imC (índice de massa Corporal) e correlação negativa com a TSH²⁹. Nas áreas com aporte adequado de iodo, o volume geralmente não varia durante a gravidez¹⁵, apesar de existirem casos descritos de aumento do volume²⁹, que pode relacionar-se com alterações hemodinâmicas, pois verifica-se um aumento da volémia e, consequentemente, do peso corporal¹⁵, bem como aumento da vascularização^2,15. Nas áreas com deficiência de iodo pode haver aumento do volume tiroideu².

A depuração renal de iodo aumenta, devido ao aumento da taxa de filtração glomerular^11,15,21 e verifica-se também redistribuição pelo feto², havendo um défice relativo¹⁸. Em áreas em que o aporte de iodo é suficiente, o aumento da depuração não tem repercussões^21,23, mas em áreas com deficiência de iodo pode levar a bócio e hipotiroidismo^2,21,23. A ingestão diária recomendada durante a gravidez é de 250 µg^28,30.

Em Portugal, existe evidência recente da existência de deficiência de iodo em populações de risco, nomeadamente em grávidas e lactentes^31-33. Num estudo realizado em 17 maternidades do Continente e regiões Autónomas, verificou-se que apenas 16,8% das grávidas do Continente apresentavam valores de iodúria adequados, conforme a definição da OmS (Organização mundial de Saúde)³¹. Outro estudo realizado na região do minho demonstrou que as grávidas e as mulheres em idade fértil apresentavam deficiência de iodo, com existência de bócio em 14% das grávidas³². Num outro estudo na mesma região, verificou-se que o perfil de hormonas tiroideias durante a gravidez não era o adequado para suprir as necessidades do feto³³.

3. Período Pós-Parto

3.1. Alterações imunológicas

Pensa-se que muitas das alterações imunológicas que ocorrem durante a gravidez não são imediatamente revertidas pela expulsão da placenta, embora gradualmente retornem ao seu estado prévio nos 12 meses após o parto. Alguns estudos sugerem nenhuma ou uma ligeira alteração no número total de células T circulantes no período pós-parto precoce³⁴. Verifica-se uma relação inversa das células T CD4⁺/CD8⁺ e, no que respeita à relação de células CD4⁺ T_H1/T_H2, uma alteração no perfil de citocinas a favor de respostas T_H1^5,13. As células T ativadas, que estão marcadamente aumentadas durante a gravidez, retornam ao estado basal uma semana após o parto. A apoptose através do Fas ligando mantém-se elevada no pós-parto precoce. Apesar de a tolerância das células T maternas para os aloantigénios paternos reverter após o parto, o momento e o grau destas alterações não foram bem estudados, verificando-se que aos 6 meses pós-parto tanto a mãe como o filho ainda apresentam tolerância em relação ao outro³⁴.

verifica-se uma ligeira reversibilidade no período pós-parto do sinal negativo enviado pelos estrogénios para a função das células B durante a gravidez. Em muitos estudos, os níveis de ig (imunoglobulina) G total³⁴ e de anticorpos aumentam durante o pós-parto^5,13,34, sugerindo uma estimulação imune contínua, não específica³⁴. Noutro estudo verificouse um aumento das células B circulantes e do nível de AdCC (Antibody dependent Cell-mediated Cytotoxicity), não havendo, no entanto, uma modificação de acordo com o mês do pós-parto³⁵.

As alterações na glicosilação das imunoglobulinas são revertidas. Pode haver aumento da formação de imunocomplexos, que pode ter significado nas pacientes suscetíveis, como por exemplo, naquelas com artrite reumatoide³⁴.

As células que migram para a circulação materna e se fixam nos tecidos durante a gravidez podem sobreviver sem serem destruídas, podendo estabelecerem-se por elas próprias e sobreviverem durante alguns meses após o parto. Em condições normais, muitas células fetais são perdidas durante este período. Aquelas que permanecem nos tecidos maternos após o parto são principalmente células imunes, incluindo células T imunologicamente competentes, que podem modular as doenças autoimunes da tiroide, desempenhando o papel de APC. Podem ser células estaminais pluripotentes e a sua diferenciação pode ser em resposta a uma lesão pré-existente do tecido, como autoimunidade ou infeção⁵.

3.2 Alterações da tiroide

Os níveis de TBG diminuem no 3º ou 4º dia pósparto¹⁵, sendo nesta altura que a TSH atinge o nível mais elevado³⁶, mas aos 4 meses, os níveis de TSH são inferiores aos do 3º trimestre e 1 ano após o parto são inferiores aos do 2º e 3º trimestres, exceto num estudo¹⁵. A T3 e a T4 livres aumentam no 3º ou 4º dia após o parto³⁶ e retornam ao basal 4 meses após o parto,não estando associadas com a concentração urinária de iodo¹⁵.

Nas mulheres cujo volume tiroideu aumentou durante a gravidez por alterações hemodinâmicas, verificou-se diminuição do volume após o parto¹⁵.

Conclusões

Com a realização desta revisão concluiu-se que a gravidez não está associada a um estado de imunossupressão, mas a uma tolerância imunológica transitória e seletiva para os antigénios paternos, fenómeno que permite que não ocorra rejeição do feto.

Durante a gravidez verifica-se uma supressão das respostas associadas à imunidade celular (TH1) e um predomínio de respostas humorais e alérgicas (TH2), razão pela qual as doenças autoimunes, nomeadamente as doenças autoimunes da tiroide são atenuadas durante a gravidez e sofrem uma exacerbação após o parto.

No período pós-parto, as alterações imunológicas não são imediatamente modificadas, mas gradualmente são revertidas.

A função tiroideia sofre também uma alteração durante a gravidez, estando envolvidos vários mecanismos, entre os quais a produção de hCG pela placenta. Devido à alteração das concentrações de hormonas tiroideias, estão definidos intervalos de referência para cada trimestre gestacional. A gravidez está associada a um défice relativo de iodo, que pode levar a hipotiroidismo em áreas com deficiência de iodo. por esta razão, é fundamental uma ingestão adequada durante a gravidez.

É importante compreender a fisiologia tiroideia durante a gestação, de forma a permitir um harmonioso desenvolvimento do feto e da saúde materna.

Referências