ARTIGO DE REVISÃO

Imunogenética das reacções alérgicas a fármacos

Immunogenetics of allergic reactions to drugs

 

Natacha Santos, Josefina Rodrigues Cernadas

Serviço de Imunoalergologia, Centro Hospitalar São João, Porto

 

Contacto

 

RESUMO

A base genética das reacções alérgicas a fármacos pode relacionar -se com genes nas vias de activação ou inactivação que afectam a farmacocinética ou farmacodinâmica, no reconhecimento e resposta do sistema imunológico (imunogenética) ou nos mecanismos de lesão e reparação tecidular. O objectivo deste trabalho é apresentar uma revisão actua lizada da imunogenética das reacções alérgicas a fármacos, de acordo com o provável mecanismo fisiopatológico envolvido, com particular ênfase na relação entre determinados polimorfismos do HLA e a alergia do tipo IV. Para além de uma melhor compreensão dos mecanismos imunológicos, esta é uma área com imediata aplicabilidade clínica, como no caso da prevenção primária de reacção de hipersensibilidade ao abacavir através do rastreio do HLA-B*5701 e a outros fármacos, como a carbamazepina nas populações asiáticas. Numa área em que, cada vez mais, a investigação assume um carácter de cooperação internacional, o papel do especialista em Imunoalergologia é essencial para o correcto diagnóstico dos doentes com alergias a fármacos e registo das reacções em bases nacionais e internacionais.

Palavras-chave: Alergia a fármacos, farmacogenética, hipersensibilidade a fármacos, imunogenética.

 

ABSTRACT

The genetic basis of drug allergy can be related to activation or inactivation pathways that affect the pharmacokinetics or pharmacodynamics, in the immune system recognition and response, or in the lesion and tissue repair mechanisms. The aim of this article is to present an up-to-date review of drug allergy immunogenetics according to the probable physiopathological mechanism involved, with particular emphasis on the relation between several HLA polymorphisms and type IV allergy. Besides a better understanding of the immunological mechanisms, this is a field with immediate clinical applicability, as in the primary prevention of abacavir-mediated hypersensitivity reactions through HLA -B*5701 screening, and of other drugs as carbamazepine in the Asian population. In a field where, more and more, investigation is performed with the need for international cooperation, the role of the Allergy and Clinical Immunology specialist is essential for the correct diagnosis of patients with drug allergy and registry in national and international databases.

Keywords : Drug allergy, drug hypersensitivity, immunogenetics, pharmacogenetics.

 

INTRODUÇÃO E DEFINIÇÕES

Alergia a fármacos

As reacções adversas a fármacos são definidas pela Organização Mundial de Saúde como uma resposta lesiva e não intencional a um fármaco, que ocorre em doses habitualmente utilizadas no homem¹.

A classificação farmacológica clássica das reacções adversas a fármacos de Rawlins e Thompson divide as reacções em dois subtipos principais: reacções do tipo A, que são previsíveis e dose-dependentes, e reacções do tipo B, imprevisíveis e independentes da dose². As reacções do tipo B são responsáveis por 10 a 15% de todas as reacções adversas a fármacos e incluem as reacções de hipersensibilidade.

De acordo com o Comité para a Revisão da Nomenclatura da Organização Mundial de Alergia, o termo “hipersensibilidade” deve ser utilizado para descrever reacções objectivamente reprodutíveis, iniciadas após a exposição a um estímulo definido e com uma dose habitualmente tolerada, enquanto o termo “alergia a fármacos” se refere a uma reacção de hipersensibilidade com mecanismo imunológico demonstrado³.

A alergia a fármacos é uma entidade heterogénea que compreende diferentes mecanismos imunológicos e manifestações clínicas, tal como proposto na classificação de Pichler (Figura 1)⁴. Foi também recentemente proposta por Pirmohamed et al.⁵ uma estandardização fenotípica das reacções cutâneas imunomediadas graves induzidas por fármacos (reacções alérgicas tipo IV) em: (i) Síndrome de Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/TEN), (ii) pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP), e (iii) síndrome de hipersensibilidade (HSS; também conhecido como reacção a fármacos com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos (DIHS)).

Farmacogenética e imunogenética

O risco de sensibilização e a gravidade do quadro clínico dependem do estado de activação imunológica do indivíduo, de cofactores como as infecções (ex.: infecção por citomegalovírus ou vírus herpes⁶, exantema com amoxicilina induzido pelo vírus Ebstein-Barr⁶ e aumento da hipersensibilidade ao trimetoprim-sulfameto xazole na infecção pelo vírus da imunodeficiência humana⁷), bem como de outros factores, como o género feminino, dose e duração do tratamento, via de administração (a aplicação epicutânea tem maior probabilidade de sensibilização do que os tratamentos orais ou parentéricos) e predisposição genética⁴.

O estudo da predisposição genética para reacções adversas a fármacos pode ser direccionado para o ADN (farmacogenética), o ARN (farmacotranscriptómica), a produção proteica e modificações pós-transcripcionais (farmacotranscriptómica) ou mesmo para o pool e interacção entre diferentes metabolitos (farmacometabolómica).

A farmacogenómica é um termo frequentemente usado indistintamente da farmacogenética, embora se refira ao estudo simultâneo de todos os genes (genoma) num grupo de indivíduos⁸.

A base genética das reacções alérgicas a fármacos pode relacionar-se com genes nas vias de activação ou inactivação que afectam a farmacocinética ou a farmacodinâmica, no reconhecimento e resposta do sistema imunológico ou nos mecanismos de lesão e reparação tecidular⁹.

Apesar das intensas investigações de polimorfismos em genes de metabolização dos fármacos e do seu papel na fisiopatologia das reacções de hipersensibilidade^10-13, descobertas recentes têm focado a nossa atenção nos genes relacionados com o sistema imunológico (imunogenética) e a sua relação com a alergia a fármacos.

A maioria destes estudos foi realizada por uma abordagem que investiga um gene candidato ou uma via de activação previamente conhecida. No entanto, desde a sequenciação do genoma humano, em 2003, começaram a ser implementadas novas abordagens através de estudos de associação em todo o genoma – genome - wide association studies (GWAS) utilizando tecnologia de microarray para pesquisa de polimorfismos de um único nucleótido – single nucleotide polymorphisms (SNPs), o que irá certamente acrescentar um novo conhecimento neste tema.

O objectivo deste trabalho é apresentar uma revisão actualizada da imunogenética das reacções alérgicas a fármacos e dos possíveis mecanismos que nos são revelados através destas novas abordagens.

MATERIAL E MÉTODOS

Foi realizada pesquisa na Pubmed e Scopus utilizando as palavras -chave [(pharmacogenetics OR pharmacogenomics OR immunogenetics) AND (allergy OR hypersensitivity)] para artigos a partir de 1990 e com o limite “human”. A última pesquisa foi feita a 16 de Novembro de 2013 e identificou 1351 citações. Após ler o título e/ou abstract foram excluídos 1056 artigos por não se referirem ao objectivo da pesquisa. Foi ainda avaliada a bibliografia de recentes revisões sobre o tópico e pesquisa adicional sobre fármacos com informação insuficiente e adicionados os artigos não previamente incluídos. Foram encontrados 236 artigos de revisão, comentários ou editoriais relacionados com a farmacogenética, farmacoeconomia, medicina personalizada, reacções adversas a fármacos ou mecanismos imunológicos que incluem conceitos da imunogenética das reacções alérgicas a fármacos e que atestam o interesse e a importância deste tópico (Figura 2).

 

 

Foram também encontrados 160 artigos de investigação, de entre os quais seleccionados os artigos em texto completo ou em forma de resumo, sempre que este contivesse informação suficiente sobre o gene, população e fármaco avaliados, e tendo em conta as associações mais prevalentes ou de maior significado. Os resultados são apresentados de acordo com o provável mecanismo imunológico subjacente. Paralelamente aos artigos originais, são apresentados dados que sustentam o mecanismo fisiopatológico das alterações imunogenéticas encontradas, particularmente em relação com os polimorfismos do HLA.

RESULTADOS

Alergia tipo I

Os factores de risco para alergia IgE-mediada a fármacos podem envolver genes da apresentação antigénica, mudança de classe (class -switch) para IgE, expressão de receptores para a IgE (FCεR) ou das vias subsequentes de ativação e libertação de mediadores¹⁴, pelo que os estudos de farmacogenética têm avaliado a associação de alergia IgE -mediada a fármacos com polimorfismos nestas citocinas e receptores, especialmente na alergia a antibióticos beta -lactâmicos (Quadro 1). Os polimorfismos com maior significado foram reportados para as interleucinas IL-4 e IL-13, que influenciam a mudança de classe para IgE, bem como do receptor alfa da IL-4 (IL -4Rα) e receptor de alta afinidade para a IgE (FCεRI)^15-19. Foi ainda reportada associação com polimorfismos da região promotora da IL -1020, que resultam na diminuição da síntese desta citocina com importante função inibitória de células pró-inflamatórias.

 

 

Também a interacção entre genes do CD40 e CD40 ligando foram associados a uma maior frequência de reacções alérgicas cutâneas (urticária, angioedema, exantema maculopapular e eritema multiforme) com vários antibióticos, incluindo penicilina, cefalosporinas e quinolonas, numa população coreana²¹.

A atopia, que é definida como a predisposição genética para gerar uma resposta IgE a moléculas inócuas, não está habitualmente associada a um maior risco de hipersensibilidade a fármacos. No entanto, pode prolongar a presença da IgE sérica específica para um determinado fármaco e a inflamação alérgica IgE -mediada pode agravar os sintomas de uma reacção alérgica IgE -mediada a fármacos⁴.

Alergia tipo II

Não foram encontrados estudos de imunogenética com este tipo de reacções.

Alergia tipo III

Foi descrita uma associação da deficiência em N -acetiltransferase tipo 2 (NAT2) – acetiladores lentos²² e de um polimorfismo de HLA -DR4²³ com o desenvolvimento de lúpus eritematoso sistémico induzido pela hidralazina.

No entanto, embora cada gene contribua para o risco de desenvolvimento da reacção alérgica, não são necessários nem suficientes para a sua ocorrência²⁴.

Alergia tipo IV

No Quadro 2 são apresentados os polimorfismos HLA associados a diferentes fármacos e manifestações específicas, sendo os mais bem estudados o abacavir, a carbamazepina e o alopurinol, que se descrevem de seguida.

Abacavir

O abacavir é um análogo de nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa, utilizado como medicamento de primeira linha no tratamento do vírus da imunodeficiência humana (VIH). Estudos prévios descreviam que 5 a 8% dos doentes sob tratamento com abacavir desenvolviam uma síndrome de hipersensibilidade induzida por fármacos (DIHS) caracterizada por febre, exantema generalizado não bolhoso, sintomas gastrintestinais e/ou envolvimento respiratório superior, até 6 semanas após o início do tratamento com abacavir (mediana de 7 a 10 dias)²⁵.

A primeira evidência para uma base imunológica da DIHS com abacavir foi a demonstração histológica de células T CD8+ no exantema, a indução do factor de necrose tumoral alfa (TNFα) e interferão gama (IFNγ) no soro e/ou células mononucleadas e a presença de testes epicutâneos positivos²⁶.

Em 2002 foi descrita por dois investigadores independentes^27,28 uma forte associação entre a presença do alelo HLA-B*5701 e a DIHS ao abacavir. Estudos subsequentes em populações caucasianas e hispânicas confirmaram a força desta associação^29,30. Em 2006 foi realizado um ensaio clínico prospectivo, randomizado e em dupla ocultação para avaliar o rastreio de ADN (estudo PREDICT), que envolveu 1956 participantes de 165 centros e 19 países e que demonstrou que o rastreio do HLA -B*5701 antes da introdução de abacavir exclui as DIHS imunologicamente confirmadas a este fármaco (valor preditivo negativo de 100%)³¹.

Subsequentemente, o estudo SHAPE conclui que, embora as DIHS imunologicamente confirmadas ao abacavir sejam pouco frequentes na raça negra, o alelo HLA-B*5701 é um marcador de DIHS tanto na população negra como na caucasiana nos Estados Unidos da América³².

Tendo em conta estes dados, a Food and Drug Adminstration (FDA)³³, a Agência Médica Europeia (EMA)³⁴ e a Sociedade Internacional de SIDA³⁵, emitiram em 2008 recomendações no sentido de rastrear todos os doentes VIH positivos para o alelo HLA -B*5701 antes de iniciar tratamento com abacavir e optar por um anti–retrovírico alternativo nos doentes positivos para este alelo. Estudos em diferentes populações^36,37, incluindo em Portugal³⁸, confirmaram uma prevalência do gene HLA -B*5701 de 3,7 -6,1% para a maioria das populações, embora com prevalências inferiores a 2% para chineses³⁹ e ugandeses⁴⁰.

Para além disso, vários estudos de farmacoeconomia confirmaram o benefício desta abordagem nos Estados Unidos⁴¹, Alemanha⁴² e Espanha⁴³, actualmente implementada na prática clínica. Salienta-se que foi também encontrada uma associação entre o HLA*B5701 e a lesão hepática causada pela flucloxacilina.

Carbamazepina

Em 2004 foi publicada a primeira associação genética forte entre a síndrome de Stevens -Johnson/necrólise epidérmica tóxica (SJS/TEN) induzida pela carbamazepina e o HLA -B*1502 em chineses han de uma coorte de Taiwan, com uma prevalência deste alelo em 100% dos 44 doentes, em comparação com apenas 3% dos 101 que toleraram a carbamazepina44. Este achado foi posteriormente confirmado em coortes de chineses residentes na Europa⁴⁵ e Hong Kong⁴⁶ e em outras populações asiáticas incluindo a tailandesa⁴⁷, a indiana⁴⁸ e a malaia⁴⁹, motivando o alerta da FDA em 2007 no sentido de rastrear todos os doentes com antecedentes étnicos asiáticos, incluindo da Índia, para o HLA -B*1502 antes do início do tratamento com carbamazepina, optando por um antiepiléptico alternativo caso este alelo esteja presente⁵⁰. Esta abordagem provou ser custo -efectiva na população chinesa e malaia de Singapura, mas não para a população de Singapura de etnia indiana⁵¹.

Pelo contrário, não foi encontrada associação entre o HLA -B*1502 e a SJS/TEN na população caucasiana⁵², nem em outras populações asiáticas, como a coreana⁵³ ou a japonesa⁵⁴, o que pode ser explicado em parte pela baixa frequência deste alelo nestes grupos étnicos, sendo que o HLA -B*1511 e o HLA -A*3101 foram os alelos com maior associação na Coreia⁵³ e no Japão⁵⁵, respectivamente. Por outro lado, não foi encontrada associação do alelo HLA-B*1502 com exantema maculopapular ou com DIHS em chineses, nos quais foi observada uma maior frequência de HLA -A*3101 e de polimorfismos específicos no gene da motilina, respectivamente⁵⁶, o que indica que a associação de determinados polimorfismos a reacções alérgicas a um fármaco é provavelmente específica do fenótipo.

Nos caucasianos, Alfirevic et al.^24,27 reportaram um potencial efeito protector do HLA-B*070252 e de três SNP do cluster do gene HSP-7057, na SJS/TEN induzida pela carbamazepina.

Alopurinol

A associação entre a SJS/TEN induzida pelo alopurinol e o HLA-B*5801 na população de chineses han foi publicada pela primeira vez em 2005⁵⁸. Esta associação foi posteriormente replicada em outras populações asiáticas incluindo a japonesa⁵⁴, a tailandesa⁵⁹, a coreana⁶⁰ e também em caucasianos^45,61, embora estatisticamente mais significativo para os chineses han (OR=580,3) do que para os europeus (OR=80)⁶². Tendo em conta estes dados, o departamento de saúde chinês actualizou a bula do alopurinol com a recomendação de testar o HLA-B*5801 antes de iniciar tratamento com alopurinol⁶³, recomendações estas ainda não replicadas pela FDA ou pela EMA.

HLA e alergia tipo IV

O complexo major de histocompatibilidade (MHC) ou complexo antigénico dos leucócitos (HLA) nos humanos, é uma colecção de genes altamente polimórficos presentes no cromossoma 6. A molécula MHC da classe I é composta por uma glicoproteína com uma cadeia alfa pesada, codificada nos loci A, B e C do gene MHC da classe I, ligada à beta -2 -microglobulina. É expressa na superfície de praticamente todas as células nucleadas e a sua função principal é a apresentação de antigénios péptidos intracelulares endógenos às células T CD8+. A molécula MHC classe II é composta por uma cadeia de glicoproteína alfa e beta, codificadas nos loci DP, DQ e DR do gene MHC classe II. É expressa sobretudo nas células apresentadoras de antigénio (APC), onde apresenta péptidos exógenos processados às células T CD4+64.

A hipótese historicamente mais relevante para a maioria das reacções alérgicas a fármacos baseia-se na formação do complexo hapteno-péptido, que se liga ao MHC classe I ou II e é apresentado às células T⁶⁵. É também actualmente proposta a hipótese do “Perigo” – “Danger” hypothesis, em que a toxicidade ou resposta inflamatória do próprio fármaco ou metabolitos induz a produção de moléculas coestimulatórias pelas células apresentadoras de antigénios (B7 -CD28, CD154 -CD40) necessárias à activação das células T naive após ligação do complexo hapteno-péptido/MHC ao receptor da célula T⁶⁶.

No entanto, a mais recente hipótese para a patogénese da SJS/TEN baseia -se no conceito fármaco-imune – p -i concept, onde a apresentação às células T é dependente do HLA, directa, não covalente e farmacológica, levando à estimulação de células T efectoras e de memória sem necessidade de sensibilização prévia^4,65, sendo este o modelo proposto para as reacções alérgicas associadas a polimorfismos específicos do HLA. Chessman et al. demonstraram que o reconhecimento do abacavir é feito pela via convencional de apresentação antigénica pelo MHC -II, com uma particular especificidade pelo HLA-B*5701²⁶. Os polimorfismos do HLA alteram a forma e a electroquímica das bolsas da fenda de ligação ao péptido (bolsas A, B, C, D, E e F no HLA classe I e bolsas P1, P4, P6, P7 e P9 no HLA classe II), afectando o reportório de péptidos que se podem ligar e ser apresentados por esse HLA⁶⁷. As mutações que distinguem o HLA-B*5701 dos outros alelos estão predominantemente localizadas na bolsa F da fenda de ligação do antigénio, restringindo a ligação do abacavir a este alelo e não a outros alótipos relacionados como o HLA -B*5703²⁶.

Reacções de hipersensibilidade aos anti -inflamatórios não esteróides (AINE) As reacções de hipersensibilidade aos AINE representam um problema frequente para o imunoalergologista, com uma prevalência de 0,6 -0,9% na população geral, 2 -22% dos asmáticos e 21 -30% dos doentes com urticária crónica68. As reacções de hipersensibilidade aos AINE podem ser classificadas de acordo com a manifestação, reactividade cruzada, patologia e possível mecanismo subjacente, em (i) doença respiratória exacerbada pela aspirina – aspirin -exacerbated respiratory disease (AERD), (ii) doença cutânea exacerbada pela aspirina – aspirin-exacerbated cutaneous disease (AECD), (iii) urticária/angioedema induzido por múltiplos AINE – multiple non-steroid anti -inflamatory drugs -induced urticaria/angioedema (MNSAID -UA), (iv) alergia IgE -mediada a um único AINE, e (v) reacção por células T a um único AINE, conforme proposto por Ayuso et al.⁶⁹, sendo que a maioria dos estudos farmacogenéticos tem incidido principalmente nos fenótipos de AERD, AECD e MNSAID-UD.

Apesar de terem sido encontradas associações com determinados alelos do HLA, como o HLA -DPB1*0301 na AERD^70-72 e os HLA-DRB1*1302 e HLA -DQB1*0609 com urticária induzida ou exacerbada pelos AINE (AECD//MNSAID -UA)⁷³ e HLA -DQ7 com alergia IgE -mediada a pirazolonas⁷⁴, o valor preditivo destes está longe do encontrado para o abacavir ou a carbamazepina.

A maior parte dos polimorfismos encontrados estão relacionados com a via do ácido araquidónico e a produção de cisteinil leucotrienos (CysLT). Relativamente à AERD, foram encontradas associações com polimorfismos de genes das enzimas 5 lipoxigenase (ALOX-5) e leucotrieno C4 sintetase (LTC4S), importantes na síntese dos CysLT, na enzima N -acetiltransferase 2 (NAT2), que inativa os CysLT, e em receptores dos CysLT (CYSLTR1 e CYSLT2)^71,72, bem como na enzima sintase 1 do tromboxano A (TBXAS1), no receptor do tromboxano A2 (TBXA2R), em receptores das prostaglandinas E e I (PTGER2, PTGER3, PTGER4 e PTGIR)^71,72, no receptor CRTH2, responsável pela quimiotaxia de eosinófilos mediada pela prostaglandina D272,⁷⁵ e no gene da subunidade gama 6 do canal de cálcio dependente de voltagem (CACNG6), uma proteína de membrana que estabiliza os canais de cálcio, prevenindo a hiperprodução de leucotrienos e recrutamento de outras células do sistema imunológico⁷⁶. Nos fenótipos de MNSAID-UA foi também encontrada uma associação com polimorfismos da LTC4S⁷⁷, CYSLTR1⁷⁸ TBXA2R⁷⁹ e receptor da prostaglandina D (PTGDR)78, e um aparente papel protector de um polimorfismo da enzima lipoxigenase 15 (ALOX -15)⁷⁸.

Foram também descritos polimorfismos na região promotora dos receptores de alta afinidade da IgE (FCεR1γ e FCεR1α), associados respectivamente a AERD^71,72,80 e a AECD⁸¹. Outro polimorfismo descrito é o da histamina N -metiltransferase (HNMT), que diminui a actividade desta enzima, contribuindo para o aumento dos níveis de histamina e para o desenvolvimento de AECD⁸².

DISCUSSÃO E CONCLUSÃO

Como imunoalergologistas, devemos ter um papel activo junto das várias especialidades na melhoria do reconhecimento, caracterização fenotípica e correcta abordagem da alergia a fármacos. A utilização de estudos imunológicos como a IgE específica, testes cutâneos por picada, intradérmicos e epicutâneos, testes de transformação linfocitária e de activação dos basófilos devem ser utilizados, sempre que possível, de acordo com metodologias estandardizadas propostas em várias directrizes da Academia Europeia de Alergologia e Imunologia Clínica (EAACI) e da Rede Europeia de Alergia a Fármacos (ENDA). Por outro lado, é cada vez de maior importância a referenciação de informação completa e correcta para bases de dados internacionais, como a Drug Allergy and Hypersensitivity Database (DAHD)83, permitindo a melhoria do poder estatístico de estudos epidemiológicos relativamente aos factores genéticos que contribuem ou determinam as reacções alérgicas a fármacos. Os estudos farmacogenéticos têm-nos permitido compreender e conhecer melhor os mecanismos, melhorar o diagnóstico e até, como no caso do abacavir, prevenir as reacções alérgicas a fármacos. No futuro, esperam-se novos desenvolvimentos provenientes de estudos de associação de todo o genoma – genome -wide association studies (GWAS), bem como de outras áreas emergentes, como a farmacotranscriptómica, a metabolómica e a epigenética, que irão ajudar a melhorar a eficácia e segurança dos fármacos e guiar os clínicos na nova era da prescrição personalizada.

 

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Contacto:

Natacha Santos

Serviço de Imunoalergologia, Centro Hospitalar São João

Alameda Professor Hernâni Monteiro

4202 -451 Porto

E-mail: natachalsantos@gmail.com

 

Financiamento: Nenhum.

Declaração de conflito de interesses: Nenhum.

 

Data de recepção/ Received in: 10/12/2013

Data de aceitação / Accepted for publication in: 26/12/2013