Conforme o nível de controlo de doença deve ajustar‑se a terapêutica recente para uma futura reavaliação.

A avaliação de risco futuro inclui fatores como o número e gravidade das agudizações, função respiratória, exposição a fumo de tabaco ou alergénios, presença de comorbilidades e outros fatores de risco para agudizações, para obstrução fixa das vias aéreas e para efeitos secundários da medicação.

A medicação que o doente cumpre para atingir o controlo determina o grau de gravidade da doença. A asma ligeira define‑se como a que necessita de terapêutica dos degraus 1 e 2 do GINA 2017, asma moderada a que é controlada com o degrau 3 e asma grave a que necessita de terapêutica dos degraus 4 ou 5 para manter o controlo sintomático. Por definição, uma agudização, em qualquer semana, identifica asma não controlada⁶.

ASMA GRAVE

A gravidade de asma não é estática e pode ser alterada durante meses ou anos. As abordagens do GINA e ERS/ATS para avaliação da gravidade da asma são baseadas na resposta à medicação. O controlo da asma sob medicação é indicador do nível de gravidade global, ou seja, da resposta ao tratamento e da natureza intrínseca da doença. A avaliação de gravidade de asma deve ser efetuada após realização de medicação de controlo durante alguns meses. Para isso é aceite que a adesão do doente é maximizada e que os fatores de risco modificáveis e as comorbilidades foram tratadas^1,6. As principais comorbilidades capazes de afetar o controlo da asma são rinite, rinossinusite crónica, doença de refluxo gastro esofágico, obesidade, depressão e síndrome obstrutiva da apneia do sono. É também necessário verificar a técnica inalatória e confirmar a adesão à terapêutica.

De acordo com as Guidelines do GINA, considera‑se asma grave se requerer terapêutica de degrau 4 ou 5 para estar “controlada” ou se permanece “não controlada” apesar deste tratamento¹. A terapêutica de degrau 4 inclui doses médias ou altas de corticoides inalados associados a beta² agonistas de longa ação inalados ou, em alternativa, associados a antileucotrienos ou teofilina, a que pode ter de ser adicionado um anticolinérgico de longa ação. No degrau 5 está ainda prevista a adição de corticosteroides orais em doses baixas, omalizumab ou mepolizumab. As duas terapêuticas biológicas preconizadas são direcionadas a asmas de perfil Th2, alérgicas ou pelo menos eosinofílicas, embora eventualmente sem sensibilização alergénica reconhecida. De acordo com estudos internacionais dirigidos para a asma grave, Enfumosa, Sarp e Tenor, mais de 50 % dos doentes são alérgicos^7,8,9.

A asma pode ainda ser definida como grave antes da instituição da terapêutica se o doente tiver sintomas diários, exacerbações frequentes e sintomas nocturnos também frequentes, limitação da atividade física e ainda um FEV1 ou PEF ≤ a 60 % do previsto e uma variabilidade de FEV1 ou PEF maior que 30 %¹.

Segundo a ATS/ERS10 é considerada grave a asma que tem necessidade de doses altas de corticosteroides inalados associados a pelo menos um fármaco adicional de controlo no ano precedente e ter ainda uma asma não controlada de acordo com uma das seguintes avaliações:

1) Mau controlo sintomático: asthma control questionnaire (ACQ) persistentemente >1,5; asthma control test (ACT) < 20;

2) Exacerbações frequentes e graves: ≥2 cursos de corticosteroides sistémicos (CS) (>3 dias cada um) no ano anterior;

3) Exacerbações graves: pelo menos um internamento, com permanência em cuidados intensivos ou ventilação mecânica no ano anterior;

4) Limitação de fluxo aéreo: FEV1 após broncodilatação <80 % do previsto, com FEV1/FVC abaixo do limite inferior da normalidade.

Em alternativa considera‑se grave a asma que está controlada, mas agrava com a redução de doses altas de corticosteroides inalados (CI) ou de corticosteroides sistémicos¹⁰.

FENÓTIPOS DE ASMA GRAVE

Estão descritos diversos fenótipos em função da idade de início, dos agentes etiológicos e desencadeantes, número e tipo de exacerbações, evolução clínica, resposta à terapêutica e características inflamatórias. Entre os fenótipos clínicos descritos destacam‑se os que habitualmente estão associados a formas mais graves da doença.

Fenótipos clínicos

Asma não alérgica: adultos com asma não associada a alergia. O perfil celular da expetoração pode ser neutrofílico, eosinofílico ou paucigranulocítico. Respondem menos aos CI.

Asma de início tardio: adultos, especialmente mulheres, que apresentam asma pela primeira vez na idade adulta. São não alérgicas, habitualmente com necessidade de cumprir terapêutica com doses elevadas de CI e muitas vezes refratárias ao tratamento.

Asma do obeso: alguns doentes obesos com asma têm sintomas respiratórios proeminentes e pouca inflamação eosinofílica das vias aéreas.

Asma com obstrução persistente: alguns doentes com asma de longa evolução desenvolvem limitação do fluxo aéreo fixo que pode ser devido a remodelação da parede das vias aéreas. É um fenótipo que também está ligado a hábitos tabágicos ou a poluentes ambientais e com semelhança a situações de DPOC/ACO^1,3,4.

Estão ainda descritos outros fenótipos que podem estar associados a asma grave. A asma do exacerbador, que apresenta uma grande labilidade, está muitas vezes associada ao fumo do tabaco e evolui com função respiratória normal ou declínio funcional. Pode estar associada a eosinofilia da via aérea, podendo também ser observado um padrão celular misto ou neutrofílico.

As exacerbações que têm início súbito, por constrição do músculo liso brônquico, são frequentemente relacionadas com broncospasmo na ausência de inflamação.

A asma corticorrefratária caracteriza‑se por sintomas não controlados apesar de altas doses de corticóides inalados, com necessidade de corticoterapia oral diária. Tem sido descrito como um fenótipo diferenciado que pode resultar da ação do stress oxidativo e da inibição da atividade da proteína cinase. O tabagismo está associado a este fenótipo por interferência na função da histona deacetilase 2^1,3,4.

Atendendo à etiologia, têm ainda sido identificados os fenótipos de asma induzida pela poluição, asma induzida por fumo do tabaco e asma relacionada com infeção. São fenótipos caracteristicamente não eosinofílicos, com início geralmente já na idade adulta e com graus de gravidade variável³.

O fenótipo asma alérgica de início precoce inicia‑se na infância, e apesar de ser considerado o que engloba um maior número de doentes não é habitualmente conotado com formas mais graves.

A distribuição por fenótipos não é completamente discriminativa porque, partindo de conceitos diferentes, tem situações de sobreposição. No entanto, tem o mérito de permitir algumas atitudes terapêuticas mais direcionadas.

Fenótipos inflamatórios

Estão descritos 3 fenótipos celulares¹¹:

1) Asma eosinofílica persistente: caracterizada por eosinofilia, observada na mucosa brônquica e na expetoração induzida, apesar da terapêutica com altas doses de corticosteroides inalados ou sistémicos. A presença de eosinofilia está associada a sintomas persistentes, a níveis mais baixos de FEV1 e a exacerbações mais graves do que o fenótipo não eosinofílico¹².

Também está associada a uma maior incidência da patologia dos seios perinasais, ao maior envolvimento das vias aéreas periféricas e remodelação brônquica, à obstrução fixa das vias aéreas e a uma boa resposta à terapêutica com anticorpo monoclonal anti‑IL5 mepolizumab^13,14.

2) Asma não eosinofílica com aumento de neutrófilos: ocorre inflamação das vias aéreas não eosinofílica em cerca de 50 % de adultos e adolescentes com asma estável ligeira a grave¹⁵.

O cut‑off para o número de neutrófilos na expetoração não está estabelecido, com grandes variações reportadas na literatura: >40 %16,17 ≥50 %18 >61 %19 >65 %20 e ≥76 %21.

A gravidade de sintomas em geral é semelhante ou ligeiramente menor no subgrupo neutrofílico, em comparação com o subgrupo eosinofílico^21,22. Na asma neutrofílica ocorre ativação de neutrófilos nas vias aéreas.

Estudos pré‑clinicos em modelos murinos mostraram que as células Th17 e a IL‑17 podem estar implicadas na inflamação neutrofílica. De facto, foi observado um aumento da concentração e expressão de IL‑17 no líquido broncoalveolar (LBA), na expetoração e em biopsias brônquicas de doentes com asma grave que se correlacionavam diretamente com a neutrofilia da expetoração.

Modelos experimentais de asma demonstraram que a libertação de IL‑17ª e IL‑17F pelas células Th17 ativadas estimula a síntese de quimiocinas para neutrófilos incluindo CXCL1 e IL‑8 pelo epitélio das vias aéreas²³. Também no sangue periférico de doentes asmáticos se observa que o valor de Th17 e a razão Th17/Th10 são maiores na asma não eosinofílica do que na asma eosinofílica²⁴.

Estímulos como vírus, fumo de tabaco e poluentes, ao induzirem a libertação de quimiocinas, como IL‑8, terão capacidade de promover o recrutamento de neutrófilos para as vias aéreas. Aliás, a cessação tabágica e remoção de exposição a alguns agentes ocupacionais promovem a redução da inflamação neutrofílica.

Os neutrófilos na asma estão implicados na hiperplasia das glândulas mucosas, na hipersecreção de muco, na hiperreactividade das vias aéreas, na remodelação e insensibilidade a corticosteroides^23,25,26. Alguns estudos clínicos realizados em pequenos grupos de doentes com asma não eosinofílica sugerem que este grupo pode beneficiar de corticosteroides inalados, embora com muito menor eficácia do que em doentes com asma eosinofílica²⁷.

A neutrofilia na expetoração pode ser encontrada em cerca de 80 % de exacerbações em adultos e adolescentes asmáticos^28,29. A neutrofilia periférica tem baixa correlação com a contagem de neutrófilos na expetoração^21,30.

3) Asma paucigranulocítica: não se associa à inflamação por células inflamatórias clássicas. O mecanismo patogénico é pouco compreendido, dado que a inflamação pode existir em regiões mais periféricas da via aérea, de difícil acesso para a realização de biópsias³¹.

MACRÓLIDOS

Os macrólidos são utilizados frequentemente na prática clínica para o tratamento de infeções respiratórias.

As características farmacocinéticas dos macrólidos, designadamente um volume de distribuição elevado e acumulação intracelular, permitem alcançar concentrações tecidulares elevadas, que nas vias respiratórias são da ordem de 50 a 100 vezes superiores às concentrações plasmáticas³².

O seu mecanismo de ação consiste na inibição da síntese de algumas proteínas estruturais cruciais para a existência e atividade bacteriana.

A origem da descoberta do mecanismo anti‑inflamatorio dos macrólidos ocorreu na década de 1980 no Japão, quando o uso desse medicamento aumentou significativamente a sobrevida de doentes com panbronquiolite difusa (PBD), uma grave doença pulmonar crónica, com intensa inflamação neutrofílica³³.

Estes fármacos pertencem a uma classe de moléculas com características únicas, tendo propriedades importantes antibacterianas e anti‑inflamatorias.

Os macrólidos têm capacidade de inibição de activação de fatores de transcrição NF‑kB e AP‑1 em células epiteliais brônquicas³⁴. Inibem também a produção de IL‑8 por células epiteliais e células do músculo liso brônquico^35,36.

Também podem ativar a fagocitose de macrófagos, promover a inibição da desgranulação de leucócitos³⁷ e, ainda, diminuir a libertação da endotelina‑1 e a produção de muco, bem como aumentar o transporte mucociliar^38,39.

Finalmente reduzem a quimiotaxia dos neutrófilos para os locais de inflamação^36,37.

Além disso, estes fármacos podem apresentar um efeito na imunidade adaptativa através da regulação das células T e da apresentação de antigénios. Estudos demonstraram uma capacidade de supressão da produção de citocinas pro‑inflamatorias por células T, um aumento da apoptose de linfócitos ativados e uma redução do número de linfócitos em lavados broncoalveolares⁴⁰.

Alguns estudos mostram também o impacto dos macrólidos na apoptose de células epiteliais e de macrófagos^38,39.

Estão atualmente aprovados e disponíveis no mercado alguns macrólidos, como eritromicina, azitromicina, claritromicina e roxitromicina, para tratamento de infecções bacterianas. Contudo, têm sido sintetizados novos análogos de macrólidos, como a solitromicina, com propriedades anti‑inflamatorias aumentadas comparativamente aos que são presentemente usados⁴¹. Outros terão apenas propriedades anti‑inflamatorias, como o derivado não antibiótico de azitromicina CSY007342.

Os macrólidos têm ainda propriedades valiosas adicionais, incluindo uma ação antiviral⁴³, e capacidade de aumentar a sensibilidade a corticosteroides por inibição da fosfatidilinositol 3‑cinase (PI3K) e restauração de actividade da histona deacetilase (HDAC)44, diminuindo respostas imunes de TNF‑α e IL‑1745.

MACRÓLIDOS NA ASMA GRAVE

De acordo com uma metanálise recente da Cochrane⁴⁶, que incluiu 23 estudos aleatorizados e controlados com placebo, o tratamento adicional com macrólidos durante pelo menos quatro semanas não demonstrou benefício para a maioria dos outcomes clínicos, incluindo exacerbações com necessidade de internamento ou de tratamento com corticoides orais, pontuação em escalas de sintomas, controlo da asma, qualidade de vida ou medicação de alívio. Existe, no entanto, evidência de alguma melhoria no FEV1 e na contagem de eosinófilos e de enzima catiónica eosinofílica no esputo induzido e no sangue periférico, bem como um aparente efeito poupador de corticoides em populações em corticoterapia oral crónica, embora a evidência seja em geral muito baixa, pela heterogeneidade de parâmetros e baixa qualidade dos estudos.

No entanto, é de salientar que em análise de subgrupo de dois estudos foi demonstrado um possível benefício na asma grave não eosinofílica: no estudo de 2008, de Simpson et al.⁴⁷, a administração de claritromicina 500mg 2x/dia durante 8 semanas demonstrou uma melhoria da qualidade de vida e reduções de IL‑8, neutrófilos, elastase de neutrófilos e MMP‑9 nas vias aéreas, sendo que a redução dos parâmetros inflamatórios foi mais marcada nos doentes com asma grave não eosinofílica; no estudo de 2013, de Brusselle et al.⁴⁸, a administração de 250mg de azitromicina 3x/semana durante 26 semanas demonstrou uma diminuição significativa de exacerbações graves e de infeções das vias aéreas inferiores, com necessidade de antibioterapia, apenas no grupo com eosinófilos séricos <200/μL.

MACRÓLIDOS NO TRATAMENTO DE EXACERBAÇÕES DA ASMA

Os estudos que avaliaram o tratamento curto com macrólidos durante exacerbações de asma mostraram resultados contraditórios.

Johnston et al., num ensaio aleatorizado controlado com placebo, incluindo 278 doentes adultos com exacerbação de asma, reportaram que a adição de telitromicina à terapia tradicional durante 10 dias reduziu significativamente os sintomas, induzindo melhoria da função pulmonar em comparação com o placebo. Os doentes que não receberam macrólidos melhoraram mais lentamente e no 42.º dia de seguimento apresentaram valores de função pulmonar sobreponível aos que receberam telitromicina.

No entanto, devido à sua potencial agressão hepática, o uso de telitromicina limita‑se a infeções graves, potencialmente fatais⁴⁹.

A utilização de azitromicina no decurso de exacerbações de asma como terapêutica adicional para a crise com objetivo de avaliar o seu potencial benefício clínico num período não superior a 10 dias após o episódio descrito revelou‑se ineficaz relativamente ao objetivo estabelecido⁵⁰.

No mesmo sentido, foi possível constatar que a administração de azitromicina a crianças sibilantes em período de agudização não reduziu a duração dos sintomas respiratórios nem o tempo que medeia até nova exacerbação respiratória durante os seis meses seguintes que foram avaliados após efetuar esse tratamento num serviço de urgência⁵¹.

MACRÓLIDOS EM DOENTES COM ASMA

E INFEÇÃO POR BACTÉRIAS ATÍPICAS

A asma crónica é frequentemente complicada por exacerbações desencadeadas, muitas vezes por infecções respiratórias⁵², pelo que o uso de macrólidos pode ser benéfico nesta patologia. Estes antibióticos apresentam uma boa biodisponibilidade por via oral e largo espetro de atividade contra vários gérmenes, incluindo também as bactérias atípicas Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae. Ambas estão implicadas na asma crónica e nas exacerbações⁵³. A própria natureza destes agentes, que no caso de C. pneumoniae provoca um processo inflamatório crónico por infeção intracelular, e no caso de M. pneumoniae causa lesão epitelial persistente, faz deles candidatos ideais para produzirem sintomas crónicos e um mau controlo da asma. A capacidade dos macrólidos para penetrar nos leucócitos polimorfonucleares possibilita o seu fácil acesso aos locais de inflamação.

O trabalho de Martin et al.⁵³ publicado em 2001 forneceu a primeira avaliação sistemática de infeção por Mycoplasma e Chlamydophila nas vias aéreas superiores e inferiores de adultos com asma crónica estável. Os doentes foram avaliados pela presença destas bactérias usando serologia, culturas e polymerase chain reaction (PCR) em amostras obtidas de nasofaringe, orofaringe e de biópsias endobrônquias. As bactérias foram detectadas em 56,4 % de doentes com asma em comparação com 9 % do grupo-controlo. De notar que as culturas foram negativas em todos os indivíduos, o que destaca a importância de uso de PCR nestas avaliações. Um total de 18 dos 55 doentes com asma e 1 controlo saudável tiveram serologias positivas para C. pneumoniae. Dos 18 doentes com asma, 10 só tiveram IgG positivos, 5 tiveram IgG e IgM positivos e demonstraram uma falta de correlação entre os testes serológicos com a doença causada por estas bactérias atípicas. Dos 7 doentes que tiveram PCR positivos para C. pneumoniae, só 3 tiveram serologias positivas. Os investigadores concluíram que a maioria dos doentes adultos com asma estável são cronicamente infetados com M. pneumoniae ou C. pneumoniae e os estudos serológicos não são fiáveis para avaliar o comprometimento das vias aéreas inferiores⁵³.

Os estudos mais recentes dirigidos especialmente à associação de M. pneumoniae e C. pneumoniae com sintomas de asma, função pulmonar e biomarcadores de inflamação, concluíram que houve benefício do uso de macrólidos no tratamento destas bactérias atípicas em doentes selecionados^49,54. Entretanto, o uso alargado de macrólidos no tratamento de possível inflamação crónica em todos os doentes asmáticos (um grupo heterogéneo) não é apoiado por ensaios clínicos⁵⁵.

Quando uma infeção bacteriana subaguda é reconhecida e é identificado o agente patogénico associado numa asma mal controlada, a antibioterapia direcionada pode reduzir sintomas e melhorar a função pulmonar.

No estudo de Good et al.⁵⁶, 58 doentes com asma refratária foram avaliados por broncoscopia, biopsias endobrônquicas, lavado bronquioalveolar, culturas e PCR.

Em 25 doentes, foi estabelecida infeção e identificados os agentes patogénicos. Dez doentes tiveram PCR positiva para M. pneumoniae e 3 para C. pneumoniae. Estes 13 doentes apresentaram uma melhoria significativa de FEV1 e ACT após 6 meses de terapêutica com macrólidos. Os outros 12 doentes com agentes patogénicos diferentes também apresentaram uma melhoria significativa de FEV1 e ACT com antibioterapia dirigida por resultados de culturas.

Assim, a identificação específica do agente patogénico destaca um grupo de doentes asmáticos com melhor resposta a antibioterapia.

Os resultados dos ensaios clínicos que tinham como objetivo analisar o efeito positivo de macrólidos em doentes com infeção crónica por bactérias atípicas não foram consensuais.

Kraft et al. relataram o aumento significativo de FEV1 em doentes com asma e com evidência de infeção por M. pneumoniae e C. pneumoniae, identificadas por PCR tratados com azitromicina⁵².

Entretanto, Sutherlend et al. demonstraram uma diminuição significativa de hiperreatividade das vias aéreas no grupo com PCR negativa tratado com claritromicina⁵⁴.

A cultura de bactérias atípicas é pouco sensível, enquanto a sensibilidade da serologia e da PCR é variável⁵⁷, o que pode ser a causa de resultados diferentes nestes ensaios. Kraft et al.⁵² relatam a PCR positiva a M. pneumoniae em 42 % (23 de 55) dos doentes, em comparação com 13 % (12 de 92) na série de Sutherland et al.⁵⁴.

Black et al., num grande estudo multinacional (219 doentes), verificaram um efeito positivo de roxitromicina durante 6 semanas de tratamento no débito expiratório máximo (PEF), que diminuiu nos 6 meses após o tratamento⁵⁸.

Simpson et al. reportaram piores scores de Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) depois da suspensão de claritromicina⁴⁷. Estes dados sugerem a necessidade de tratamento prolongado com macrólidos e de uma dose adequada para obter todos os efeitos benéficos. No entanto, não se pode desprezar o risco dos efeitos adversos e da aquisição de resistência a antibióticos³⁴. O regime de uma toma diária de azitromicina parece ser adequado nos doentes com asma, particularmente pelo alto grau de retenção nos tecidos, em comparação com outros macrólidos.

EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos adversos da terapêutica com macrólidos mais comuns são náuseas e diarreia, que podem afetar a qualidade de vida e a adesão. Com o uso crónico pode também surgir toxicidade hepática reversível.

Os macrólidos podem induzir o aumento significativo do intervalo QT, habitualmente assintomático, mas com risco de arritmias ventriculares graves ou morte súbita⁵⁹.

O largo uso de macrólidos nas infeções respiratórias pode ser a causa do aparecimento de espécies resistentes a estes antibióticos, não só a nível individual, mas também a nível populacional.

As contraindicações para o uso de macrólidos incluem a alergia e a suspeita de infeção por micobactérias porque a monoterapia pode causar o aparecimento de micobactérias resistentes a macrólidos.

CONCLUSÕES

Apesar de o efeito positivo dos macrólidos ser controverso nos diversos estudos efetuados em doentes com asma grave, a redução da inflamação neutrofílica das vias aéreas, do edema e da hiperreactividade brônquica, assim como a inibição da produção de muco e a melhoria da função pulmonar, foram benefícios associados à possível capacidade imunomoduladora destes fármacos.

Há evidências de que M. pneumoniae e C. pneumoniae têm um papel na promoção da inflamação das vias aéreas, o que pode contribuir para o início e evolução clínica da asma.

A terapêutica com macrólidos que pode suprimir estas bactérias pode também alterar a evolução de doença.

Alguns macrólidos podem interferir no metabolismo de corticosteroides, permitindo um efeito poupador na dose necessária destes fármacos.

A supressão de mediadores pro‑inflamatórios específicos na asma não eosinofílica foi documentada e a terapêutica prolongada com macrólidos tem mostrado uma diminuição da taxa de exacerbações e melhoria de qualidade de vida na asma grave não eosinofílica.

Presentemente, o uso rotineiro de macrólidos no tratamento da asma crónica não pode ser recomendado.

Há necessidade de mais investigação para melhor esclarecimento do papel dos macrólidos no tratamento da asma grave e o papel das bactérias atípicas na patogénese da doença.

REFERÊNCIAS