Uma visão da abordagem da neutropenia

 

Luís Ribeiro¹, Emília Costa¹, Esmeralda Cleto¹, José Barbot¹

¹ U. Hematologia Pediátrica, CH Porto

CORRESPONDÊNCIA

 

RESUMO

A documentação de neutropenia numa criança pode ser feita em contextos muito variados, que vão desde o achado ocasional até à infecção de gravidade extrema. Por outro lado, os diagnósticos etiológicos são muito diversos, podendo ser de natureza congénita ou adquirida, aguda ou crónica e primária ou secundária. Esta diversidade dificulta a sua abordagem, que deve ser feita de uma forma o mais possível protocolada mas ao mesmo tempo versátil. No presente texto, os autores procuram estruturar um raciocínio diagnóstico contemplando estas duas vertentes. Na parte final são abordadas algumas patologias que incidindo em idade pediátrica podem cursar com neutropenias mais ou menos importantes.

Palavras-chave: neutropenia, adquirida, congénita, criança.

 

An approach to neutropenia: a point of view

ABSTRACT

Neutropenia in a child can be diagnosed in quite varied contexts, ranging from the occasional finding to the extreme serious infection. Additionally etiology may be congenital or acquired, acute or chronic and primary or secondary. This diversity raises difficulties in the strategy of management, that should be protocol but also flexible. In this paper, the authors aim to structure a diagnostic approach considering these two aspects. The final section addresses some pathologies that may cause neutropenia in the pediatric population with more or less severity.

Keywords: neutropenia, acquired, congenital, child.

 

DEFINIÇÃO

Contagem do número absoluto de neutrófilos no sangue periférico inferior a dois desvios padrão da média para a idade (Tabela 1).^(1,2) A contagem normal de neutrófilos também varia de acordo com o grupo étnico, estimando-se que pelo menos 3 a 5% das crianças de ascendência africana têm valores que se situam entre 1000 a 1500/ μL. ⁽³⁾

 

Tabela 1 – Contagem normal de leucócitos ^{(adapt. Ref. 2)}

 

Relativamente ao tempo de evolução a neutropenia classifica-se como aguda (alguns dias) ou crónica (meses a anos). Em função do número de neutrófilos (> 1 ano de idade) considera-se ligeira (1000 1500/μL), moderada (500 1000/μL) e grave (< 500/μL).⁽³⁾

 

PATOFISIOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO

O sistema fagocítico pode ser considerado como constituído por dois grupos de células principais: granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos tecidulares). Estas células são produzidas na medula óssea por um processo que se designa por mielopoiese. A mielopoiese é um processo complexo, dinâmico e altamente regulado, que requer factores de crescimento hematopoiéticos específicos e um microambiente medular próprio.⁽⁴⁾

O neutrófilo é um dos produtos finais da mielopoiese. Este processo está programado para responder, de forma rápida e versátil, a qualquer stress infeccioso ou inflamatório no sentido de produzir grandes quantidades de neutrófilos. A homeostasia da resposta imune exige assim um balanço regulado entre a produção, maturação e apoptose de neutrófilos. Esta regulação é efectuada por citoquinas, a mais importante das quais o factor estimulação de colónias granulocíticas (G-CSF).⁽⁵⁾

Os neutrófilos distribuem-se no organismo em três compartimentos: medular, vascular e tecidular (Figura 1). Os mecanismos que controlam a sua libertação da medula óssea são apenas parcialmente conhecidos. Os neutrófilos permanecem em circulação em média 6 horas, podendo migrar para diversos tecidos como o pulmão, a cavidade oral, o tracto gastrointestinal, o fígado e o baço. O seu tempo de semi-vida nos tecidos não é conhecido, mas acredita-se que seja curto. O tempo médio de maturação medular de um neutrófilo é de 10 dias. O leucograma de sangue periférico apenas evidencia o número de neutrófilos circulantes, o que corresponde a uma pequena fracção do número total de neutrófilos corporais.^(6,7)

 

Figura 1 – Mielopoiese ^{(adapt. Ref.7)}

 

A neutropenia pode ocorrer através de quatro mecanismos fisiopatológicos básicos: diminuição da produção, libertação anómala da medula óssea (mielopoiese ineficaz), aumento da marginalização (pseudoneutropenia) ou aumento da destruição periférica.⁽⁷⁾

O esclarecimento de cada um destes mecanismos requer estudos leucocinéticos e da mielopoiese apenas disponíveis em laboratórios de investigação. Por isso, uma classificação baseada no carácter congénito ou adquirido da situação com posteriores raciocínios de natureza fisiopatológica permite uma abordagem mais prática para o diagnóstico diferencial (Quadro I).^(4,6)

 

Quadro I– Classificação das neutropenias ^{(adapt. Ref. 6)}

 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A principal morbilidade da neutropenia é a susceptibilidade a infecções bacterianas. O risco de infecção varia de acordo com a etiologia, gravidade e duração da neutropenia, assim como da existência de outros défices imunitários associados. A presença de monocitose poderá fornecer alguma protecção contra infecções piogénicas em doentes com neutropenia crónica grave. Contudo parece tratar-se apenas de uma protecção marginal dado que os monócitos, comparativamente com os neutrófilos, demoram mais tempo a ser recrutados para os locais inflamatórios e são menos eficientes na fagocitose de bactérias.^(4,8)

A flora bacteriana endógena é a principal responsável pelas infecções, sendo os agentes mais frequentes o Staphylococcus aureus e as bactérias gram negativas. As infecções fúngicas, víricas e parasitárias são uma complicação pouco comum da neutropenia isolada, contrariamente ao que se verifica nas pancitopenias graves associadas à aplasia medular, como por exemplo as observadas após quimioterapia ou transplante de medula óssea, e na anemia aplásica.^(4,8)

Uma história clínica com referência às manifestações referidas no Quadro II é fortemente sugestiva do carácter crónico da situação. Os sinais locais clássicos de inflamação e infecção podem ser menos evidentes em doentes neutropénicos devido à escassez de neutrófilos na mediação da resposta inflamatória.^(4,8)

 

Quadro II– Antecedentes patológicos sugerindo o carácter crónico de uma neutropenia

 

AVALIAÇÃO DO DOENTE COM NEUTROPENIA

A metodologia de investigação de uma criança com neutropenia nunca poderá passar pela exclusão, um a um, dos inúmeros diagnósticos diferenciais possíveis (Quadro I). Algum tipo de sequência de procedimentos terá de ser seguida tendo em conta factores de ordem clínica, analítica e epidemiológica assim como do grau de invasividade dos exames auxiliares.

Face à documentação de uma neutropenia numa criança existem algumas questões que se devem colocar. Primeiro, perceber se o processo é congénito ou adquirido, assim como agudo ou crónico. Segundo, se o contexto infeccioso em que muitas vezes é documentada a neutropenia é dela causa ou consequência. Terceiro, se se trata de um processo primariamente hematológico ou, em alternativa, a primeira manifestação de uma doença ainda oculta e não hematológica. Finalmente, se existem sinais de alarme que condicionem medidas assertivas tanto em termos de investigação etiológica como de intervenção terapêutica.

Para procurar resposta a estas questões é aconselhável o registo sistemático de elementos fornecidos pela história clínica, pelo exame objectivo, assim como pela análise de estudos analíticos remotos do doente e familiares próximos (Apêndice A).

Os factores determinantes da celeridade e extensão da avaliação laboratorial deverão ser a duração e gravidade da neutropenia, assim como a presença, ou ausência, de sinais de alarme (Quadro III).^(4,9,10)

 

Quadro III – Sinais de alarme na avaliação da criança com neutropenia

 

O local da sua avaliação deverá ser determinado pelo estado clínico da criança e não necessariamente pelo número absoluto de neutrófilos que apresenta. Se a criança estiver clinicamente bem a avaliação inicial poderá ser efectuada em ambulatório.(9) Na suspeita de infecção bacteriana deverá ser efectuada avaliação imediata e iniciada antibioterapia de largo espectro em regime de internamento.^(4,9)

Se o doente apresenta uma neutropenia isolada, está assintomático, sem qualquer achado relevante na história clínica e exame objectivo, e sem nenhum sinal de alarme deverá ser efectuada uma reavaliação clínica e analítica 3 ou 4 semanas depois.^(4,10) Entretanto, qualquer medicação susceptível que causar neutropenia deverá, se possível, ser descontinuada (Quadro IV).^(4,9) O receio de uma doença neoplásica, que frequentemente é manifestada pelos pais, e que de alguma forma pode constranger o próprio médico, deve ser contrariado explicando-lhes que a normalidade do restante quadro hematológico assim como a ausência de sinais e sintomas de alarme, tais como trombocitopenia, anemia, hepatoesplenomegalia, dor óssea ou adenopatia significativa, tornam essa hipótese diagnóstica extremamente remota.⁽⁷⁾

 

Quadro IV– Fármacos associados a agranulocitose ^{(adapt. Ref. 11)}

 

Se a neutropenia persistir e a criança permanecer clinicamente assintomática poderá ser efectuada uma primeira avaliação laboratorial adicional.⁽³⁾ As prioridades deverão, tanto quanto possível, obedecer a uma lógica determinada por factores de ordem de frequência e invasividade. Deverá ser dada particular atenção à pesquisa de anticorpos anti-neutrófilo sobretudo se a idade for compatível com o grupo etário de maior incidência de neutropenia autoimune. Um resultado negativo não deve significar o abandono deste diagnóstico diferencial, e a presença em número significativo de neutrófilos hiposegmentados pode ser importante no sentido de nele continuar a insistir. Um conjunto de estudos adicionais, de carácter não invasivo, poderá ser solicitado na procura de diagnósticos alternativos de probabilidade mais ou menos remota (Quadro V).

 

Quadro V – Testes indicados na investigação inicial da criança com neutropenia

 

O exame da medula óssea habitualmente não é necessário numa criança com neutropenia aguda isolada e que não apresente nenhum sinal de alarme.⁽⁷⁾ Contudo, mesmo que clinicamente a situação se continue a revelar benigna, a não resolução da neutropenia na ausência de um diagnóstico etiológico irá, em alguma altura, obrigar à avaliação da medula óssea (biópsia, aspirado e cariótipo de metáfases espontâneas). Esta avaliação poderá fornecer informação importante sobre alguns diagnósticos mais graves tais como um síndrome de insuficiência medular (celularidade), um processo de natureza clonal (percentagem de células blásticas, morfologia da mielopoiese e alterações no cariótipo) ou uma neutropenia congénita crónica (padrão de maturação da mielopoiese).

Uma atitude conservadora e de expectativa deixa de fazer sentido numa criança com neutropenia persistente com sinais de alarme ou com sinais/sintomas informativos em termos de diagnóstico etiológico. Nestes casos impõe-se desde início uma atitude mais interventiva e, eventualmente mais dirigida a diagnósticos etiológicos particulares, que deverá ser analisada caso a caso. Trata-se de uma fase da investigação obrigatoriamente versátil e de metodologia difícil de protocolar. Seguem-se alguns exemplos.⁽¹⁰⁾

Na presença de uma história clínica compatível com síndrome de má absorção deverá ser excluído o síndrome de Shwachman-Diamond através de estudos de função pancreática e posterior estudo molecular. Se existir um padrão infeccioso sugestivo de imunodeficiência deverá ser dada prioridade à realização de estudos da imunidade. Face a uma neutropenia que se revele intermitente, associada ou não a um padrão infeccioso cíclico, poderá justificar-se a realização de um hemoleucograma bissemanal durante 6 semanas para exclusão de neutropenia cíclica. Numa situação em que existe sugestão de carência nutricional ou de eritropoiese megaloblástica deve proceder-se ao doseamento de ácido fólico e vitamina B12.

 

ALGUNS SÍNDROMES NEUTROPÉNICOS ESPECÍFICOS

Na criança as neutropenias de carácter adquirido e transitório são as mais frequentes. Na sua etiologia estão factores extrínsecos à medula que deverão ser identificados. Relativamente às neutropenia de carácter hereditário, elas podem ser ligeiras e sem nenhum tipo de morbilidade (neutropenia benigna familiar) ou em alternativa de gravidade severa condicionando uma alta morbilidade e mortalidade (síndrome de Kostmann e neutropenia congénita grave).

 

Neutropenia infecciosa

Frequentemente, a neutropenia é encontrada no decurso da avaliação de uma infecção aguda, sendo na maioria dos casos secundária à própria infecção e não causa da mesma.⁽⁷⁾ As infecções víricas são na idade pediátrica a principal causa de neutropenia aguda.^(3,10) Ela ocorre habitualmente nas primeiras 24-48 horas de doença e pode persistir entre três a oito dias, correspondendo ao período de virémia.⁽¹⁰⁾ Dos agentes etiológicos salientam-se os vírus sincicial respiratório, influenza, Epstein-Barr, hepatite, roséola, varicela zoster, rubéola e sarampo. Infecções causadas por bactérias, fungos, protozoários e riquetesias podem estar também associadas a neutropenia.⁽¹⁰⁾

 

Neutropenia induzida por fármacos

Os fármacos são uma causa rara de neutropenia em idade pediátrica quando comparada com a população adulta. Embora a lista seja extensa e nem sempre fácil estabelecer uma relação causa-efeito, devem ser sempre pesquisados na anamnese do doente (Quadro IV). Os mais frequentemente associados a neutropenia são os antibióticos (beta-lactâmicos e cotrimoxazol), anti-tiroideus, anti-plaquetários, anti-inflamatórios não-esteroides, neurolépticos e anti-epilépticos.^(6,11)

 

Neutropenia autoimune

A neutropenia autoimune primária é uma causa comum de neutropenia grave e persistente na criança, com uma incidência anual de 1:100000.⁽¹²⁾ A apresentação típica ocorre entre os cinco e 15 meses de idade, com uma contagem média de neutrófilos entre 150-250/μL e monocitose num terço dos doentes.^(13,14) Caracteristicamente a neutropenia é detectada em contexto de um episódio infeccioso autolimitado, e em 95% das crianças regride de forma espontânea em 7 a 24 meses.⁽¹⁰⁾ As crianças afectadas revelam uma susceptibilidade infecciosa que não é diferente da de outra criança da mesma idade, uma vez que a capacidade de incrementar e mobilizar neutrófilos está preservada.^(3,4) Como tal, o risco infeccioso não é proporcional à gravidade da neutropenia. ^(3,4) É por isso que face a uma neutropenia grave a documentação do seu carácter autoimune tem um forte impacto uma vez que permite legitimar atitudes liberais que vão preservar a qualidade de vida da criança e da família. Esta importância colide, no entanto, com a dificuldade de dispor de um teste diagnóstico que seja sensível, específico e de execução fácil. A literatura internacional recomenda a pesquisa de anticorpos anti-neutrófilo através da execução simultânea de duas técnicas, aglutinação e imunofluorescência, disponibilizadas por um número restrito de laboratórios.⁽¹³⁾ A sensibilidade de cada um destes testes é referida como não completa. Mesmo quando realizados em simultâneo é aconselhável, em caso de negatividade a sua repetição em tempos diferentes. ⁽¹³⁾ De referir ainda a possibilidade da ligação não imunologicamente mediada de complexos antigénio-anticorpo à membrana do neutrófilo que poderá levar a um resultado falsamente positivo.^(13,14) A presença de uma percentagem significativa de neutrófilos hiposegmentados no sangue periférico, ao apontar no sentido de uma libertação medular precoce, pode sugerir o diagnóstico. As neutropenias autoimunes secundárias, apesar de minoritárias, existem em idade pediátrica, pelo que patologia do foro autoimune, linfoproliferativo ou de défice imunitário devem ser ponderadas nas situações menos típicas, em termos etários e assim como de evolução.⁽¹⁴⁾

 

Neutropenia crónica idiopática

De referir que, embora seja uma entidade de contornos mal definidos, a neutropenia crónica idiopática apresenta uma prevalência estimada de 1.67%, o que a coloca entre os diagnósticos mais frequentes no âmbito de situações de neutropenia.⁽¹⁵⁾ Caracteriza-se pela presença de uma neutropenia crónica ligeira, detectada frequentemente de forma ocasional, aparentemente de carácter adquirido e que cursa sem morbilidade significativa.⁽¹⁵⁾ Tal como acontece com outras alterações hematológicas ligeiras provoca dúvidas e constrangimentos quer do ponto de vista de diagnóstico quer de seguimento. Isto porque acaba por ser um diagnóstico de exclusão, em que os diagnósticos a excluir são potencialmente graves e exigem um estudo analítico extenso. Por outro lado, existe alguma sobreposição diagnóstica com a neutropenia autoimune primária e a neutropenia benigna familiar.⁽³⁾ O facto de se poder acompanhar de anemia ligeira (14% dos casos) e/ou trombocitopenia ligeira (10% dos casos) só vem a complicar esta questão.⁽¹⁵⁾

 

Neutropenia benigna familiar

A neutropenia benigna familiar caracteriza-se pela presença de neutropenia ligeira sem susceptibilidade aumentada a infecções, sendo na maioria dos casos de transmissão autossómica dominante. A documentação de neutropenia num dos progenitores esclarece a situação e legitima a alta clínica. ⁽⁴⁾

 

Síndrome de Kostmann e neutropenia congénita grave Estes diagnósticos constituem o principal temor face à documentação de uma neutropenia grave num lactente, sobretudo na presença de manifestações clínicas sugestivas de neutropenia crónica (Quadro II). Trata-se de situações com padrões de hereditariedade diversos, algumas delas esclarecidas do ponto de vista fisiopatológico tanto a nível dos genes mutados como da fisiologia das proteínas que segregam. O síndrome de Kostmann segue um padrão de transmissão autossómico recessivo sendo causado por uma mutação no gene HAX1. Outros síndromes de neutropenia congénita grave podem ser transmitidos de forma autossómica dominante ou resultar de mutações esporádicas, em que em cerca de 60% dos casos existe uma associação a mutações do gene ELA2. Estes síndromes caracterizam-se por contagens de neutrófilos persistentemente abaixo de 200/μL associada a infecções recorrentes e graves durante os primeiros meses de vida. A alta morbilidade infecciosa e mortalidade que precocemente vitimavam crianças com esta patologia foram de alguma forma atenuadas pelo aparecimento de terapêuticas com factores estimulantes da granulopoiese (G-CSF). Em contrapartida começou-se a verificar que muitas destas crianças vinham a desenvolver mais tarde patologia maligna, nomeadamente mielodisplasias e leucemias mieloblásticas. Este facto instalou uma controvérsia ainda não completamente esclarecida sobre se este risco acrescido de malignidade resulta desta terapêutica administrada de forma crónica ou, em alternativa, da história natural da doença uma vez minorado o risco infeccioso. ⁽¹⁶⁾

 

Neutropenia cíclica

Esta entidade clínica caracterizada por neutropenia grave, de carácter cíclico, com uma periodicidade de 21 ± 3 dias e que pode ser acompanhada de manifestações infecciosas importantes.⁽³⁾ A maioria da literatura recomenda numa fase relativamente precoce da investigação de uma neutropenia persistente ou flutuante a realização de leucogramas seriados de modo bissemanal durante seis semanas.^(3,4,6,10) Esta recomendação colide, de alguma maneira, com o grau de invasividade que lhe é inerente assim como da baixa prevalência da doença (1:1000000).^(3,10) De referir que se trata de uma doença de hereditariedade autossómica dominante ou esporádica, cujo gene já foi identificado, pelo que existe a possibilidade do diagnóstico ser feito a nível genético.⁽¹⁶⁾ Por outro lado, nos casos familiares a investigação pode ser feita através do estudo dos progenitores.

 

CONCLUSÃO

Em resumo diríamos que a neutropenia em idade pediátrica é uma situação relativamente frequente, de etiologias múltiplas, e cuja morbilidade nem sempre se correlaciona com a sua gravidade em termos numéricos. Estes factores condicionam que a sua abordagem, tanto em termos diagnósticos como em termos de intervenção profiláctica e terapêutica, nem sempre sejam fáceis de decidir. Se existem situações em que se torna óbvia a necessidade de atitudes interventivas e urgentes, em muitas outras se torna legítima uma atitude de expectativa que dê prioridade à qualidade de vida da criança e da família. Nestas últimas situações uma pedagogia bem sucedida junto dos pais, no sentido de lhes fazer entender as questões em aberto e ao mesmo tempo que os tranquilize, pode ser decisiva no sentido de optimizar os cuidados prestados a essa criança.

 

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CORRESPONDÊNCIA

Luís Ribeiro

E-mail: luismartinsribeiro@gmail.com

 

Apêndice A – Elementos chave da história clínica e exame objectivo da criança com neutropenia