Pulmão e transplante renal

 

Patrícia Caetano Mota 1

Ana Paula Vaz 1

Inês Castro Ferreira 2

Manuela Bustorff 3

Carla Damas 4

 

Resumo

O transplante renal é o transplante de órgãos sólidos mais frequente, sendo os transplantados renais alvo de complicações pulmonares inerentes à própria terapêutica imunossupressora, as quais constituem, por vezes, um desafio diagnóstico e terapêutico.

Objectivo: Avaliar os doentes admitidos na Unidade de Transplante Renal (UTR) do Hospital de S. João com o diagnóstico de patologia respiratória.

Material e métodos: Estudo retrospectivo de todos os doentes admitidos na UTR por doença respiratória, durante um período de 12 meses.

Resultados: Foram incluídos 36 doentes, com uma média de idades de 55,2 (±13,4) anos; 61,1% do sexo masculino. Os esquemas imunossupressores mais utilizados foram: prednisolona e micofenolato mofetil com ciclosporina (38,9%) ou tacrolimus (22,2%) ou rapamicina (13,9%). Trinta e um doentes (86,1%) apresentaram doença infecciosa respiratória. Neste grupo destacaram-se: 23 casos (74,2%) de pneumonia, 5 casos (16,1%) de infecção oportunista, 2 (6,5%) de traqueobronquite, e 1 (3,2%) de abcessos pulmonares. O agente etiológico foi identificado em 7 casos (22,6%).

Cinco doentes (13,9%) apresentaram doença pulmonar iatrogénica pela rapamicina. Em 15 doentes (41,7%) foi necessário recorrer à realização de broncofibroscopia, diagnóstica em 10 casos (66,7%). O tempo médio de internamento foi de 17,1 (±18,5) dias, e não se verificou nenhum óbito.

Conclusão: A infecção constituiu a principal complicação pulmonar no grupo de doentes estudado. O diagnóstico de doença pulmonar induzida por fármacos implica reconhecimento das suas características e monitorização rigorosa dos níveis séricos dos mesmos. O recurso a técnicas de diagnóstico invasivas contribuiu para maior precocidade e especificidade terapêuticas.

Palavras -chave: Pulmão, transplante renal, imunossupressão.

 

Lung and renal transplantation

Abstract

Renal transplantation is the most common type of solid organ transplantation and kidney transplant recipients are susceptible to pulmonary complications of immunosuppressive therapy, which are a diagnostic and therapeutic challenge.

Aim: To evaluate patients admitted to the Renal Transplant Unit (RTU) of Hospital de S. João with respiratory disease.

Subject and methods: We performed a retrospective study of all patients admitted to RTU with respiratory disease during a period of 12 months.

Results: Thirty-six patients were included. Mean age 55.2 (±13.4) years; 61.1% male. Immunosuppressive agents most frequently used were prednisolone and mycophenolate mofetil associated with ciclosporin (38.9%) or tacrolimus (22.2%) or rapamycin (13.9%). Thirty-one patients (86.1%) presented infectious respiratory disease. In this group the main diagnoses were 23 (74.2%) pneumonias, 5 (16.1%) opportunistic infections, 2 (6.5%) tracheobronchitis, and 1 case (3.2%) of lung abscesses. Microbiological agent was identified in 7 cases (22.6%). Five patients (13.9%) presented rapamycin-induced lung disease. Fibreoptic bronchoscopy was performed in 15 patients (41.7%), diagnostic in 10 cases (66.7%). Mean hospital stay was 17.1 (±18.5) days and no related death was observed.

Conclusion: Respiratory infections were the main complications in these patients. Drug-induced lung disease implies recognition of its features and a rigorous monitoring of drug serum levels. A more invasive diagnostic approach was determinant in the choice of an early and more specific therapy.

Key-words: Lung, renal transplantation, immunosuppression.

 

Introdução

A transplantação de órgãos (nomeadamente de órgãos sólidos) constituiu um dos mais significativos avanços da medicina nos últimos 50 anos. A transplantação renal em particular, pioneira e precursora das outras transplantações, conheceu um desenvolvimento sem paralelo, atingindo números que já ultrapassam as 500 000, efectuando-se actualmente cerca de 27 500 por ano¹,². O transplante renal impõe-se como uma alternativa à hemodiálise, com uma relação custo–eficácia superior, sendo actualmente a melhor opção terapêutica e de reabilitação para doentes com insuficiência renal crónica em estádio terminal, por doenças congénitas, infecciosas e/ou inflamatórias crónico-degenerativas.

A história mundial do transplante renal teve início em 1902, ano em que foi realizado o primeiro transplante experimental em animais, na Faculdade de Medicina de Viena de Áustria. Contudo, só no ano de 1954 foi realizado por Joseph E. Murray e seus colegas, no Hospital Peter Bent Brigham, em Boston, o primeiro transplante renal humano com sucesso entre gémeos, sem recurso a qualquer terapêutica imunossupressora³.

Em Portugal, a história da transplantação renal remonta a Junho de 1969, nos Hospitais da Universidade de Coimbra, quando o médico Linhares Furtado realizou o primeiro procedimento, apesar de todas as dificuldades técnicas, humanas e sociais inerentes à época. Contudo, este acto médico não teve seguimento, sendo retomado com carácter definitivo apenas passados 11 anos, em 1980.

Em 2007 foram realizados mais de 400 transplantes renais em Portugal, a maioria de rins de cadáver e cerca de 10% de dador vivo⁴.

As rejeições aguda e crónica constituem as principais barreiras ao sucesso completo da transplantação renal. A prevenção, o diagnóstico e o tratamento da rejeição aguda assumem uma importância primordial no acompanhamento do doente transplantado renal, pois a sua cura incompleta pode ser o mecanismo inicial perpetuador dos processos de rejeição crónica⁵.

Desde 1960, têm sido notáveis os avanços no âmbito da imunobiologia e da imunossupressão, com o objectivo máximo de diminuir fenómenos de rejeição. Em 1963, a introdução da associação azatioprina com corticoesteróide em alta dose produziu resultados encorajadores, tornando-se o pilar da imunossupressão até ao aparecimento da ciclosporina em 1983.

A azatio prina consiste num derivado da 6-mercaptopurina que funciona como um análogo estrutural das purinas e inibe a síntese dos ácidos nucleicos. Interfere nas imunidades celular e humoral, dado inibir a proliferação linfocitária e ter efeito citotóxico sobre os linfócitos activados, para além de bloquear a produção de anticorpos. Tem como principal efeito lateral a mielodepressão, manifestada mais frequentemente por leucopenia⁶ – Quadro I.

 

Quadro I – Principais imunossupressores e seus efeitos laterais

 

Os corticoesteróides administrados juntamente com outros fármacos imunossupressores inibem a acumulação de neutrófilos e monócitos em locais de inflamação, bloqueando a sua actividade fagocitária, bactericida e processadora de antigénios⁶. A ciclosporina é um inibidor da calcineurina, bloqueando a indução dos genes das citocinas e a activação do linfócito T. A nefrotoxicidade surge como o seu principal efeito lateral, sendo dependente da dose e duração do tratamento^6-7 – Quadro I. A introdução deste fármaco imunossupressor permitiu uma melhoria da sobrevida dos transplantados a partir de rins de cadáveres.

Entretanto, foram surgindo outros fármacos, de utilização crescente, como anticorpos anticélulas T monoclonais (daclizumabe, basiliximabe) e policlonais (globulina antitimocítica) indutores de tolerância imunológica, para além de pequenas moléculas, como tacrolimus, micofenolato mofetil e rapamicina. À semelhança da ciclosporina, o tacrolimus também consiste num inibidor da calcineurina, sendo a nefrotoxicidade o seu principal efeito lateral^6-7 – Quadro I. O micofenolato mofetil tem um efeito citostático sobre os linfócitos B e T, actuando como um potente inibidor da desidrogenase da inosina monofosfato, enzima crítica para a síntese “de novo” de purinas.

A toxicidade deste fármaco manifesta-se por efeitos gastrintestinais (diarreia) e hematológicos (anemia, leucopenia), entre outros⁶ – Quadro I. Recentemente, surgiram casos descritos na literatura de leucoencefalopatia multifocal progressiva, alguns fatais, em doentes tratados com este fármaco e que apresentavam factores de risco para essa entidade, como o uso de terapêutica imunossupressora e compromisso da função imunitária⁸. A rapamicina, também conhecida por sirolimus, pertence ao grupo de antibióticos macrólidos e é produzida através da fermentação do Streptomyces hygroscopicus.

Este fármaco interfere no ciclo celular, ao impedir a passagem da fase G1 a S, por intermédio de duas proteínas intra celulares, traduzindo-se no bloqueio da activação das células B e T pelas citocinas. Este mecanismo de acção difere dos inibidores da calcineurina, portanto inibidores da produção de citocinas, tornando-o uma opção nos casos em que é necessária a interrupção ou redução da dose de um dos fármacos do grupo anterior⁶,⁹. O perfilde toxicidade da rapamicina, presente com concentrações séricas do fármaco superiores a 15 ng/mL, inclui efeitos hematológicos, metabólicos, gastrintestinais, renais e pulmonares⁹ – Quadro I.

Na verdade, apesar de todos os progressos da transplantação nas áreas da imunossupressão e da imunobiologia, a sobrevivência do enxerto renal, que no primeiro ano atinge os 85%-90%, diminui progressivamente. Como consequência, a sobrevida média do enxerto ronda os dez anos². Um dos riscos da imunossupressão a longo prazo consiste no desenvolvimento de malignidade. Entre as neoplasias com elevada incidência nos transplantados de órgãos sólidos salientam -se: cancro da pele (escamoso, basocelular, melanoma), linfomas Hodgkin e não Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinomas genitourinário, renal, da cavidade oral e hepático¹⁰.

Por outro lado, o risco de neoplasias sólidas mais comuns na população geral (pulmão, próstata, cólon,…) só se encontra ligeiramente elevado na população transplantada¹¹. O risco de malignidade é cerca de 2 a 4 vezes superior nos transplantados cardíacos, comparativamente com os transplantados renais. Estima–se um risco cumulativo de malignidade de cerca de 26% aos oito anos, sendo a maioria atribuído a neoplasias cutâneas¹². Acredita-se que a elevação do risco nos transplantados cardíacos está relacionada com o maior grau de imunossupressão a que estes doentes estão sujeitos¹². De uma forma geral, variando de acordo com o tipo de neoplasia, o tempo de latência até à apresentação clínica de malignidade pode variar entre três a cinco anos pós-transplante¹³. O doente transplantado renal, pela imunossupressão a que está sujeito, também apresenta risco elevado de complicações infecciosas. O risco individual de infecção é determinado pela relação entre as exposições epidemiológicas do doente e o seu estado de imunossupressão. Neste contexto, a profilaxia de infecções em doentes imunodeprimidos assume primordial importância. Com o advento de novas terapêuticas antimicrobianas, a sobrevida destes doentes tem vindo a aumentar. A pielonefrite constitui a principal causa de internamento por infecção nos transplantados renais, seguida da infecção pulmonar, responsável por cerca de 40% dos internamentos^14-16.

Os doentes imunodeprimidos, como os transplantados renais, apresentam um conjunto de complicações iatrogénicas/tóxicas, neoplásicas e infecciosas inerentes à terapêutica imunossupressora, as quais constituem, em muitos casos, um desafio diagnóstico e terapêutico.

O estudo descrito teve por objectivo avaliar o tipo de complicações pulmonares apresentadas por doentes transplantados renais, no que respeita à sua apresentação clínica, investigação diagnóstica, abordagem terapêutica e prognóstico.

 

Material e métodos

Os autores efectuaram uma análise retrospectiva que incluiu todos os doentes em idade adulta, transplantados renais, admitidos por doença respiratória na Unidade de Transplante Renal (UTR) do Hospital de S. João, durante um período de 12 meses. Foram consultados os processos clínicos desses doentes e seleccionaram-se dados relativos às características demográficas, clínicas, imagiológicas e microbiológicas, esquemas de imunossupressão e sua duração, tempo de internamento e diagnóstico final. Considerou-se que o tempo de imunossupressão seria similar ao tempo decorrido após o transplante.

Os dados foram analisados no programa informático SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 15.0.

 

Resultados

Foram incluídos 36 doentes adultos com uma média de idades de 55,2 (±13,4) anos. Desses, 61,1% (n=22) correspondiam a indivíduos do sexo masculino. Trinta e um doentes (86,1%) apresentavam sintomatologia respiratóriaà admissão hospitalar isoladamente ou, na maioria dos casos, acompanhada de sintomas sistémicos e/ou digestivos. Cinco doentes (13,9%) apresentavam sintomatologia sistémica isolada – Fig. 1. Em 32 doentes, o quadro clínico tinha mais de 24 horas de evolução. Gasometricamente, 47,2% (n=17) apresentava insuficiência respiratória tipo 1.

 

Fig. 1 – Tipo de sintomatologia

 

A maioria (91,7%) apresentava alterações radiológicas, destacando-se por ordem decrescente de frequência: opacidade pulmonar (n=16; 44,4%) unilateral ou bilateral; infiltrado pulmonar (n=13; 36,1%) localizado ou difuso; derrame pleural (n=2; 5,6%); abcessos pulmonares (n=1; 2,8%); e vidro despolido (n=1; 2,8%) – Fig. 2. O tempo mediano de terapêutica imunossupressora (e consequentemente de transplante) até à data da doença foi de 23,5 meses. Os esquemas imunossupressores mais utilizados foram prednisolona e micofenolato mofetil, em associação com ciclosporina (38,9%) ou tacrolimus (22,2%) ou rapamicina (13,9%) – Fig. 3.

 

Fig. 2 – Manifestações radiológicas

 

Fig. 3 – Esquemas de imunossupressão (PD: prednisolona; MMF: micofenolato mofetil; CL: ciclosporina; TC: tacrolimus; RP: rapamicina; AZ: azatioprina)

 

No grupo de doentes estudado os principais diagnósticos foram: infecção (n=31; 86,1%) e iatrogenia medicamentosa (n=5; 13,9%) – Fig. 4. Em 52,8% dos doentes foi necessário recorrer a técnicas de diagnóstico invasivas, destacando-se 15 broncofibroscopias (BFC) (41,7%), conclusivas relativamente ao diagnóstico final em 10 casos (66,7%). Um doente foi submetido à realização de biópsia pulmonar cirúrgica.

 

Fig. 4 – Tipo de patologia

 

A patologia infecciosa englobou: 23 casos (74,2%) de pneumonia (18 adquiridas na comunidade e cinco nosocomiais), duas delas  complicadas por empiema e derrame parapneumónico, respectivamente; cinco (16,1%) infecções respiratórias oportunistas (micobacteriose atípica, criptococose, aspergilose, pneumocistose, varicela); duas (6,5%) traqueobronquites; e um caso (3,2%) de abcessos pulmonares – Quadro II. A identificação do agente etiológico só foi possível em sete casos (22,6%), através de diferentes produtos biológicos – Fig. 5. Os agentes isolados foram: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus meticilinossensível (abcessos pulmonares), Mycobacterium gordonae, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus e Pneumocystis jiroveci – Quadro II.

 

Quadro II – Tipo de infecção, agentes isolados e respectivo modo de confirmação

 

Fig. 5 – Modo de confirmação do agente infeccioso (HC: hemocultura; LB: lavado brônquico; LBA: lavado broncoalveolar; STB: secreções traqueobrônquicas)

 

O esquema de antibióticos mais utilizado para o tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) consistiu na associação ceftriaxona e azitromicina (n=11). Foi necessário proceder à alteração do esquema inicial em dois casos, dado o seu agravamento clínico. A duração média do tratamento desta entidade foi de 11,1 dias, com necessidade de prolongamento na presença de complicações, atingindo num caso o máximo de 23 dias.

A patologia iatrogénica englobou cinco casos de toxicidade pulmonar por rapamicina. Todos os doentes apresentavam concentrações séricas do fármaco acima do limite superior do normal. O estudo do lavado broncoalveolar (LBA) revelou alveolite linfocítica em 4 doentes, com diferentes relações CD4/CD8, para além de neutrofilia em 3 deles – Quadro III. No outro doente, o LBA revelou hemorragia alveolar grave – Fig. 6, e a investigação diagnóstica culminou numa biópsia pulmonar cirúrgica. O exame histológico foi compatível com acute fibrinous and organising pneumonia (AFOP) – Fig 7. Em nenhum destes casos houve qualquer isolamento de microrganismos patogénicos no LBA. Após a suspensão da rapamicina, todos os doentes apresentaram uma boa evolução clínica e radiológica, com um período médio de internamento de 15 dias.

 

Quadro III – Níveis séricos de rapamicina e características celulares do LBA nos doentes com patologia pulmonar iatrogénica

 

Fig. 6 – LBA de doente com hemorragia alveolar induzida pela rapamicina – presença de hemossiderina na quase totalidade dos macrófagos observados (score Golden-350)

 

Fig. 7 – Biópsia pulmonar cirúrgica de doente com hemorragia alveolar induzida pela rapamicina – Acute Fibrinous and Organising Pneumonia (AFOP)

 

O tempo médio de internamento global foi de 17,1 (±18,5) dias, variando entre 5 e 111 dias. O internamento mais prolongado correspondeu ao do doente com criptococose disseminada (pulmonar e cutânea).

Não foi verificado nenhum óbito em ambos os subgrupos de patologias.

 

Discussão

O transplante renal é o transplante de órgãos sólidos mais frequente. Nas últimas duas décadas assistiu -se a um grande desenvolvimento farmacológico na área da imunossupressão, com vista ao aumento da sobrevida do enxerto. Contudo, à semelhança de outros doentes imunocomprometidos, a patologia pulmonar (infecciosa, tóxica ou neoplásica) nos transplantados renais é frequente, assumindo o seu diagnóstico e o tratamento precoces primordial importância. À semelhança do que está descrito na literatura, a patologia infecciosa constituiu a principal complicação pulmonar no grupo de doentes estudado^14-16. Os doentes imunodeprimidos estão mais susceptíveis a infecções por microrganismos de baixa virulência para o hospedeiro normal, sendo o risco de doença disseminada também superior. A natureza das exposições e o defeito imunológico do hospedeiro influenciam o padrão de infecção pulmonar, classificando -se nas seguintes categorias: adquirida na comunidade; nosocomial; reactivação; e exposição ambiental¹⁴.

O espectro de agentes associado à PAC nos doentes imunodeprimidos é semelhante ao dos imunocompetentes¹⁵. Contudo, estes episódios surgem na sequência de infecções respiratórias víricas e estão associados a maior gravidade e morbilidade. A resistência antimicrobiana, em parte justificada pelo uso crescente de vários antibióticos com finalidade terapêutica ou profiláctica, excede a da população geral, associando-se a uma mortalidade mais elevada¹⁵. Na série apresentada, 86,1% (n=31) dos doentes apresentaram doença infecciosa, sendo a maioria PAC (n=18). O Streptococcus pneumoniae isolado em hemocultura foi o agente responsável por um dos casos de PAC, não sendo possível a identificação do agente etiológico nos restantes. Na maioria das situações, a selecção do esquema antibiótico seguiu as normas preconizadas para o tratamento da PAC em indivíduos imunocompetentes,observando -se uma resposta favorável, à excepção de dois casos, em que foi necessário proceder à alteração do esquema inicial, dado o seu agravamento clínico (um deles complicado por derrame pleural). O tempo médio de internamento por PAC no grupo de doentes estudado foi semelhante ao descrito em indivíduos imunocompetentes, sendo mais prolongado na presença de complicações¹⁷.

A pneumonia nosocomial ou adquirida no hospital (PAH) constitui uma causa importante de morbilidade e mortalidade. Consiste no segundo tipo mais comum de infecção nosocomial e a primeira causa de morte por infecção adquirida em meio hospitalar¹⁸. A realização de LBA ou escovado brônquico protegido em combinação com culturas quantitativas e detecção de microrganismos intracelulares são as melhores técnicas de diagnóstico que permitem distinguir entre colonização e infecção do tracto respiratório inferior¹⁶,¹⁸, sendo o aspirado traqueal uma boa alternativa, nomeadamente nos casos de pneumonia associada ao ventilador¹⁸. Segundo estudos epidemiológicos, os agentes mais frequentemente envolvidos na PAH são: Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus^18-19. Dentro das bactérias multirresistentes destacam-se: Staphylococcus aureus meticilinorresistente, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter calcoaceticus -baumannii, Stenotrophomonas maltophilia, entre outras^18-19. Os doentes com início tardio da PAH (≥ 5 dias após a admissão), uso recente de antibioterapia e com necessidade de ventilação mecânica têm risco acrescido de infecção por estes agentes^18-19. Na série apresentada destacaram-se cinco casos de pneumonias nosocomiais ou PAH. Um deles referia -se a um doente transplantado há cerca de 6 meses internado com disfunção do aloenxerto por rejeição aguda humoral, cujo internamento se complicou com um quadro de choque séptico com necessidade de ventilação mecânica e suporte de aminas. Esse doente foi submetido a BFC, com posterior isolamento de Haemophilus influenzae no lavado brônquico (LB) e LBA. Nos restantes casos não foi possível a identificação do agente etiológico.  Os transplantados renais, sendo doentes imunodeprimidos, estão sujeitos à reactivação de infecções latentes por micobactérias, fungos, vírus e parasitas.

A tuberculose (TB) é uma patologia infecciosa relativamente frequente nos doentes submetidos a transplante de orgãos sólidos, apresentando uma incidência de 0,35% a 15%²⁰. Nos transplantados renais, o risco de infecção por Mycobacterium tuberculosis é 100 vezes maior do que o da população geral^21-22. Neste grupo de doentes, a apresentação clínica da TB é muitas vezes atípica e o envolvimento extrapulmonar e a forma miliar ocorrem mais frequentemente do que na população geral^21-22. Na série apresentada não foi identificado nenhum caso de TB.

Por outro lado, a infecção por micobactérias atípicas ou não tuberculosas (MNT) é rara nos transplantados renais (< 1%), apesar da sua elevada morbilidade, sendo mais comum em doentes com infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH)^23-25.

Surge muitas vezes com quadros clínicos atípicos e insidiosos, sendo mais frequente o atingimento da pele e tecidos moles, embora estejam também descritas as infecções pulmonar, genitourinária e gastrintestinal²³.

O diagnóstico é cultural e o isolamento da espécie num fluido normalmente estéril significa, geralmente, doença²³,²⁵. Na série apresentada, foi confirmado, por cultura de secreções traqueobrônquicas, um caso de micobacteriose atípica por Mycobacterium gordonae numa doente VIH negativa. O Mycobacterium gordonae é uma MNT de crescimento lento e habitualmente não patogénica²³,²⁵.

Contudo, tem sido reconhecido ocasionalmente como agente causal de infecção, sobretudo em situações clínicas predisponentes ou de imunossupressão já estabelecida (transplante, diálise peritoneal, neoplasia), bem como em crianças²³. No caso descrito, dado o contexto de imunossupressão e a positividade das baciloscopias, foi iniciado tratamento, a princípio dirigido ao Mycobacterium tuberculosis e posteriormente ajustado após confirmação do agente atípico em causa por exame cultural de secreções traqueobrônquicas.

As infecções fúngicas, sobretudo por Aspergillus, constituem complicações graves nos doentes imunodeprimidos devido ao seu elevado risco de disseminação. A aspergilose consiste na causa mais frequente de infecção fúngica sistémica nos transplantados renais, com uma incidência de 0,4 a 2,4% e com uma mortalidade elevada, variando entre 56 a 100%²⁶. O risco de aspergilose pulmonar invasiva aproxima-se de 50%, na presença de colonização dos tractos respiratórios superior e inferior e manutenção do tratamento imunossupressor¹⁶.

O curso clínico desta infecção é determinado pelo aparecimento de broncopneumonia necrotizante com invasão vascular e consequente enfarte tecidular, hemorragia e metastização. Até prova em contrário, o tratamento específico para aspergilose invasiva está preconizado perante a presença de espécies de Aspergillus nas secreções traqueobrônquicas ou LBA¹⁶,²⁶. Na presente série foi documentado um caso de aspergilose invasiva com atingimento pulmonar e ocular. O atingimento pulmonar foi confirmado por cultura de LB e LBA e biópsia pulmonar transbrônquica, que revelou “esporos, hifas e fungos com características compatíveis com Aspergillus”. O doente foi submetido a terapêutica com voriconazol, com melhoria clínica, analítica e radiológica.

O Cryptococcus neoformans foi responsável por outro caso de infecção fúngica oportunista, também de carácter disseminado, com atingimento pulmonar e cutâneo. Mais uma vez, a confirmação etiológica foi possível pelo exame citológico do LB e LBA que revelou “estruturas fúngicas ramificadas sugestivas de criptococos”, para além de um título sérico elevado de antigénio do Cryptococcus neoformans (1/8192) e resultado de biópsia cutânea. O doente fez tratamento com anfotericina B (15 dias), seguido de terapêutica de manutenção com fluconazol, até completar 12 meses de terapêutica antifúngica.

Os doentes com atingimento extrapulmonar concomitante têm maior probabilidade de apresentar positividade para o antigénio do criptococos, com títulos séricos mais elevados, tal como se verificou no caso descrito²⁷.

O risco de infecção por Pneumocystis jiroveci é superior nos primeiros seis meses pós-transplante e durante os períodos de maior imunossupressão. Clusters de infecções têm sido documentados em doentes VIH positivos, transplantados renais e com neoplasias hematológicas. Nos doentes transplantados, a pneumocistose consiste numa infecção aguda ou subaguda, caracterizada por hipoxemia grave, dispneia e tosse, com achados físicos e imagiológicos por vezes frustres¹⁶. Neste contexto, a sua profilaxia impõe-se, excepto na presença de contraindicações, de modo a evitar a reactivação de uma infecção latente. No grupo de doentes estudado, destaca-se um caso de pneumocistose numa doente transplantada há cerca de 69 meses e imunodeprimida com a associação prednisolona, micofenolato mofetil e tacrolimus, este último desde há 12 meses em substituição da ciclosporina. A doente foi medicada com cotrimoxazol e o tacrolimus foi suspenso. A confirmação da infecção por Pneumocystis jiroveci foi feita por exame citológico do LB e LBA. Relativamente às infecções víricas nos transplantados, o Cytomegalovirus (CMV) consiste no agente patogénico mais comum.

A incidência de infecção pulmonar por CMV depende do tipo de enxerto e regime de imunossupressão, atingindo cerca de 50% nos transplantados pulmonares¹⁶. Até 70% dos doentes transplantados renais com seropositividade para CMV apresentam reactivação do vírus no pós-transplante, contudo só 20% apresentam doença por CMV¹⁶. Do quadro clínico de infecção pulmonar por CMV fazem parte achados como hipoxemia, infiltrados difusos e detecção do CMV no LBA. Na série apresentada não foi identificado nenhum caso de doença por CMV, o que pode estar directamente relacionado com o tamanho reduzido da amostra.

Os doentes imunodeprimidos também apresentam risco acrescido de infecção por vírus respiratórios adquiridos na comunidade (Influenza, adenovírus, vírus sincicial respiratório) e de maior gravidade, porém com variabilidade sazonal semelhante à da população geral¹⁴.

Os doentes imunodeprimidos com doença cutânea por vírus Herpes simplex (VHS) e Varicella zoster (VVZ) apresentam um risco de disseminação da doença para outros órgãos de cerca de 10%. O envolvimento pulmonar primário pela varicela ocorre na primeira semana da doença, com uma taxa de mortalidade de 18%²⁸. Cerca de 10 a 25% dos doentes são sintomáticos²⁸. Radiologicamente, manifesta-se pela presença de infiltrados intersticiais ou nodulares (16%)²⁸. O atingimento pulmonar por VHS e VVZ em doentes imunodeprimidos constitui uma emergência médica. Na série apresentada destaca -se um caso de varicela com atingimento pulmonar. O doente apresentava-se sintomático com febre, lombalgias e exantema maculopapular com dois dias de evolução.

A imagiologia pulmonar revelava uma acentuação difusa da trama broncovascular. O doente fez tratamento com aciclovir, inicialmente por via endovenosa (8 dias) e, posteriormente, por via oral, com boa resposta clínica e radiológica.

Aproximadamente 90% dos casos de abcesso pulmonar são causados por bactérias anaeróbias, contudo outros agentes, nomeadamente aeróbios, podem estar envolvidos, como Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae tipo b, espécies de Legionella e Nocardia e, raramente, de estreptococos²⁹. A maioria dos abcessos pulmonares constituem infecções polimicrobianas, estritamente anaeróbias ou mistas, e só cerca de 10% são causados unicamente por agentes aeróbios^29-30.

Os abcessos pulmonares podem ser caracterizados em agudos e crónicos, consoante a duração dos sintomas. Contrariamente à doença crónica, os agentes aeróbios estão mais frequentemente envolvidos na infecção aguda²⁹. Esta é geralmente detectada numa fase de pneumonite, com posterior desenvolvimento de cavitação à medida que a necrose do parênquima pulmonar progride até estabelecer comunicação com o brônquio, com consequente formação de nível hidroaéreo, sendo a imagiologia fundamental para o diagnóstico desta entidade. A duração do tratamento é controversa. Bartlett defende uma estratégia conservadora que preconiza manter a antibioterapia até resolução total da imagem ou até a lesão residual permanecer estável e pequena³⁰. Neste contexto, muitos doentes requerem 6 a 8 semanas de tratamento, constituindo, actualmente, a estratégia adoptada na maioria das situações clínicas. Na série apresentada destaca-se um caso de abcessos pulmonares por Staphylococcus aureus meticilinossensível (SAMS). A doente tinha um internamento prévio por PAC à esquerda devido a SAMS, cuja confirmação etiológica só fora possível através do exame microbiológico do produto obtido por biópsia aspirativa transtorácica guiada por tomografia computorizada de um nódulo pulmonar. O exame histológico foi compatível com AFOP. A doente completou 14 dias de antibioterapia com vancomicina e piperacilina-tazobactam, com franca melhoria clínica e analítica. Cerca de duas semanas depois desenvolveu um quadro clínico constitucional e respiratório, apresentando na telerradiografia do tórax duas imagens cavitadas com nível hidroaéreo no campo pulmonar esquerdo, compatíveis com abcessos pulmonares – Fig. 8. A identificação do agente etiológico foi possível por exame microbiológico de secreções traqueobrônquicas, LB e LBA. A doente foi medicada com flucloxacilina e clindamicina, com evolução clínica e radiológica favoráveis, esta última mais evidente a partir da 4.ª semana de tratamento.

 

Fig. 8 – Abcessos pulmonares por SAMS a nível do hemitórax esquerdo (telerradiografia do tórax e tomografia computorizada)

 

Os cinco casos de patologia pulmonar iatrogénica, ou induzida por fármacos, tiveram como agente responsável a rapamicina. Actualmente encontram-se descritos cerca de 80 casos de toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina em doentes submetidos a transplante de órgãos sólidos. Na maioria dos casos, os doentes apresentam sintomas respiratórios e sistémicos associados a imagens radiológicas de infiltrados pulmonares, mimetizando um quadro de infecção respiratória num doente imunocomprometido. O LBA é frequentemente utilizado quando o quadro clínico não responde à terapêutica prescrita, nomeadamente à antibioterapia, não só para a tentativa de isolamento de microrganismos, como na pesquisa de outra etiologia diferencial, nomeadamente inflamatória/imunológica ou neoplásica⁹,³¹. O estudo celular nos casos descritos de toxicidade pulmonar secundária à rapamicina apresenta geralmente linfocitose, que por vezes é intensa e habitualmente de predomínio CD4+ ^32-33. O LBA também pode revelar sinais de hemorragia alveolar, como a presença de hemossiderina nos macrófagos, a qual constitui uma forma mais rara de toxicidade pela rapamicina³⁴.

Caracteristicamente, estas alterações regridem com a suspensão do fármaco, habitualmente num período de três meses. Nos cinco casos estudados, a ausência de isolamento de qualquer microrganismo e a observação de linfocitose no LBA (em quatro deles) sugeriram apresença de um quadro de pneumonite. O facto de se observarem diferenças na contagem celular total, contagem celular diferencial com diferentes graus de linfocitose e presença de neutrofilia em alguns casos, como também na relação CD4/CD8, poderá ter como causa a presença de diferentes quadros fisiopatológicos associados. Neste contexto, alguns autores defendem a confirmação anatomopatológica do diagnóstico de pneumonite⁹,³¹.

Contudo, a apresentação clínica, o resultado do LBA e a evolução clínica e radiológica favoráveis após a suspensão do fármaco questionam a necessidade de uma abordagem diagnóstica mais invasiva. No entanto, pela sua raridade, foi decidido efectuar uma biópsia pulmonar cirúrgica no doente que apresentava hemorragia alveolar. Esta foi compatível com AFOP, entidade anatomopatológica associada a patologia pulmonar de início agudo ou subagudo, podendo surgir de forma idiopática, associada a infecção ou após exposição a fármacos (como a rapamicina). Na série apresentada não se verificou nenhum caso de patologia pulmonar maligna, justificado em parte pelo tamanho reduzido da amostra e também pelo risco modesto, neste tipo de doentes, de neoplasia sólida do pulmão, comparativamente com outro tipo de neoplasias^10-11.

No que respeita aos casos de infecção, não foi possível correlacionar o tipo de alterações pulmonares com o esquema de imunossupressão, situação que não se confirmou com a toxicidade associada à rapamicina. É de referir, ainda, a impossibilidade de correlacionar o grau e o tempo de imunossupressão com o tipo de manifestações pulmonares e respectiva gravidade (como por exemplo no caso descrito de pneumocistose que ocorreu numa fase tardia pós-tranplante), uma vez que na população estudada os casos mais graves não se associaram ao período de pós -transplante imediato, momento em que o grau de imunossupressão é maior.

 

Conclusão

À semelhança dos dados da literatura, a infecção constituiu a principal complicação pulmonar no grupo de doentes estudado, sendo os agentes bacterianos e oportunistas os mais frequentes.

A toxicidade pulmonar induzida pela rapamicina tem sido descrita de forma crescente, destacando-se a importância de monitorizar rigorosamente os níveis séricos deste fármaco ou de outro potencialmente tóxico.

De salientar a necessidade de uma abordagem diagnóstica invasiva em alguns casos, a qual foi determinante para a instituição precoce de uma terapêutica específica. Apesar do tamanho reduzido da amostra, a inexistência de óbitos está de acordo com o gradual decréscimo da mortalidade por infecção em doentes imunodeprimidos, dados os avanços no âmbito do diagnóstico, terapêutica, prevenção e imunossupressão.

 

Agradecimentos

Agradecemos a colaboração do Serviço de Nefrologia – Unidade de Transplante Renal do Hospital de S. João.

 

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1 Interna Complementar de Pneumologia, Serviço de Pneumologia, Hospital de S. João/Resident, Pulmonology, Pulmonology Unit, Hospital de S. João

2 Interna Complementar de Nefrologia, Serviço de Nefrologia, Hospital de S. João /Resident, Nephrology, Nephrology Unit, Hospital de S. João

3 Assistente Hospitalar Graduada de Nefrologia, Serviço de Nefrologia, Hospital de S. João /Consultant, Specialist, Nephrology, Nephrology Unit, Hospital de S. João

4 Assistente Hospitalar de Pneumologia, Serviço de Pneumologia, Hospital de S. João /Consultant, Pulmonology, Pulmonology Unit, Hospital de S. João

 

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Recebido para publicação/received for publication: 08.12.31

Aceite para publicação/accepted for publication: 09.04.20