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INTRODUÇÃO
A arginina (ARG) é um precursor natural do óxido nítrico (NO), processo que é realizado por uma família de enzimas chamada óxido nítrico sintases (Moncada & Higgs, 1993; Gambardella, Khondkar, Morelli, Wang, Santulli & Trimarco, 2020), mais especificamente, NO sintase endotelial (eNOS), NO sintase neuronal e NO induzível (Khalaf, Krüger, Wehland, Infanger, & Grimm, 2019). O NO é uma substância que possui ação vasodilatadora e faz a mediação de processos homeostáticos, como regulação do tônus vascular, inibição da agregação plaquetária (Moncada & Higgs, 1993; Puga, Novais, & Zanesco, 2011) através de um mecanismo dependente de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) em sinergia com a prostaciclina e também contribui para o ajuste do fluxo sanguíneo e pressão arterial (PA) (Moncada & Higgs, 1993; Gambardella et al., 2020). Sua maior biodisponibilidade impede efeitos nocivos das espécies reativas de oxigênio sobre diferentes células do organismo (Puga et al., 2011), e pode melhorar a função endotelial pós-isquêmica na microcirculação muscular durante o repouso (Le Roux‐Mallouf et al., 2019).
O exercício físico aeróbico, por sua vez, provoca respostas fisiológicas, entre elas as cardiovasculares, endócrinas e metabólicas (Puga et al., 2011). Resultados de estudos sugerem que o exercício físico aeróbico pode induzir ao maior relaxamento da musculatura lisa vascular e não vascular, ambas mediadas pelo endotélio, devido a produção aumentada de NO, sendo o estresse de cisalhamento o estímulo desencadeador desse processo (Griffin, Laughlin, & Parker, 1999; Zago & Zanesco, 2006). Outros estudos demonstraram aumento significativo do NO induzido pelo exercício aeróbico, especificamente quando realizado com intensidade moderada (Higashi et al., 1999; Lima, Silva, Alves, & Porpino, 2012; Medeiros et al., 2017; Wang, 2005).
Nesse contexto, a suplementação de ARG vem sendo estudada em diferentes situações, como em ratos portadores de insuficiência cardíaca (Barcelos et al., 2017; Smeets, Mensink & Joris, 2020) e com risco de desenvolvimento de síndrome metabólica (Medeiros et al., 2017), ambos submetidos ao treinamento físico aeróbico. Em humanos, estudos investigaram os efeitos da suplementação de ARG em pacientes com hipertensão arterial pulmonar sob prescrição de caminhada (Brown et al., 2017), mulheres normotensas na pós-menopausa (Puga, de P. Novais, Katsanos, & Zanesco, 2016), hipertensas fisicamente ativas (Wang, 2005), assim como em indivíduos adultos saudáveis (Bailey et al., 2010; Le Roux‐Mallouf et al., 2019; Meirelles, Matsuura, SILVA Jr, Guimarães, & Gomes, 2019) e atletas (Suzuki et al., 2019; Tsai et al., 2009; Viribay, Burgos, Fernández-Landa, Seco-Calvo & Meilgo-Ayuso, 2020). A maior parte dos artigos supracitados enfatizou a investigação de efeitos crônicos da suplementação de ARG, sendo que, apenas quatro deles investigaram, também os efeitos agudos (Bailey et al., 2010; Le Roux‐Mallouf et al., 2019; Meirelles et al., 2019; Puga et al., 2016; Tyler, Coffey & Hodges 2016). Entretanto, tendo em vista a pouca consistência em relação às respostas fisiológicas cardiovasculares, diferentes posologias de suplementação e a variabilidade dos métodos utilizados nos estudos, principalmente no que tange aos protocolos de exercício físico, há necessidade de mais investigações sobre a suplementação de ARG, especialmente associada ao exercício aeróbico, como sugerido por alguns autores (McConell, 2007; Melo et al., 2013; Suzuki et al., 2019). Ademais, dos estudos agudos com suplementação de arginina e exercício aeróbio, os achados de Tyler et al. (2016) não mostraram efeito hipotensor agudo da arginina pós-exercício em cicloergômetro. Porém, a dosagem suplementada foi maior e o tempo até o início do exercício foi menor quando comparado ao nosso protocolo. Os resultados do presente estudo, assim como o conjunto de dados previamente evidenciados podem ser utilizados por estudiosos da área do exercício, suplementação e pressão arterial a terem mais clareza se há ou não efeito hipotensor da arginina associada ao exercício físico. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos agudos da suplementação de ARG associada ao exercício aeróbico sobre as variáveis cardiovasculares em indivíduos adultos ativos. A hipótese é que a associação entre exercício físico aeróbico e suplementação aguda de ARG possa reduzir a PA agudamente, devido aos seus efeitos vasodilatadores, e assim aumentar a magnitude da hipotensão pós-exercício (HPE), a qual não gera malefícios à saúde.
MÉTODOS
Delineamento experimental e procedimentos de seleção da amostra
Este estudo trata-se de um ensaio clínico randomizado cruzado e duplo-cego. O estudo faz parte de um projeto maior previamente aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade onde ele foi realizado (Parecer nº 4.366.750).
Inicialmente os pesquisadores divulgaram o estudo para alunos do curso de bacharelado em educação física da mesma universidade onde realizou-se o protocolo experimental. O cálculo do tamanho amostralfoi baseado em estudos anteriores que investigaram a suplementação de arginina no exercício (Bailey et al., 2010; Barcelos et al., 2011; Casonatto et al., 2019). Como variáveis principais foram utilizadas a pressão arterial sistólica e diastólica. O tamanho mínimo amostral calculado foram 11 participantes. Com esta amostra é possível atingir o poder estatístico de 80% e observar diferença de 10 e 5 mmHg entre condições (software Granmo 5.2, IMIM, Barcelona, Espanha).
Para tal, Quatorze homens fisicamente ativos foram convidados a participar da pesquisa e, após aceitarem, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Os critérios de inclusão consideraram: a) indivíduos do sexo masculino, b) idade entre 18 e 30 anos e c) concordar com os procedimentos e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Os critérios de exclusão foram: a) indivíduos que praticavam atividade física de lazer menos do que cento e cinquenta minutos por semana, b) apresentar índice de massa corporal (IMC) ≥30 kg/m², c) ter doenças osteomioarticulares, cardiopatias ou qualquer doença cardiovascular que impedisse a realização de exercícios físicos, e d) não realizar todas as etapas do protocolo experimental. Da amostra inicial (n=14), dois voluntários foram excluídos por não terem realizado todos os procedimentos experimentais. Portanto, a amostra final foi composta por 12 homens jovens fisicamente ativos (22,8±2,9 anos; 78,8 ± 14,2 kg; 1,8±0,1 m; 25,0±3,3 kg/m2, 14,0±6,0 % de gordura). Os participantes foram classificados como eutróficos de acordo com o IMC e percentual de gordura adequado (Zhu, Wang, Shen, Heymsfield, & Heshka, 2003). A coleta foi realizada no laboratório de Educação Física, previamente, foi realizado um estudo piloto para que os pesquisadores calibrassem equipamentos e testassem todas as etapas.
Protocolo experimental
Para caracterização da amostra, no primeiro encontro, foi realizada a avaliação antropométrica, sendo composta por massa corporal (Kg; balança eletrônica digital portátil Líder P150M®, SP, Brasil), estatura (m; estadiômetro Alturaexata®, SP, Brasil) e dobras cutâneas do peitoral, abdominal e da coxa (mm; adipômetro científico Cescorf®, SP, Brasil). As dobras cutâneas foram utilizadas para estimar o percentual de gordura através da fórmula de densidade corporal de Jackson and Pollock (1978) e Siri (1961).
Para realização da medida da PA foi utilizado o método auscultatório com o esfigmomanômetro e estetoscópio (Premium®, Duque de Caxias, RJ, Brasil). A identificação da PA sistólica (PAS) e diastólica (PAD) foi feita através do I e V sons de Korotkoff, respectivamente (Malachias et al., 2016). Todas as medidas foram realizadas pelo mesmo avaliador devidamente treinado. Para a medida da FC foi utilizado um frequencímetro (Polar S10®, Kempele, Suíça). A PA média (PAM) foi calculada pela fórmula PAM = (PAS-PAD/3) + PAD. O duplo produto (DP) foi calculado pela fórmula PAM = PAS x FC.
Nos dias das sessões experimentais os voluntários receberam a suplementação de 6g de ARG e placebo (PLA), de mesma cor, formato e quantidade. As capsulas (ARG ou PLA) foram confeccionadas pelo departamento de farmácia da mesma Universidade O mascaramento das substâncias foi realizado por um pesquisador externo que não teve contato com os voluntários e com avaliadores. A escolha da posologia está em acordo com outros estudos que não relataram efeitos adversos (Brown et al., 2017; Lima et al., 2012; Puga et al., 2011). No início das sessões experimentais foi realizado sorteio para definir a ordem de realização de cada sessão experimental (ARG ou PLA). Todos os voluntários foram orientados a não realizar refeições no período de 3 horas que antecediam ao horário marcado para a sessão.
A frequência cardíaca (FC) foi medida após repouso de cinco minutos, antes da suplementação, para posterior cálculo da FC de treino. Em seguida, foi ofertada uma refeição padronizada (395 quilocalorias, sendo 67.4 gramas de carboidratos, 13.5 gramas de proteínas, 8.3 gramas de lipídeos e 5,8 gramas de fibras) e, posteriormente, os voluntários ingeriram às cápsulas. Após a ingestão das cápsulas, os voluntários esperaram sentados o tempo de efeito da suplementação, isto é, 45 minutos, como previamente descrito (Puga et al., 2016). Após este período iniciou-se o repouso deitado (30 minutos). O protocolo de exercício foi realizado em esteira (Movement®, SP, Brasil) sem inclinação, por 30 minutos, com intensidade moderada (entre 70-75% da frequência cardíaca de reserva). Em seguida realizou-se o repouso pós-exercício na posição deitada, tendo duração de 60 minutos, com aferições da PA e da FC aos 30 e 60 min. A Figura 1 apresenta o protocolo experimental:
Análise estatística
Para o presente protocolo considerou-se o poder de 90% e o erro alfa de 0,05, o tamanho mínimo da amostra para se verificar uma queda de 4 mmHg na PA, considerando-se um desvio-padrão de 3 mmHg, foi calculado como sendo de 10 indivíduos. Incialmente realizou-se análise descritiva e de normalidade através do teste de Shapiro-wilk. Às análises inferenciais foram feitas pela ANOVA de dois caminhos para amostras repetidas, tendo como fatores principais à sessão (PLA e ARG) e o tempo (pré-exercício, pós 30 e pós 60 minutos). Para às comparações múltiplas foi empregado, quando necessário, o teste Post-Hoc Tukey. Para estimar a magnitude dos efeitos utilizou-se o Eta-quadrado (η2). Em todos os momentos foi considerado como significante p<0,05. Os dados estão apresentados em média ± desvio padrão.
RESULTADOS
As medidas da PAS, PAD e PAM nas sessões PLA e ARG são apresentadas na Figura 2.
Figura 2. Pressão arterial sistólica (PAS), diastólica (PAD) e média (PAM) medida antes (Pré) e em 2 momentos pós-exercício (Pós 30 e Pós 60 minutos), nas sessões placebo (linha contínua) e arginina (linha tracejada). *= significantemente diferente do pré (p<0,05).
Não foi identificado efeito de interação significativo entre os fatores sessão e tempo para a PAS (p=0,198; η2=0,18), sessão (p=0,108; η2=0,05) e tempo (p=0,001; η2=0,78). Assim, no momento pós 30 e pós 60 minutos, a PAS reduziu em comparação ao período pré-exercício de forma similar em ambas as sessões experimentais. Não houve efeito de interação entre os fatores sessão e tempo para a PAD (p=0,899; η2=0,015), sessão (p=0,435; η2=0,2) e tempo (p=0,116; η2=0,21). Não se identificou também, interação entre os fatores sessão e tempo para a PAM (p=0,668; η2=0,015), sessão (p=0,840; η2=0,005) e tempo (p=0,024; η2=0,35).
Assim, no momento pós 30, a PAM reduziu em comparação ao período pré-exercício de forma similar em ambas as sessões experimentais. O comportamento da FC e DP nas sessões PLA e ARG está apresentado na Figura 3.
Figura 3. Frequência cardíaca (FC) e duplo produto (DP) medida antes (Pré) e em 2 momentos pós-exercício (Pós 30 e Pós 60 minutos), nas sessões placebo (linha contínua) e arginina (linha tracejada). *= significantemente diferente do pré (p<0,05).
A ANOVA de 2 fatores não identificou interação significante entre os fatores sessão e tempo para a FC (p=0,961), sessão (p=0,749) e tempo (p=0,001). Assim, no momento pós 30, a FC aumentou em comparação ao período pré-exercício de forma similar em ambas as sessões experimentais. Não houve também, efeito de interação significante entre os fatores sessão e tempo para o DP (p=0,941), sessão (p=0,229) e tempo (p=0,006). No momento pós 30, o DP aumentou em comparação ao período pré-exercício de forma similar em ambas as sessões experimentais.
DISCUSSÃO
No presente estudo, uma única sessão de exercício aeróbico foi capaz de reduzir a PAS e PAM, confirmando os dados relatados em trabalhos anteriores sobre o efeito hipotensor do exercício (Casonatto & Polito, 2009; Forjaz, Matsudaira, Rodrigues, Nunes, & Negrão, 1998; Forjaz, Santaella, Rezende, Barretto, & Negrão, 1998). Ademais, agudamente o exercício aeróbico também provocou o aumento transitório da FC e do DP. Esse comportamento de FC já foi descrito na literatura (Casonatto & Polito, 2009; Forjaz, Matsudaira, et al., 1998; Forjaz, Santaella, et al., 1998), assim como para o DP (Forjaz, Matsudaira, et al., 1998). Nenhum dos efeitos cardiovasculares foram influenciados pela suplementação aguda de ARG, igualmente encontrado por outros autores, com exercício aeróbico (Tyler et al., 2016) ou resistido (Le Roux‐Mallouf et al., 2019). Estudos prévios também não encontraram efeito da suplementação aguda de ARG sobre a magnitude da HPE (Le Roux‐Mallouf et al., 2019; Streeter et al., 2019; Tyler et al., 2016). Entretanto, um estudo realizado com mulheres hipertensas de meia idade mostrou que a suplementação crônica de ARG reduziu a PA, apesar disso, não potencializou os efeitos de HPE aeróbico (Lima et al., 2012). Em contrapartida, os achados de Bailey et al. (2010) demonstraram que houve maior redução de PAS em repouso e pós-exercício aeróbico de moderada intensidade, de forma significante, com a ARG em comparação com PLA, sem efeito para a PAD.
Um ensaio clínico randomizado que utilizou uma sessão de exercícios resistidos em idosas hipertensas e pré-hipertensas, mostrou que houve maior HPE para a PAS com a suplementação de 8g de ARG (Casonatto, Zago, Enokida, Grandolfi, & Aguiar, 2019), quantidade um pouco superior à aplicada no presente estudo. Além disso, Tyler et al. (2016) descreve que o aumento da concentração plasmática de ARG pode não representar o aumento nos marcadores da produção de NO, não aumentando a biodisponibilidade do mesmo, portanto, pode justificar a ausência de efeito da suplementação no presente estudo. A magnitude de redução de PAS e PAM em ambas as sessões experimentais, foi entre 5 a 8 mmHg e 6 a 9 mmHg, respectivamente. Os estudos realizados em jovens saudáveis por Forjaz e colaboradores (Casonatto & Polito, 2009; Forjaz, Santaella, et al., 1998), encontraram magnitude de hipotensão semelhante ao presente estudo, sendo, entre 6 a 7 mmHg para PAS e 4 a 5 mmHg para PAM. A HPE de menor magnitude em indivíduos normotensos já era esperada, pois o exercício aeróbico promove maior HPE nos indivíduos com maior PA inicial, como em hipertensos frente aos normotensos (Casonatto & Polito, 2009).
Na presente investigação, não houve redução significante nos valores de PAD em nenhuma das sessões experimentais. Nesse sentido, a ausência de HPE na PAD pode sugerir que não houve redução da resistência vascular periférica pós-exercício em relação aos valores pré-exercício. Desta forma, provavelmente, o mecanismo responsável pela HPE da PAS e da PAM, seja a redução do débito cardíaco. A redução do débito cardíaco pós-exercício físico aeróbico pode ser explicada pela diminuição do volume sistólico, visto que a FC permaneceu aumentada até os 30 minutos pós exercício (Rondon et al., 2002; Teixeira, Ritti-Dias, Tinucci, Júnior, & de Moraes Forjaz, 2011). A redução do volume sistólico pode ser justificada pela diminuição do retorno venoso pós-exercício (Collins, Cureton, Hill, & Ray, 1989). A FC aumentada pode ser explicada pela modulação nervosa simpática para o coração que pode permanecer elevada pós-exercício aeróbico (Teixeira et al., 2011). Sendo assim, é provável que não houve efeito da ARG sobre a FC, uma vez que aos seus efeitos são mais periféricos do que centrais. Cabe destacar que mesmo com a HPE para a PAS, o DP permaneceu aumentado até os primeiros 30 minutos pós-exercício em ambas as condições experimentais. Esse comportamento está devidamente atrelado ao comportamento da FC, a qual também estava aumentada, tendo em vista que o DP reflete o trabalho cardíaco.
Mais estudos precisam ser realizados com o objetivo de avaliar os mecanismos envolvidos na HPE aeróbico com a suplementação de ARG, de modo a entender melhor se a suplementação de ARG exerce algum efeito específico sobre a regulação do tônus vascular, concentração sérica de NO, bem como função endotelial pós-isquêmica na microcirculação muscular durante o repouso, mesmo que não influencie de forma direta a PA (Smeets et al., 2020; Gambardella et al., 2020). Com base na comparação dos resultados do presente estudo com a literatura, pode-se supor também que a posologia da suplementação de ARG possa influenciar as respostas cardiovasculares pós-exercício aeróbico, sendo esse um aspecto que precisa ser mais bem investigado, visto que outros trabalhos com maior posologia encontraram efeitos significantes assim como observado por Casonatto et al. (2019). O presente protocolo possui limitações, tais como, não analisar as concentrações de NO, nitrito, nitrato e ARG plasmáticas, as quais possibilitariam interpretação mais apurada sobre os efeitos fisiológicos dessa suplementação, assim como seus efeitos associados ao exercício físico. Além disso, não analisar à alimentação precedente e habitual dos voluntários, através de recordatórios e diários alimentares, também foi uma possível limitação, pois permitiria estimar a ingestão de nitrito, nitrato, ARG e citrulina através dos alimentos.
É importante ressaltar que este estudo investigou os efeitos agudos da suplementação de ARG, de modo que, esses resultados não podem ser extrapolados para os efeitos de suplementação crônica. Os indivíduos avaliados eram normotensos, os quais já apresentam menor magnitude de HPE, nessa conformidade, esses resultados podem ser diferentes em indivíduos hipertensos. A escolha da amostra de jovens normotensos é explicada pela necessidade de entender os efeitos agudos da suplementação de ARG sem a influência de condições clínicas, como a hipertensão arterial, ou os efeitos do envelhecimento sobre o sistema cardiovascular.
CONCLUSÃO
A suplementação aguda de ARG não influenciou nas variáveis cardiovasculares pós-exercício aeróbico, não promovendo aumento da magnitude de HPE. Contudo, uma única sessão de exercício aeróbico reduziu PAS e PAM em indivíduos adultos ativos, com aumento transitório da FC e do trabalho cardíaco.
