ARTIGO DE REVISÃO/REVIEW ARTICLE

Gravidez e epilepsia

Pregnancy and epilepsy

Sofia Aguilar*, Maria José Alves**, Fátima Serrano***

Maternidade Dr. Alfredo da Costa, Centro Hospitalar de Lisboa Central

**Interna de Ginecologia e Obstetrícia

**Assistente Graduada Sénior de Ginecologia e Obstetrícia

***Assistente Hospitalar Graduada de Ginecologia e Obstetrícia

Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

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ABSTRACT

Epilepsy is common among women of childbearing age. Maternal-fetal risk is slightly superior to general population, resulting from antiepileptic drugs’ teratogenicity and seizures. Optimized disease control and screening for medication’s adverse effects are crucial parts of prenatal care. Most pregnant women require chronic therapy to prevent seizures; definition of an effective and least teratogenic regime should be performed preconceptionally. Sodium valproate is the most teratogenic drug; teratogenicity also increases with polytherapy and medication dosage. Labour should take place in a qualified obstetrical and neonatal centre. Usually breastfeeding is safe. Regarding contraception, consider interactions between enzyme-inducing antiepileptics drugs and hormonal contraceptives.

Keywords: Gravidez; Epilepsia; Fármacos antiepiléticos; Amamentação; Contraceção.

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Introdução

A epilepsia é uma das doenças neurológicas mais comuns na gravidez, estimando-se que afete 0,3% a 0,4% das gestantes¹. Aproximadamente 1/4 da população feminina com epilepsia ativa encontra-se em idade fértil². A maioria das doentes que recebem um tratamento antiepilético otimizado e que estão adequadamente informadas, apoiadas e aconselhadas têm gestações e partos sem intercorrências e filhos saudáveis³. Porém, em 10% verifica-se um aumento das complicações materno-fetais, decorrente dos efeitos da gravidez no controlo da epilepsia, do impacto materno-fetal das crises epiléticas e das repercussões fetais dos fármacos antiepiléticos⁴.

Efeitos da epilepsia e terapêutica antiepilética na gravidez

A morbilidade materno-fetal associada às crises epiléticas aumenta proporcionalmente com a sua gravidade e frequência, dependendo também do tipo de crise³. As crises tónico-clónicas generalizadas são as que representam um maior risco, não existindo evidência de que as crises focais, de ausência ou mioclónicas afetem a gravidez ou feto, exceto se ocorrer traumatismo da grávida³. Durante uma crise tónico-clónica generalizada aumentam as necessidades maternas de oxigénio, o que pode reduzir a perfusão útero-placentária e condicionar hipóxia fetal^5,6. Se houver traumatismo materno, este pode desencadear contractilidade uterina ou descolamento placentar⁶.

As potenciais consequências das crises epiléticas na gravidez incluem ainda alterações da frequência cardíaca fetal durante a convulsão, recém-nascidos leves para a idade gestacional e filhos com quociente de inteligência (QI) verbal reduzido⁷. Se suspensão abruta da medicação pode inclusive ocorrer morte súbita materna⁷.

No acompanhamento destas grávidas o principal objetivo é a prevenção das crises e, para tal, a grande maioria necessita de medicação crónica. A passagem transplacentária em quantidades clinicamente importantes foi documentada para vários antiepiléticos e a teratogenicidade é um dos seus possíveis efeitos^8,9. A incidência de malformações congénitas major é de 4-9% comparativamente com o valor de 1-2% na população geral¹⁰. Acredita-se que o metabolismo destes fármacos aumenta o stress oxidativo, originando produtos intermediários que danificam o ADN embrionário/fetal¹¹. Os anticonvulsivantes interferem também com o metabolismo dos folatos, conduzindo ao seu défice¹².

O risco de malformações congénitas está bem documentado para os antiepiléticos mais antigos, particularmente para o valproato de sódio^10,13-16. A informação alusiva aos novos fármacos antiepiléticos (lamotrigina, topiramato, levatiracetam) é mais escassa^3,14; investigações recentes atribuem-lhes um menor efeito teratogénico^17,18.

Segundo uma revisão da American Academy of Neurology (AAN) e da American Epilepsy Society (AES) a medicação anticonvulsivante durante o primeiro trimestre gestacional aumenta o risco de malformações congénitas major comparativamente com o das grávidas epiléticas não medicadas, desconhecendo-se se o risco é atribuível a todos os antiepiléticos ou apenas a alguns; o valproato de sódio associa-se a um risco aproximadamente 3 vezes superior ao dos outros antiepiléticos^7,14.

O risco teratogénico, para além de ser maior para tratamentos que incluam o valproato de sódio (classe D da Food and Drug Administration), aumenta ainda em politerapia e se existir história obstétrica ou familiar de malformações congénitas^{2,10,14-16,19}; também aparenta aumentar com a dosagem farmacológica²⁰. Os resultados dos estudos que investigaram se o efeito teratogénico é dose-dependente divergem, sendo essa relação particularmente consensual para o valproato de sódio e lamotrigina¹⁴. Uma dose diária de valproato de sódio superior a 800mg/dia é a que se associa a maior teratogenicidade³. Tomson T et al verificaram que, em monoterapia, as doses diárias que se associam a menor incidência de malformações são inferiores a 300 mg de lamotrigina e a 400 mg de carbamazepina². O UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers documentaram que a frequência de malformações é similar à da população geral para a lamotrigina e carbamazepina administradas em doses inferiores a 400mg/dia e 1.000mg/dia respetivamente¹⁰. A taxa de malformações pode exceder os 20% para doses diárias de valproato de sódio superiores a 1.500mg^2,21.

Os registos de epilepsia na gravidez desenvolvidos têm proporcionado cálculos de incidência de malformações congénitas (Quadro I).

 

 

No UK Epilepsy and Pregnancy Register, que incluíu 3.607 gestações, a incidência de malformações congénitas major global foi de 4,2%, sendo de 3,7% em grávidas sob anticonvulsivantes em monoterapia, aumentando para 6% em tratamentos com associação de fármacos e diminuindo para 3,5% em grávidas sem medicação¹⁵.

As malformações major mais frequentemente associadas aos fármacos antiepiléticos são: defeitos do tubo neural (como espinha bífida), orofaciais (especialmente fendas), cardiopatias e hipospadias; as minor incluem: hipertelorismo, pregas epicânticas e hipoplasia digital^15,16,24-29.

A maioria das malformações major desenvolve-se nas primeiras semanas gestacionais, mas a exposição aos antiepiléticos, mesmo em fases mais tardias da gestação, pode induzir anomalias morfológicas minor ou dificuldades de aprendizagem^5,30,31.

Efetivamente, o tratamento anticonvulsivante materno parece associar-se a efeitos adversos a longo prazo para os filhos, como compromisso da função psicomotora e cognitiva^32-36 (também mais frequentes com politerapia e tratamento com valproato de sódio^37,38) e, possivelmente, recém-nascidos leves para a idade gestacional^1,39-41 e índices de Apgar baixos^{1,14,40,42,43}. Dois estudos encontraram uma associação entre exposição in utero ao valproato de sódio e incidência de autismo ou alterações comportamentais do espetro autista^44,45.

Não está esclarecido se outras complicações obstétricas aumentam em mulheres epiléticas: uma revisão da AAN/AES não encontrou um aumento substancial da incidência de cesariana, hemorragia do 3º trimestre e parto pré-termo⁴⁶. Contudo, um estudo subsequente registou um risco mais elevado de pré-eclâmpsia ligeira, hipertensão gestacional, hemorragia do 3º trimestre e parto antes das 34 semanas, em gestantes medicadas com antiepiléticos⁴⁷.

Um estudo de coorte apurou um aumento significativo da incidência de ameaça parto pré-termo e parto pré-termo em grávidas epiléticas fumadoras³⁹.

Efeitos da gravidez na epilepsia

Num estudo recente, que incluiu 1.297 gestações, a ocorrência de crises epiléticas no mês anterior à conceção foi o principal preditor da sua recidiva na gravidez⁴⁸. As grávidas sem crises nos 9 meses precedentes à conceção têm uma grande probabilidade (84%-92%) de permanecerem livres de crises⁴⁶. A frequência destas não se altera na maioria das gestantes, mas pode aumentar em 15-37%³. Esse incremento relaciona-se com alterações da absorção gastrointestinal (vómitos, diarreia), stress, privação de sono, fraca adesão ao tratamento antiepilético, terapêutica desajustada e modificações farmacocinéticas dos anticonvulsivantes^49,50. Estas últimas resultam de alterações fisiológicas da gravidez: aumento do metabolismo hepático, depuração renal e volume de distribuição e redução das proteínas plasmáticas de ligação⁵¹. As AAN/AES concluíram que os níveis séricos da lamotrigina, carbamazepina, fenitoína, levetiracetam e oxcarbazepina encontram-se provavelmente reduzidos na gravidez, não existindo evidência que tal ocorra para o valproato de sódio, fenobarbital, primidona e etossuximida⁸.

O relatório do grupo EURAP (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy), que abrangeu 1956 grávidas, concluiu que a monoterapia foi eficaz em 79%⁵². Estado de mal epilético ocorreu em menos de 1%⁵².

Conduta na gravidez

O tratamento das grávidas com epilepsia abrange a medicação crónica para prevenção das crises, a sua terapêutica aguda e a suplementação com ácido fólico e vitamina K.

O objetivo é a profilaxia das crises, tentando simultaneamente obter o menor risco teratogénico³.

Tratamento antiepilético crónico

É de extrema relevância escolher um regime terapêutico simultaneamente eficaz e o menos teratogénico possível e que esse ajuste seja efetuado na pré-conceção^3,14. Na gravidez, deve manter-se a medicação estabelecida pré-concecionalmente, que só deve ser alterada caso a frequência das crises aumente⁵³. O ajuste medicamentoso não deve ser realizado apenas com o intuito de reduzir a teratogenicidade porque¹⁴:

1. Pode precipitar uma descompensação da doença;

2. Durante a mudança de antiepiléticos a sua eventual sobreposição expõe o feto ao efeito de dois fármacos;

3. A vantagem do ajuste medicamentoso quando a gravidez é diagnosticada é pequena, dado que, nessa altura, já decorreram várias semanas gestacionais, tendo sido ultrapassado o período de maior suscetibilidade teratogénica.

Importa alertar a grávida para o risco de descontrolo da doença com a suspensão dos antiepiléticos, que pode culminar em estado de mal epilético e morte súbita materna³.

O controlo gestacional dos níveis plasmáticos dos fármacos antiepiléticos não é consensual⁵⁴. Em 2012 o National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) enumerou aquelas que consideram ser as indicações para proceder a essa monitorização (Quadro II)³. Outros autores aconselham o doseamento sérico dos anticonvulsivantes de 2 em 2 meses⁵⁰. No caso da lamotrigina alguns clínicos sugerem monitorização mensal⁷. As recomendações da AAN/AES afirmam que a monitorização sérica da lamotrigina, carbamazepina e fenitoína deve ser considerada (nível de evidência B) e a do levetiracetam e da oxcarbazepina pode ser considerada (nível de evidência C)⁸.

 

 

Tratamento agudo das crises^24,55

Medidas de primeira linha:

• decúbito lateral esquerdo;

• oximetria de pulso;

• acesso venoso;

• oxigenoterapia;

• soroterapia;

• medicação anticonvulsivante em todas as crises não autolimitadas; em 1ª linha: benzodiazepinas (diazepam 10mg e.v. bólus, máximo de 5mg/min, pode repetir-se 10 minutos depois; também existe formulação retal: 500microgramas/kg, máximo de 30mg); se crise persistir administrar antiepilético (como fenitoína 18mg/kg, máximo de 50mg/min);

• monitorização cardíaca materno-fetal (se tratamento com benzodiazepinas, manter traçado fetal até pelo menos 1h após administração);

• Se causa metabólica: tratar

Medidas de segunda linha:

• se crise persistir por mais de 30 minutos, contactar anestesia para eventual entubação endotraqueal e fenobarbital e.v.

Investigação etiológica:

• inicial: glicemia, ionograma, calcemia, magnesiemia e uremia;

• adicional: ressonância magnética cerebral se primeira crise sem causa metabólica ou crise diferente do habitual com alterações do exame neurológico; punção lombar se suspeita de infeção do sistema nervoso central.

Suplementação com ácido fólico

À semelhança da população geral, a suplementação com ácido fólico deve ser iniciada 1 a 3 meses antes da data prevista da conceção e continuada pelo menos no decurso do 1º trimestre^24,56; contudo, a dose diária recomendada nas mulheres com epilepsia é controversa⁸. É discutível a eficácia superior de uma dose diária de 4-5mg, ao invés de 0,4mg/dia e quem mais beneficia dessa maior dosagem. Alguns autores recomendam 4-5mg/dia de ácido fólico a todas as mulheres epiléticas, outros defendem que essa dose deve ser limitada às medicadas com antiepiléticos³. Além disso, os estudos revelaram-se inconclusivos relativamente à eficácia do ácido fólico na prevenção de doenças do tubo neural ou de outras malformações associadas aos antiepiléticos, talvez porque resultam de um mecanismo teratogénico independente do metabolismo dos folatos^57,58. Embora o estudo de Tomson et al não tivesse mostrado benefício da suplementação com ácido fólico na redução da incidência de malformações congénitas, concluiu que melhora o QI dos filhos de mães expostas aos antiepiléticos².

Suplementação com vitamina K

Estudos mais antigos associaram os indutores do citocrómio P450 (CYP450) com uma maior incidência de complicações hemorrágicas neonatais⁵⁹. Argumentava-se que, esses fármacos, ao atravessarem a barreira placentária, aumentavam a degradação oxidativa fetal da vitamina K, condicionando uma diminuição dos fatores de coagulação dela dependentes. A recomendação para suplementação com vitamina K1 durante o último mês de gravidez, na dose de 10 a 20mg/dia, em gestantes medicadas com antiepiléticos indutores enzimáticos, visa portanto a profilaxia de hemorragia pós-natal^24,56,59.

Recentemente tem sido contestado o aumento da morbilidade hemorrágica em recém-nascidos expostos aos antiepiléticos indutores enzimáticos^60,61. A AAN/AES afirmam não existir evidência suficiente de que os filhos de grávidas medicadas com antiepiléticos tenham um maior risco de complicações hemorrágicas, não podendo suportar ou refutar a administração oral de vitamina K no último mês de gestação⁸. Como tal, para prevenção de complicações hemorrágicas neonatais em filhos de mães medicadas com antiepiléticos indutores enzimáticos, recomenda-se somente a administração intramuscular de 1mg de vitamina K que é realizada em todos os recém-nascidos³.

Vigilância gestacional

Uma vigilância pré-natal adequada implica a cooperação entre o médico de saúde materna e neurologista ou médico internista³.

A frequência das crises deve ser averiguada regularmente, e dela vai depender a periodicidade das consultas⁷. Se quadro de vómitos em contexto de medicação antiepilética, tratar rápida e adequadamente⁷.

Uma componente importante dos cuidados obstétricos da mulher epilética é o rastreio e diagnóstico de malformações fetais³. Para tal, é crucial um estudo morfológico completo, realizado entre as 18-22 semanas de gestação por ecografista devidamente qualificado, com recurso a um ecógrafo de alta resolução^24,62. Alguns autores defendem a realização de ecocardiograma fetal às 22-24 semanas em mulheres medicadas com antiepiléticos, especialmente em regimes de politerapia²⁴; outros advogam a sua utilização apenas se o exame da área cardíaca na ecografia morfológica for subótimo⁶³.

Conduta no trabalho de parto

A indicação para indução de trabalho de parto ou para cesariana deve ser apenas obstétrica⁵⁵. Alguns autores ponderam cesariana eletiva se^55,64:

• crises frequentes no 3º trimestre;

• história de estado de mal epilético em situação de stress acentuado.

A incidência de crises tónico-clónicas no trabalho de parto é de aproximadamente 1-2%³, tendo no estudo EURAP atingido os 3,5%⁵²; o seu aparecimento correlacionou-se com a ocorrência prévia na gravidez^48,52. A parturiente apresenta uma predisposição acrescida para crises devido a uma série de fatores presentes no trabalho de parto: stress, dor, privação de sono, hiperventilação, hipoglicemia, falhas na toma dos antiepiléticos e medicações concomitantes^53,64.

É necessário evitar a exaustão e hiperventilação maternas, manter a terapêutica crónica antiepilética durante o trabalho de parto e que este tenha lugar num centro capacitado para o tratamento das crises, manobras de reanimação materna e neonatal e realização de cesariana emergente ^{3,53,24,64,65}. Pode ponderar-se o doseamento sérico intraparto dos fármacos a fim de garantir níveis adequados⁵³. A analgesia epidural deve ser administrada numa fase precoce do trabalho de parto⁶⁴ e a petidina evitada (esta última pode baixar o limiar convulsivo)⁵⁴.

Em caso de crise tónico-clónica, tratar imediatamente com uma benzodiazepina endovenosa^55,56; o sulfato de magnésio não é uma opção adequada nas convulsões epiléticas⁵⁵. Com o tratamento da crise pode verificar-se sedação materna marcada, com necessidade de recurso a cesariana por não colaboração da parturiente⁵³; as benzodiazepinas podem também condicionar alterações no registo cardiográfico fetal⁶⁵. O fenobarbital, a primidona e as benzodiazepinas permanecem no plasma do recém-nascido durante vários dias, existindo o risco de sedação e síndrome de privação neonatal^53,55. Quando forem administrados antiepiléticos com efeito sedativo durante o trabalho de parto, os esforços respiratórios do recém-nascido podem estar reduzidos, sendo necessário que neonatologista esteja disponível⁵³.

Conduta no pós-parto

Nas primeiras 24 horas de puerpério a incidência de crises tónico-clónicas ronda os 1-4%³. Para a sua prevenção é fundamental a adesão à medicação e períodos de descanso e horas de sono adequados⁷.

Todos os fármacos anticonvulsivantes são excretados no leite materno, mas habitualmente em quantidade inferior à transferida por via transplacentária, pelo que geralmente a amamentação é segura e deve ser encorajada^3,5,56. É aconselhável protelar a toma dos fármacos para depois das mamadas, de modo a diminuir a sua concentração no leite⁵³.

Há que avaliar a necessidade de manutenção da medicação antiepilética na puérpera: se a dosagem foi alterada durante a gravidez, considerar o retorno gradual ao esquema pré-gravídico nas primeiras semanas pós-parto^5,53. Deve ser tomada especial atenção aos fármacos sedativos, como o fenobarbital, a fenitoína e as benzodiazepinas, pois podem condicionar irritabilidade, sonolência ou atraso no crescimento no recém-nascido⁵⁵. A excreção de lamotrigina no leite materno é particularmente elevada, embora Ohman et al não tenham encontrado efeitos secundários no recém-nascido decorrentes dessa eliminação^66,67.

Importa ainda instituir contraceção adequada que, nas mulheres sem medicação antiepilética ou tratadas com antiepiléticos não indutores do CYP450, segue as recomendações habituais no puerpério; se tratamento com antiepiléticos indutores enzimáticos proceder aos devidos ajustes (ver “Abordagem pré-concecional)^24,56.

Fox et al estudaram a importância de informar as puérperas com epilepsia acerca de medidas de segurança a adotar durante a prestação de cuidados aos recém-nascidos, de modo a evitar acidentes (Quadro III)⁶⁸. Constataram que, das 187 mulheres informadas, apenas 3 protagonizaram acidentes minor, comparativamente com os 8 acidentes major e 4 acidentes minor verificados no grupo das 38 mulheres não informadas; todos os acidentes documentados eram evitáveis à exceção de um, logo concluíu-se que a comunicação e adoção de precauções especiais nos cuidados com o recém-nascido em mulheres epiléticas reduzem o risco de acidentes e minimizam a ansiedade.

 

 

Abordagem pré-concecional

A abordagem da epilepsia e gravidez deve começar no início da vida reprodutiva⁵³. A intervenção pré-concecional implica uma parceria entre os médicos responsáveis pela contraceção (ginecologista ou médico de família) e pelo seguimento da epilepsia (neurologista ou médico internista).

O prognóstico gestacional depende de um controlo otimizado da doença e cuidadoso planeamento da gravidez, pelo que é fundamental uma contraceção adequada até estar estabelecido o momento ideal para a conceção²⁴. Embora nenhum método hormonal esteja contra-indicado em mulheres com epilepsia, para o seu aconselhamento contracetivo há que ter presente que os fármacos antiepiléticos indutores do CYP450 podem reduzir a eficácia de alguns anticoncecionais hormonais, ao aumentar o metabolismo estroprogestativo (Quadros IV e V)^64,70. O tratamento com lamotrigina pode ser afetado pelo uso de contraceptivos orais combinados (COC): estes aumentam a depuração de lamotrigina, reduzindo os seus níveis séricos; o contrário acontece no período de pausa do COC, durante o qual se pode registar um aumento dos efeitos adversos deste antiepilético⁷¹. Se epilepsia não medicada, qualquer método contracetivo pode ser escolhido⁷².

 

 

 

Pré-concecionalmente importa, após confirmação do diagnóstico de epilepsia, apurar o tipo de epilepsia e o grau de controlo; este último determina a necessidade de terapêutica anticonvulsivante. Uma das recomendações baseia-se na ocorrência de crises epiléticas nos dois anos anteriores²⁴:

• se ausentes, o desmame com eventual suspensão da medicação anticonvulsivante pode ser equacionado, exceto se a utente apresentar epilepsia mioclónica juvenil^53,64;

• se presentes, a terapêutica tem indicação para ser continuada ou iniciada pré-concecionalmente e mantida durante a gravidez.

Na escolha do tratamento antiepilético recomenda-se:

• Preferir monoterapia;

• Escolher o fármaco com a melhor relação risco- -benefício (sendo o valproato de sódio a última linha terapêutica);

• Titular a dose do fármaco até controlo das crises ou sinais de intolerância;

• Se o fármaco escolhido for ineficaz considerar outro;

• Perante antecedentes obstétricos de malformações, evitar o fármaco antiepilético que a doente tomava nessa altura⁷.

A ausência total das crises epiléticas no ano que precede a conceção correlaciona-se com a manutenção de um controlo otimizado da doença na gravidez⁷³.

Na pré-conceção há que providenciar os devidos esclarecimentos às mulheres acerca do prognóstico de uma gravidez no contexto de epilepsia³. Crawford et al estudaram as questões evidenciadas pelas doentes com epilepsia face a uma futura gravidez; concluíram que a sua principal preocupação prende-se com os efeitos fetais dos antiepiléticos, o que explica que muitas suspendam a medicação quando engravidam; cerca de 55% das mulheres classificou como insuficientes as informações que lhe foram transmitidas, demonstrando que desejam ter acesso atempado aos dados relevantes^74,75.

Conclusão

Sendo a epilepsia uma doença comum na gravidez, é fundamental que os profissionais de saúde estejam informados acerca do risco materno-fetal inerente, nomeadamente acerca dos efeitos potenciais das crises epiléticas e dos fármacos anticonvulsivantes, e sobre quais as opções contracetivas válidas. A maioria das gestantes requer medicação crónica para controlo da doença, importando definir pré-concecionalmente um regime eficaz e o menos teratogénico possível. Alguns aspetos da intervenção pré-natal ainda estão por esclarecer, tais como o efeito dos novos antiepiléticos e o papel da suplementação com acido fólico e vitamina K. Para tal é fundamental otimizar o registo dos desfechos obstétricos e neonatais destas gestações.

 

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Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

Sofia Aguilar

E-mail: sofia6aguilar@gmail.com

 

Recebido em: 28/1/2015

Aceite para publicação: 16/6/2015