ESTUDO ORIGINAL/ORIGINAL STUDY

Infeções urinárias na gravidez

Urinary tract infections in pregnancy

Inês Gomes*, José Metello**, Bruno Freitas***, José Diogo****

Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal

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ABSTRACT

Overview and Aims: Urinary tract infections (UTI) are frequent in pregnancy and are associated with increased preterm delivery and low birth weight. Asymptomatic bacteriuria (ABU) is the most common clinical entity and in the absence of treatment it can progress to pyelonephritis in 25% to 30% of the cases. The culture of a urine specimen is the gold standard for the diagnosis of UTI, being Escherichia coli the most common agent. The aim of this study is 1) to identify which are the main microbial agents of the urine cultures in a pregnant population, 2) to observe the agents' antibiotic resistance and sensitivity, 3) to investigate which are the best antimicrobials for the treatment of an UTI in pregnant women, and 4) to compare with a similar study conducted at the same hospital between 2005 and 2006 in order to analyze the evolution of the antimicrobial resistances pattern.

Study design: Retrospective observational study.

Population: 305 cases with positive urine cultures obtained in the obstetrics outpatient clinic of a tertiary care hospital, between January 2014 and December 2015.

Results: E. coli was isolated in 48,9% of cases. Streptococcus agalactiae was identified in 18,4%, Klebsiella pneumoniae in 10,1% and Proteus mirabilis in 8,5%. The global antimicrobial resistance profile was: ampicillin 50%, nitrofurantoin 24%, cotrimoxazole 17%, cefalotin 11%, amoxicilin+clavulanate and gentamycin both 6%, cefuroxime 3%, ceftazidime ceftriaxone and piperacilin-tazobactam 0%.

Conclusions: In our population, the most frequent agent was E. coli. Cefuroxime is a good choice as a first-line agent for empiric treatment. Ampicillin and cotrimoxazole presented both high global and E. coli specific resistance rates. Comparatively to 2005 and 2006, the resistances have increased for nitrofurantoin and decreased for amoxicilin+clavulanate.

Keywords: Urinary tract infections; Pregnancy; Microbial sensitivity tests; Drug resistance; Microbial.

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Introdução

As infeções do trato urinário (ITU) são um problema frequente na gravidez^1,2 com frequência e gravidade reconhecidas há mais de um século³. Associam-se a aumento de parto pré- termo^2-5 e a baixo peso no recém-nascido^6,7, sendo responsáveis por até 10% das admissões hospitalares na gravidez^6,8.

Estas infeções classificam-se em sintomáticas ou assintomáticas⁸. A bacteriúria assintomática (BUA) na mulher define-se como a presença de bacteriúria significativa (>10⁵ organismos/mL) na ausência de qualquer sintomatologia^2,9. As ITU sintomáticas incluem as do aparelho urinário inferior (cistite aguda) e superior (pielonefrite aguda).

A entidade clínica mais comum é a BUA, com incidência de 2% a 10%^2,9,10,11, seguida pela cistite aguda (1-1,5%)⁹ e pielonefrite aguda (0,5-2%)⁹. Estima-se que quando a BUA não é tratada, até 40% das grávidas irão desenvolver sintomas² e cerca de 25-30% podem progredir para pielonefrite^2,7,10. O tratamento é eficaz na redução do risco de pielonefrite na gravidez, apesar da magnitude deste efeito ser incerta¹².

A urocultura (UC) com teste de suscetibilidade aos antimicrobianos (TSA) constitui o teste de referência para o diagnóstico da BUA na grávida^2,13-15. O seu rastreio e tratamento tornaram-se um dos pilares dos cuidados obstétricos^2,10,15. A Direção-Geral da Saúde recomenda o rastreio da BUA a todas as grávidas, no primeiro trimestre da gravidez¹³.

O agente etiológico mais comum é a Escherichia coli (80-90%), tanto na infeção sintomática como assintomática^1-3,6, seguida por ordem de frequência: Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus spp, Staphylococcus saprophyticus e Streptococcus agalactiae ^2,6.

Os objetivos deste estudo são: identificar os principais agentes infeciosos isolados de uroculturas nas grávidas em regime de ambulatório; observar o perfil de resistências destes microrganismos aos antimicrobianos; comparar com um estudo semelhante realizado no mesmo hospital entre 2005 e 2006¹⁶; estabelecer recomendações relativas aos antimicrobianos de primeira linha no caso de ITU.

Métodos

Realizámos um estudo retrospetivo de todas as UC positivas de grávidas com risco obstétrico elevado no âmbito de patologia fetal e/ou materna, vigiadas na consulta de medicina materno- fetal e embrio-fetal em 2014 e 2015.

As colheitas foram inicialmente submetidas a uma análise sumária da urina e seguidamente semeadas em meio de gelose sangue e em meio de MacConkey. Foram consideradas conspurcadas quando apresentaram dois ou mais agentes bacterianos ou quando no exame direto se observava células do epitélio vaginal. Para identificar os microrganismos utilizaram-se: o método de ionização e desorção a laser assistida por matriz (MALDI TOF®) e, por vezes, o método automatizado de identificação bioquímica Phoenix (BD)®. Para o teste de suscetibilidade aos antimicrobianos efetuou-se o método de difusão em disco de Kirby-Bauer de acordo com as normas EUCAST.

Foi caracterizado o perfil de suscetibilidade aos antimicrobianos dos diferentes microrganismos. Para Enterobacteriaceae foram testados ampicilina, cefalotina, cefuroxima, ceftriaxona, ceftazidima, amoxicilina+clavulanato, piperacilina+tazobactam, aztreonamo, meropenemo, ertapenemo, gentamicina, amicacina, cotrimoxazol, ciprofloxacina e nitrofurantoína. Para Pseudomonas aeruginosa e outros bacilos Gram negativo não fermentadores foram testados ceftazidima, piperacilina+tazobactam, aztreonamo, imipenemo, meropenemo, gentamicina, amicacina e ciprofloxacina. Para Enterococcus faecalis foram testados ampicilina, nitrofurantoína, estreptomicina, gentamicina de alta concentração, vancomicina e ciprofloxacina e para Staphylococcus spp penicilina, oxacilina, vancomicina, eritromicina, clindamicina, ciprofloxacina, nitrofurantoína, cotrimoxazol, gentamicina e novobiocina.

Foram listados todos os microrganismos presentes nas UC com o respetivo fenótipo antibiótico, e ainda a resistência por microrganismo a um antimicrobiano específico e a resistência global. A resistência global consiste na soma da resistência a todos os antimicrobianos. Adicionalmente, analisámos o perfil de suscetibilidade aos antimicrobianos das grávidas que apresentaram mais de uma UC positiva.

Resultados

Foram analisadas 305 UC positivas para um agente infecioso.

Agentes

Os agentes estão listados no Quadro I. O agente mais frequente foi E. coli que esteve presente em 48,9%, seguida de Streptococcus b hemolítico do Grupo B em 18,4%, K. pneumoniae (10,1%), Mirabilis (8,5%) e Enterococcus faecalis (4,6%). Os restantes microrganismos foram responsáveis por 8,9% das UC positivas.

 

 

Resistência global

A taxa de resistência global aos antimicrobianos encontra-se expressa no Quadro II. A ampicilina apresentou a maior taxa de resistência (50%). Observou-se ainda uma elevada taxa de resistência para a nitrofurantoína (24%) e uma moderada taxa de resistência para o cotrimoxazol (17%) e cefalotina (11%). Os antimicrobianos que apresentaram uma baixa taxa de resistências foram: amoxicilina+clavulanato e gentamicina (6%), cefuroxima (3%), piperacilina+tazobactam, ceftriaxone e ceftazidima (0%).

 

 

Resistência específica por microrganismo

As resistências específicas aos antimicrobianos por microrganismo estão listadas no Quadro III e representadas na Figura 1. Relativamente aos antimicrobianos verificou-se que os únicos que apresentaram taxas de resistência superiores a 20% para E. coli foram a ampicilina (43%) e o cotrimoxazol (23%), e maiores que 20% para K. pneumoniae a ampicilina (100%) e a nitrofurantoína (55%). A ampicilina (27%) e a nitrofurantoína (100%) foram os antimicrobianos com taxas superiores a 20% para P. mirabilis.

 

 

 

 

A amoxicilina+clavulanato, cefalotina, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, gentamicina, piperacilina+tazobactam e ciprofloxacina demonstraram uma baixa taxa de resistência para os três microrganismos mais frequentes (<9%). A ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, piperacilina+tazobactam e ciprofloxacina apresentaram uma baixa taxa de resistência global.

Padrão bacteriano ao longo da gravidez

Observou-se que 40 (13%) grávidas tiveram mais do que uma UC positiva no decorrer da gestação (Quadro IV). Destas, 26 (65%) tiveram duas UC positivas, 10 (25%) apresentaram três positivas, 2 (5%) tiveram quatro UC positivas e noutras 2 (5%) cinco UC foram positivas. Nas grávidas que tiveram mais de uma UC positiva constatou-se que o agente identificado foi igual em todas as repetições.

 

 

Nas grávidas com duas UC positivas verificámos que 85% das UC de cada grávida apresentaram o mesmo fenótipo antibiótico. Quanto maior o número de UC positivas, maior é a probabilidade do fenótipo antibiótico ser diferente. Neste caso, nas grávidas que tiveram 5 UC positivas ao longo da gravidez, apenas em metade o fenótipo identificado foi igual.

Discussão

Existem poucos estudos sobre agentes microbianos e testes de suscetibilidade aos antimicrobianos de grávidas com UC positivas em regime de ambulatório em Portugal. Neste estudo foram analisadas 305 UC positivas.

Agentes

Os microrganismos isolados mais frequentes foram: E. coli (48,9%), Streptococcus b hemolítico Grupo B (18,4%), K. pneumoniae (10,1%) e P. mirabilis (8,5%). A presença de Streptococcus b hemolítico Grupo B na urina deve ser tratada, pois sem tratamento associa-se a um maior risco de pielonefrite, corioamniotite⁷ e sépsis neonatal precoce⁶.

Comparativamente aos resultados verificados em 2005 e 2006¹⁶, a distribuição percentual dos microrganismos é semelhante.

Comparando com o estudo nacional realizado por Baleiras¹⁷ em 1998, a E. coli é igualmente o microrganismo mais frequente, apesar de apresentar uma frequência menor no nosso estudo (48,9% vs 71,4%), seguida igualmente pelo Streptococcus b hemolítico Grupo B (18,4% vs 10%). O terceiro lugar foi ocupado por K. pneumoniae, seguida pelo P. mirabilis, ordem inversa a outros estudos nacionais¹⁸. Internacionalmente, o panorama é semelhante aos estudos nacionais^1,6,19.

Resistências

Resistência global

Em relação ao padrão de resistências global observou-se resistência máxima à ampicilina (50%) e resistências superiores a 20% no caso da nitrofurantoína (24%).

Comparativamente ao estudo de 2005 e 2006¹⁶ verificámos taxas de resistência semelhantes ao nosso estudo para ampicilina (50% vs 53,8%), cotrimoxazol (17% vs 15,3%) e cefuroxima (3% vs 3%) e menores para amoxicilina+clavulanato (6% vs 18,0%) e cefalotina (11% vs 31,1%). Observaram-se taxas crescentes apenas para a nitrofurantoína (24% vs 17,8%), por aumento de resistências para K. pneumoniae e P. mirabilis, e não para E. coli.

Resistência específica por microrganismo

Relativamente ao padrão de resistência específica por microrganismo verificou-se que a ampicilina e o cotrimoxazol apresentaram taxas de resistência superiores a 20% para E. coli, a ampicilina e a nitrofurantoína apresentaram taxas superiores a 20% para K. pneumoniae e para P. mirabilis.

A amoxicilina+clavulanato, cefalotina, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, gentamicina, piperacilina+tazobactam e ciprofloxacina demonstraram uma baixa taxa de resistência para os três microrganismos mais frequentes (<9%).

Antimicrobianos de primeira linha

No tratamento das ITU é importante distinguir as várias entidades: BUA, cistite aguda e pielonefrite. Associado a estas entidades deve-se distinguir entre persistência, recidiva ou reinfeção. Para cada um destes cenários a terapêutica difere, podendo ser empírica ou ajustada ao TSA. A abordagem tem diferente duração consoante o esquema terapêutico, deve ser ajustada ao nível de suspeição de ITU alta e ter em conta o padrão de resistência local.

Na grávida é de grande utilidade obter o TSA na suspeita de uma ITU, para orientar a atuação terapêutica em caso de falha da terapêutica inicial.

Para ITU baixa não complicada a escolha deverá iniciar-se pelo antibiótico de menor espectro. A ampicilina e o cotrimoxazol parecem ser más escolhas no tratamento empírico de uma ITU, pois apresentam uma alta taxa de resistência (> 20%) para E. coli, o agente mais frequente das ITU no nosso estudo. A nitrofurantoína não é o antibiótico ideal quando as UC são positivas para P. mirabilis, devido à sua resistência intrínseca². Nos casos de suspeita de ITU alta a nitrofurantoína ou a fosfomicina não devem ser usadas, pois não atingem concentrações bacteriostáticas/bactericidas no rim^2,6. É importante relembrar que cerca de 25-50% das grávidas com BUA ou sintomas de ITU baixa têm envolvimento renal e pielonefrite silenciosa¹⁷.

Com os resultados do nosso estudo e integrando as recomendações internacionais a cefuroxima parece ser uma boa escolha inicial para terapêutica empírica. Nas grávidas alérgicas à penicilina, a nitrofurantoína parece ser uma boa escolha para ITU baixa não complicada caso não se disponha de TSA. As cefalosporinas devem ser evitadas nas grávidas alérgicas à penicilina por apresentarem um anel betalactâmico que pode originar uma reação alérgica.

Internacionalmente, não existe um consenso claro na literatura quanto à escolha de antimicrobiano e duração de tratamento². À semelhança do nosso estudo, a ampicilina está longe dos ideais e por esta razão não deve ser usada no tratamento empírico da ITU¹. Nos países nórdicos os beta-lactâmicos e a nitrofurantoína são os agentes de primeira linha, nos EUA o uso de amoxicilina é comum, no Canadá o trimetropim e a nitrofurantoína são os preferidos e no Reino Unido defendem o uso de penicilinas e cefalosporinas⁷. Os protocolos do Hospital Clínic de Barcelona sugerem a fosfomicina ou cefuroxima para ITU baixas não complicadas⁶.

A fosfomicina não foi introduzida no estudo por não ser testada no nosso hospital, no entanto é muito importante que seja incluída no TSA para saber que fármaco utilizar em caso de falha da terapêutica inicial. A fosfomicina é o fármaco recomendado por inúmeras entidades clínicas para a ITU baixa não complicada, nomeadamente pela Direcção-Geral da Saúde^6,13 por apresentar altas taxas de sensibilidade nas ITU.

De relembrar que a nitrofurantoína se associa a anemia hemolítica materna ou neonatal em grávidas com défice de G-6PD^6,7 no terceiro trimestre. Deve ainda ser evitada no primeiro trimestre e em casos de insuficiência renal¹⁷, apesar de alguns estudos demonstrarem a sua segurança em todos os trimestres²⁰. O cotrimoxazol, devido ao componente trimetoprim, não deve ser administrado durante o primeiro trimestre por potenciais riscos teratogénicos, nem após as 30 semanas, devido ao componente sulfametoxazol pelo risco de aparecimento de kernicterus e hemólise fetal^2,7,17. Este efeito do sulfametoxazol não foi comprovado por um estudo mais recente²¹. Alguns investigadores relataram que os riscos de anomalias congénitas múltiplas e defeitos cardiovasculares relacionados com o componente trimetropim foram reduzidos quando a grávida tomou suplementos de ácido fólico no início da gravidez^22,23. As quinolonas têm sido evitadas durante a gravidez e durante a lactação devido aos efeitos tóxicos na cartilagem observados em estudos animais experimentais. Contudo, em estudos de grávidas expostas à ciprofloxacina não foram observadas malformações, nem alterações músculo-esqueléticas²⁴.

Padrão bacteriano ao longo da gravidez

As infeções recorrentes ocorrem em aproximadamente 4% a 5% das gravidezes e necessitam de terapêutica profilática¹.

Foram observadas 40 grávidas com mais de uma UC positiva. Nestes casos verificou-se que foi sempre o mesmo agente bacteriano identificado. Em relação ao fenótipo antimicrobiano, observou-se que a probabilidade do TSA ser igual diminui com o aumento das repetições. A utilização prévia de antibioterapia poderá ter selecionado microrganismos resistentes ao antibiótico utilizado, ou a grávida pode ter sido infetada com uma estirpe diferente da mesma espécie ou por outra espécie.

Em estudos nacionais a taxa de recidiva global foi de 21,4%¹⁷. No nosso estudo 13% das grávidas apresentaram mais do que uma UC positiva para o mesmo agente.

Limitações

Não foram tidos em conta os fatores de risco associados a ITU na grávida. É importante salientar que as UC obtidas no nosso estudo tiveram origem numa população de grávidas com patologia polivalente e em seguimento em consulta hospitalar, o que pode implicar um maior número de fatores de risco e consequente maior probabilidade de ITU. Antecedentes de ITU, baixo nível socioeconómico, multíparas, idade avançada, raça negra, fumadoras ou comorbilidades especificas [hemoglobinopatias, anemia, diabetes mellitus], anomalias congénitas do aparelho urinário, ou cálculos renais constituem fatores de risco para BUA na gravidez^2,8. Algumas intercorrências no processamento do material ou no seu armazenamento em condições e tempo inadequados, bem como colheita inadequada da urina poderão resultar em falsos negativos que não foram contabilizados (é aceitável até 5,0% de falsos negativos)¹. Alguns resultados foram comparados com estudos antigos, por escassez de estudos nacionais que comparem os agentes infeciosos mais predominantes e suas resistências. Excluímos as UC colhidas em âmbito de internamento por desconhecermos o contexto em que foram colhidas e não nos ser possível diferenciar entre UC em mulheres internadas há mais ou menos de 48 horas (nosocomiais vs ambulatório). A não inclusão da fosfomicina nos resultados trata-se de uma limitação relevante deste trabalho, assim como o facto de não realizarmos TSA para Streptococcus b hemolítico Grupo B. O TSA do Streptococcus b hemolítico Grupo B, apesar de não alterar a conduta quanto à profilaxia intraparto da infeção do recém-nascido, é importante para avaliar resistências quando é agente de ITU. Não dispomos de informação que nos permita inferir o tipo de ITU, bem como avaliar as suas recorrências ou reinfeções. Outra limitação importante é o facto de nos termos baseado apenas na resposta laboratorial pela impossibilidade de sabermos a resposta clínica.

É importante realizar mais estudos que demonstrem a prevalência dos agentes etiológicos de ITU e as suas respetivas taxas de resistência, para que possa ser oferecido tratamento empírico dirigido mais eficaz segundo a suscetibilidade local.

 

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Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

Inês Gomes

Hospital Garcia de Orta

Almada, Portugal

E-mail: inesmngomes@gmail.com

 

Recebido em: 11/10/2016

Aceite para publicação: 07/10/2017