1. Caracterização dos casais

1.1. Caracterização global

Após aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, foram considerados 397 casais (Figura 1.).

Figura 1 Flowchart dos casais incluídos 

Os Quadros III e IV apresentam detalhadamente a caracterização dos casais.

A idade média feminina é 33,4 anos e a masculina 35,3 anos. O IMC médio feminino e masculino são, respetivamente, 23,5 kg/m² e 25,7 kg/m². 72,7% e 50,8% das mulheres e homens, respetivamente, nunca fumaram.

Quadro III Caracterização dos casais (variáveis quantitativas) 

♀: Característica relativa ao elemento feminino; ♂: característica relativa ao elemento masculino; ○: média ± desvio padrão; ◊: mediana (amplitude interquartil). IMC: índice de massa corporal; HAM: hormona antimulleriana; N: número de casais.

Quadro IV Caracterização dos casais (variáveis qualitativas) 

♀: característica relativa ao elemento feminino; ♂: característica relativa ao elemento masculino. ACO: anticoncecional oral; AE:abortamento espontâneo; FIV: fertilização in vitro; ICSI: injeção intracitoplasmática de espermatozoides; IU: intrauterina; N: número de casais; SOP: síndrome do ovário poliquístico.

A mediana da concentração de hormona antimulleriana (HAM) é 2,2 ng/mL; 72,8% dos casais apresenta infertilidade primária. A principal causa de infertilidade é a masculina e está presente em 46,0% dos casais (como causa isolada ou como causa feminina e masculina concomitantes) (Figura 2.).

Figura 2 Causas de infertilidade femininas e masculina. 

A mediana da duração da infertilidade é 24 meses. Casais com mulheres com, pelo menos, 35 anos apresentam maior duração de infertilidade (mediana de 25 meses; p=0,017) e menor concentração de HAM (p<0,001), com mediana de 1,4 ng/mL por oposição a 2,9 ng/mL referente às mulheres com menos de 35 anos.

A maioria dos homens não apresenta qualquer antecedente (76,8%) e o antecedente feminino mais frequente é o abortamento espontâneo (AE) de 1ºT (15,7%).

Dos 397 casais avaliados (Figura 3.), durante o período de seguimento (0 a 55 meses), 47,6% (179 casais) tiveram parto de nado-vivo ou gravidez evolutiva e 38,8% (154 casais) tiveram alta sem parto de nado-vivo.

Figura 3 Desfecho dos casais seguidos em CAF 

Considerando os casais com critérios para tratamento e que não desistiram (N=222), 134 casais (60,3%) tiveram parto de nado-vivo ou gravidez evolutiva.

1.2. Casais com e sem parto de nado-vivo

Há diferenças significativas (p<0,05) entre os grupos de casais com e sem parto de nado-vivo (Quadros V e VI): idades feminina e masculina, concentração de HAM, número de filhos anteriores (apenas do elemento feminino do casal), hábitos tabágicos masculinos, etnia masculina, presença de malformação uterina congénita, SOP (síndrome do ovário poliquístico), AE ou varicocelo, ausência de antecedentes médicos ou cirúrgicos masculinos e as causas de infertilidade.

Quadro V Desfecho considerando as características dos casais (variáveis quantitativas) 

♀: característica relativa ao elemento feminino; ♂: característica relativa ao elemento masculino; ○: média ± desvio padrão; ◊: mediana (amplitude interquartil); ⱡ: p-value calculado por teste t para amostras independentes; ⱡ: p-value calculado por teste de mann-whitney u. IMC: índice de massa corporal; HAM: hormona antimulleriana; N: número de casais.

Quadro VI Desfecho considerando as características dos casais (variáveis qualitativas) 

♀: característica relativa ao elemento feminino; ♂: característica relativa ao elemento masculino; ⍑: p-value calculado por teste quiquadrado. AE: abortamento espontâneo; N: número de casais; SOP: síndrome do ovário poliquístico.

1.3. Tratamentos realizados no CPMA

258 casais realizaram, pelo menos, 1 tratamento (IO, IIU ou FIV/ICSI) no CPMA (Quadro VII).

Quadro VII Tratamentos realizados no CPMA 

Ø: sem realização de tratamento; ⁂ Percentagem calculada em relação ao número total de casais que realizou, pelo menos, 1 tratamento (N=258). FIV: fertilização in vitro; IIU: inseminação intrauterina; IO: indução da ovulação; N:número de casais; TE: transferência de embriões a fresco; TEC: transferência de embriões criopreservados.

2. Preditores de parto de nado-vivo

Construíram-se modelos de regressão logística preditores de sucesso para diferentes grupos de casais, cujos parâmetros de avaliação do seu desempenho se encontram no Quadro VIII.

Quadro VIII Parâmetros relativos aos modelos preditores em estudo 

AUROC: Area under the ROC curve; FIV: fertilização in vitro; ICSI: injeção intracitoplasmática de espermatozoides; IIU: inseminação intrauterina; ROC: receiver operating chacarteristic; VPN: valor preditivo negativo; VPP: valor preditivo positivo.

2.1. Modelo A (Casais em CAF)

Neste modelo (Quadro IX), dos casais com desfechos favoráveis, 86 tiveram parto de nado-vivo após tratamento, 74 gravidez espontânea e 9 gravidez noutro centro.

A probabilidade de sucesso calcula-se por: OR/(OR +1) = 1/(1 + e^(-z)), com z = 5,215 - 0,214*(idade feminina em anos) - 0,412*(concentração de HAM em ng/mL) + 0,016*(idade feminina em anos * concentração de HAM em ng/mL) - 0,913*(número filhos anteriores da mulher) + 0,940*(história AE(1)) - 0,665*(endometriose(1)) + 0,699*(homem fumador atual ou esporádico ou passado(1)) + 0,923*(socioeconómico médio-baixo(1)) + 1,421*(socioeconómico médio(2)) + 1,021*(socioeconómico médio-alto(3)) + 1,801*(socioeconómico alto(4)).

Quadro IX Modelo A (casais em CAF): regressão logística 

*: p-value estatisticamente significativo. AE: abortamento espontâneo; B: estimativa do parâmetro da equação; CAF: consulta de apoio à fertilidade; DP: desvio padrão; GL: graus de liberdade; HAM: hormona antimulleriana; IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio.

Casais com filhos anteriores apenas da mulher têm maior taxa de desistência da CAF e dos tratamentos (p=0,015), apesar de não haver diferenças na idade feminina, concentração de HAM e taxas de exclusão. A presença de hábitos tabágicos masculinos relaciona-se com causa de infertilidade masculina (p=0,028).

Os casais do grupo socioeconómico alto têm mais gravidezes em centros de PMA do sistema privado (p=0,003), apesar de terem idades femininas mais elevadas (p<0,001) e concentrações de HAM mais baixas (p=0,009).

2.2. Modelo B (Casais que iniciam tratamentos no CPMA)

Dos casais contemplados (Quadro X), tiveram alta do CPMA: 86 casais por parto de nado-vivo resultante de tratamento, 37 por gravidez espontânea e 2 por gravidez noutro centro.

Quadro X Modelo B (casais que iniciam tratamentos no CPMA): regressão logística 

*: p-value estatisticamente significativo. B: estimativa do parâmetro da equação; CAF: consulta de apoio à fertilidade; DP: desvio padrão; GL: graus de liberdade; HAM: hormona antimulleriana; IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio.

A probabilidade de sucesso dos casais orientados no CPMA (indução da ovulação (IO), IIU ou FIV/ICSI), é dada por: OR/(OR +1) = 1/(1 + e^(-z)), com z = 7,647 - 0,141*(idade feminina em anos) - 0,357*(concentração de HAM em ng/mL) + 0,014*(idade feminina em anos * concentração de HAM em ng/mL) - 0,043*(IMC feminino) - 1,213*(número filhos anteriores da mulher) + 0,811*(história AE(1)) - 0,071*(idade masculina em anos) + 0,373*(homem fumador atual ou esporádico ou passado(1)).

Casais cuja idade masculina é superior têm maiores taxas de exclusão (p<0,001), verificando-se uma correlação positiva entre a idade masculina e feminina (p<0,001), têm maiores taxas de desistência (p=0,020) e têm mais filhos apenas da mulher (p=0,015).

Casais com filhos de relacionamentos anteriores da mulher têm maior taxa de desistência (p=0,047). A presença de hábitos tabágicos masculinos relaciona-se com a causa de infertilidade masculina (p=0,042).

Exemplificando: um casal que inicie tratamentos no CPMA com mulher de 32 anos, IMC=21,0kg/m², [HAM]=1,9 ng/mL, sem filhos anteriores nem história de AE de 1º trimestre e com homem de 36,0 anos e hábitos tabágicos passados, a probabilidade de sucesso é 54,6%. Por outro lado, um casal em que a mulher tem 39,0 anos, IMC=22,5kg/m², [HAM]=0,7 ng/mL, sem filhos anteriores com história de 1 AE de 1º trimestre e em que o homem tem 37,0 anos sem hábitos tabágicos, a probabilidade de sucesso é 36,8%.

2.3. Modelo C (Casais com IIU)

Dos casais considerados que realizaram IIU, 12 tiveram parto de nado-vivo após IIU e 15 gravidez espontânea (Quadro XI).

Quadro XI Modelo C (casais com IIU): regressão logística 

*: p-value estatisticamente significativo. B: estimativa do parâmetro da equação; CAF: consulta de apoio à fertilidade; DP: desvio padrão; GL: graus de liberdade; HAM: hormona antimulleriana; IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio.

Nestes casais, a probabilidade de sucesso é dada por: OR/(OR +1) = 1/(1 + e^(-z)), com z = 8,616 - 0,273*(idade feminina em anos) - 0,969*(concentração de HAM em ng/mL) + 0,026*(idade feminina em anos * concentração de HAM em ng/mL) - 0,373*(mulher fumadora atual ou esporádica ou passada(1)) + 2,446* (causa infertilidade hormonal(1)).

2.4. Modelo D (Casais com ciclos de FIV/ICSI)

Nos casais incluídos com outcome positivo (Quadro XII), contabilizam-se 59 casais com parto de nado vivo após ciclo de FIV/ICSI, 18 com gravidez espontânea e 2 com gravidez noutro centro.

Quadro XII Modelo D (casais com ciclos de FIV/ICSI): regressão logística 

*: p-value estatisticamente significativo. B: estimativa do parâmetro da equação; CAF: consulta de apoio à fertilidade; DP: desvio padrão; GL: graus de liberdade; HAM: hormona antimulleriana; IC: intervalo de confiança; OR: odds ratio.

Determina-se a probabilidade de sucesso de um casal que realizou FIV/ICSI por: OR/(OR +1) = 1/(1 + e^(-z)), com z = 6,089 - 0,198*(idade feminina em anos) - 1,115*(concentração de HAM em ng/mL) + 0,036*(idade feminina em anos * concentração de HAM em ng/mL) + 0,457*(mulher fumadora atual ou esporádica ou passada(1)).

3. Sucesso dos tratamentos

3.1. Indução da Ovulação

Após 12 meses de IO, a probabilidade cumulativa de parto de nado-vivo é 87,2% (Figura 4.).

Figura 4 Curva de Kaplan-Meier para a probabilidade cumulativa de parto de nado-vivo em função do número de meses de indução da ovulação. 

Determinou-se que existe relação significativa (p<0,001) entre as mulheres com indicação para IO e o fator hormonal como causa de infertilidade.

3.2. IIU

As probabilidades cumulativas otimista e conservadora de parto de nado-vivo após a realização da 3ª IIU são, respetivamente, 47,4% e 41,8% (Figura 5A.).

Figura 5 Curva de Kaplan-Meier para as probabilidades cumulativas otimista e conservadora de parto de nado-vivo em função do número de IIU realizadas (A) e probabilidade cumulativa para o tempo desde a 1ª CAF até gravidez (que resulte a posteriori em parto de nado-vivo) em casais propostos para IIU (B). 

Analisaram-se os intervalos entre as inseminações intrauterinas (Quadro XIII), sendo a mediana de meses decorridos até à 1ª IIU de 6 meses, aquela com maior período de tempo associado. 50% dos casais realiza a 3ª IIU até 14 meses após a 1ª CAF.

Quadro XIII Intervalos de tempo associados à realização de IIU 

◊: mediana (amplitude interquartil); Ɐ: amplitude interquartil não determinada (N=2). CAF: consulta de apoio à fertilidade; IIU: inseminação intrauterina.

3.3. FIV/ICSI

Os tratamentos de FIV/ICSI apresentam probabilidades cumulativas de parto de nado-vivo otimista e conservadora no 3º tratamento de 60,6% e 51,1% (Figura 6A.), respetivamente.

Figura 6 Curva de Kaplan-Meier para as probabilidades cumulativas otimista e conservadora de parto de nado-vivo em função do número de ciclos de FIV/ICSI realizados (A) e probabilidade cumulativa para o tempo desde a 1ª CAF até gravidez (que resulte a posteriori em parto de nado-vivo) em casais propostos para FIV/ICSI (B). 

Verificou-se que o acréscimo da probabilidade cumulativa diminui ao longo dos ciclos de FIV/ICSI, de forma independente da concentração de HAM e da idade feminina (Figura 7.)

Figura 7 Curva de Kaplan-Meier para as probabilidades cumulativas de parto de nado-vivo em função do número de ciclos de FIV/ICSI realizados, considerando a concentração de HAM (A) e a idade feminina (B). 

A realização dos tratamentos de FIV/ICSI implica a inscrição em lista de espera (Quadro XIV). Dos casais que realizam 3 ciclos, 50% faz o 3º tratamento até 41 meses após a 1ª CAF.

Quadro XIV Intervalos de tempos associados à realização de ciclos FIV/ICSI 

◊: mediana (amplitude interquartil). CAF: consulta de apoio à fertilidade; FIV: fertilização in vitro; ICSI:injeção intracitoplasmática de espermatozoides; IIU: inseminação intrauterina.

Determinou-se a probabilidade de sucesso dos ciclos de FIV/ICSI nos casais com mulheres com 39 anos aquando da realização dos tratamentos (Quadro XV). Verificou-se que 59 casais foram excluídos pelo facto de a idade feminina ultrapassar o limite máximo para a realização de ciclos de FIV/ICSI, dos quais 36 não realizaram qualquer ciclo (Quadro XV).

Quadro XV Probabilidade de sucesso após 1º, 2º e 3º ciclos de FIV/ICSI (parto de nado-vivo resultante do tratamento, gravidez espontânea ou gravidez evolutiva noutro centro) em casais com mulheres de 39 anos. 

FIV: fertilização in vitro; ICSI: injeção intracitoplasmática de espermatozoides; N(Exclusão): número de casais que não realizaram o ciclo de FIV/ICSI por idade feminina superior ao limite máximo legal.

Mulheres mais jovens e diminuição do tempo de espera traduzem-se em mais partos de nado-vivo

Há diferenças claras da idade feminina (p<0,001) e da concentração de HAM (p<0,001) entre os grupos de casais com e sem parto de nado-vivo. A partir dos modelos, reforça-se ainda a independência destas duas variáveis, sugerindo os declínios qualitativo e quantitativo da reserva ovárica. ⁽³

Pelo Modelo D (Casais com ciclos de FIV/ICSI), depreende-se que a probabilidade de sucesso de um casal que realiza os 3 tratamentos (mulher não fumadora com 36, 37 e 38 anos no momento de cada ciclo, [HAM]=1,2ng/mL) é 61,8%. Já no caso de um casal cuja mulher tem 39 anos (não fumadora, [HAM]=1,2ng/mL), a probabilidade de sucesso será apenas 21,6%, pois realizará apenas 1 ciclo de FIV/ICSI. Se o tempo de espera fosse de 4 meses, por exemplo, estes casais com mulheres de 39 anos poderiam realizar 3 tratamentos, associando-se a uma probabilidade cumulativa de sucesso de 51,9% (calculada a partir do Modelo D e aplicando a definição de probabilidade cumulativa de sucesso). Além disto, com menores tempos de espera, as mulheres seriam, globalmente, mais jovens aquando da realização dos tratamentos, com os melhores resultados que isso provocaria.

Dos 59 casais excluídos de FIV/ICSI, 15 teriam parto de nado-vivo ou gravidez evolutiva se realizassem mais um ciclo (Quadro XV), ou seja, 25,4% dos casais excluídos obteriam sucesso durante o período de seguimento.

Necessidade de referenciação precoce a consulta hospitalar especializada

Dos casais que iniciam seguimento em CAF, 26,2% não tem tempo para realizar os 3 ciclos de FIV/ICSI (iniciam CAF com menos de 41 meses (Quadro XIV) até a mulher completar 40 anos), concluindo-se que é necessária a referenciação mais precoce destes casais, impedindo o protelamento do diagnóstico.

Outro indicador desta necessidade é o facto de na 1ª CAF 75% dos casais terem infertilidade com duração superior ou igual a 17 meses, sendo este valor significativamente maior em casais com mulheres com 35 anos ou mais, e estes devem ser referenciados após 6 meses sem engravidar. ⁽¹⁴

Modelos preditores de parto de nado-vivo

O outcome primário considerado é o parto de nado-vivo, uma vez que o sucesso em PMA se deve medir por esta métrica, por ser a única que soluciona o problema do casal.

Não existe, ao nosso conhecimento, um modelo que contemple paralelamente a conceção natural e o parto de nado-vivo resultante de tratamentos de PMA no próprio ou noutros centros como outcomes favoráveis (como nos modelos em estudo), aspeto importante considerando que, independentemente do percurso seguido, o objetivo final de uma consulta de apoio à fertilidade é o casal atingir o parto de nado-vivo.

Não foram avaliadas as validades interna e externa, impossibilitando a generalização dos modelos. Além disso, tratam-se de modelos pré-tratamento, não tendo aplicabilidade durante os tratamentos pois após o seu início há introdução de múltiplas variáveis aqui não consideradas. ⁽¹⁵

Nos modelos foram incluídas variáveis não estatisticamente significativas por serem clinicamente relevantes e por serem descritas na literatura como influenciadoras do sucesso dos casais. Além da possibilidade de haver alguma incorreção na recolha e registo dos dados, considera-se que outro possível motivo para a não significância estatística seja o baixo número de casais e a grande dispersão de dados, particularmente no Modelo C. Sendo um modelo referente aos casais propostos para IIU, não há homogeneidade no que à idade feminina diz respeito, havendo mulheres incluídas dos 24 aos 41 anos a realizarem esta técnica, por ser a única comparticipada após os 40 anos. Por estas limitações, trata-se de um modelo com difícil aplicabilidade na prática clínica.

Nos Modelos A (Casais em CAF) e B (Casais que iniciam tratamentos no CPMA), casais com hábitos tabágicos masculinos apresentam maior probabilidade de sucesso. É necessário considerar-se que a presença destes hábitos é referente à CAF (pré-tratamento) e não ao momento do tratamento e que tem relação com causa de infertilidade masculina, havendo hipótese para alteração destes hábitos e, consequentemente, redução ou até eliminação da potencial fonte de infertilidade. No Modelo C (Casais com IIU), a presença atual ou passada de hábitos tabágicos femininos apresenta relação negativa com a probabilidade de sucesso, coadunável com a deterioração irreversível da reserva ovocitária (qualitativa e quantitativa) causada pelo tabaco. Contrariamente, o Modelo D não mostra esta relação negativa por erros na recolha e registo dos dados ou pelo facto de a categorização dos hábitos tabágicos em apenas 2 grupos não plasmar o real impacto do tabagismo na fertilidade feminina. ⁽¹⁶

Nos Modelos A e B mostrou-se haver relação entre o maior número de filhos anteriores da mulher e a menor probabilidade de sucesso, um resultado lógico pressupondo que as mulheres são as principais impulsionadoras dos tratamentos, podendo nestes casos a motivação pessoal ser menor em relação às mulheres ainda sem filhos. ^{(17), (18}

Sucesso nos tratamentos no CPMA

A verdadeira probabilidade de sucesso dos tratamentos estará, provavelmente, entre os valores encontrados nas abordagens otimista (melhor cenário) e conservadora (pior cenário) da análise de Kaplan-Meier, considerando-se que nenhuma representa a realidade clínica. ^{(19), (20}

Os casais propostos para IO incluem mulheres com irregularidades menstruais, estando associados distúrbios hormonais como causa de infertilidade que são, frequentemente, corrigíveis com indutores da ovulação, justificando as elevadas probabilidades de sucesso encontradas.

A probabilidade cumulativa de sucesso com a realização da 3ª IIU é ligeiramente inferior a 50% (abordagem otimista). Este valor poderá estar sobrevalorizado por haver casais sem inseminações posteriores a tentativas falhadas. Contrariamente, são considerados os casais sem acesso a FIV/ICSI pela idade feminina de 40 ou mais anos, facto que diminui as probabilidades cumulativas de sucesso de IIU. Apesar destas limitações, as probabilidades de sucesso são muito similares às descritas na literatura, principalmente considerando que são semelhantes a inseminações com esperma de dador, associadas frequentemente a melhores condições de realização. ⁽²¹

As altas probabilidades cumulativas de sucesso verificam-se também na análise por meses decorridos desde a 1ª CAF até gravidez (Figura 5.). No entanto, deve considerar-se que se tratam de casais selecionados, isto é, são os melhores casos por se tratarem daqueles que não são imediatamente propostos para FIV/ICSI (o que aconteceria se fosse detetado algum fator de pior prognóstico). Além disto, os casais que não retornam após 1 IIU sem sucesso são, de forma otimista, excluídos da análise (82,5% dos casais com 1ª IIU sem sucesso, realiza a 2ª IIU; 66,7% dos casais com 2ª IIU sem sucesso, realiza a 3ª IIU). Assim, os casais seguidos durante múltiplos meses para inseminações intrauterinas (ultrapassando os 20 meses de seguimento (Figura 5B.)) são os que não são encaminhados para FIV/ICSI nem os que desistem dos tratamentos e, por estes 2 motivos, apresentam melhor prognóstico.

A diminuição do incremento da probabilidade cumulativa de sucesso com o aumento do número de tratamentos é observada nos casais propostos para IIU e para FIV/ICSI por diversos motivos: há doenças não diagnosticadas com impacto na fertilidade, o estudo inicial não contempla todos os componentes que podem condicionar problemas de fertilidade e, no caso particular da FIV/ICSI, surge ainda o aumento não desprezável da idade feminina entre tratamentos subsequentes. De uma forma simplista, nos ciclos de FIV/ICSI casais com melhor prognóstico saem, em média, da pool mais cedo, ficando uma maior proporção de casais com pior prognóstico em cada iteração.

Relativamente aos ciclos de FIV/ICSI, há aumento da probabilidade cumulativa de parto de nado-vivo com o aumento do número de ciclos realizados, podendo-se ponderar aumentar o número de tratamentos disponibilizados no Serviço Nacional de Saúde (SNS). No entanto, considerando a atual acessibilidade à PMA em centros públicos, o aumento do número de ciclos possíveis no SNS não traria benefício significativo uma vez que as mulheres frequentemente atingem a idade limite antes do número máximo de tratamentos e pelo facto de o acréscimo na probabilidade cumulativa dos ciclos de FIV/ICSI diminuir com o aumento do número de ciclos realizados.