Impacto da gravidez na história natural da infecção hpv

Tem sido admitido que o estado de tolerância imunológica fisiológica da gravidez possa favorecer a integração do HPV-DNA e a replicação activa ou diminuir a eficácia na eliminação da infecção. A supressão relativa da resposta celular e a regulação negativa da expressão de quimiocinas inflamatórias foram implicadas no processo de imunomodulação mas o impacto preciso da gravidez no curso da infecção pelo HPV permanece obscuro.

Balan TA et al. vêm correlacionar os mecanismos hormonais presumidos com a patogénese da infecção HPV. Analisam a contribuição dos níveis elevados de estrogénio e progesterona, enquanto estímulos da proliferação e diferenciação epitelial, respectivamente, na persistência e integração de HPV. Considerando a interacção entre o imunoproteoma local e a microbiota vaginal, os autores discutem o papel protector do aumento da proporção de espécies de Lactobacillus com a idade gestacional e a oportunidade terapêutica com probióticos para prevenir a infecção pelo HPV e as lesões displásicas cervicais. É realçada a influência hormonal sobre o microambiente imunológico cervical, com diminuição do recrutamento das células dendríticas de Langerhans e inibição da sua maturação pelo TGF-β. Paralelamente, a conversão do estradiol em 16a-hidroxiestrona na zona de transformação activa o receptor de estrogênio alfa, que induz a transcrição de E6 e E7. A acção do estrogénio sobre os queratinócitos é mediada pelo aumento da ciclina D2, que induz a proliferação celular, e através da expressão da proteína antiapoptótica bcl-2. Além disso, o estradiol inibe a expressão de GM-CSF na linhagem celular U2OS devido à interacção com ERα, diminuindo essa produção pela ligação a Erβ. A progesterona também influencia a produção de citocinas, aumentando a produção de IkBα e inibindo a secreção de GM-CSF, e modula a expressão génica do HPV, com aumento do número de cópias virais e replicação de células infectadas. Ambos, estrogênios e progesterona, estimulam as proteínas pró-apoptóticas E2 e E7 do HPV, actuando como factores de risco para a perda do gene E2 durante a integração do DNA do HPV envolvido na carcinogénese¹.

Impacto da gravidez sobre as lesões intra-epiteliais cervicais e do tratamento destas lesões na gravidez

É conhecido que a maioria dos casos de lesões de baixo grau (LSIL) regride ou permanece estável durante a gravidez. Kim JY e Shim JY referem que as taxas de regressão de LSIL diagnosticadas na gravidez são inclusive superiores (63% a 76%) e as taxas de progressão inferiores (6% a 8%) às da população não grávida².

A revisão de Balan TA et al. reporta taxas de regressão de HSIL na gravidez de 48 a 70% e assinala taxas de regressão pós-parto mais altas em comparação com taxas de regressão espontânea em mulheres não grávidas. Além disso, a taxa de progressão para doença invasiva não atinge 1%, justificando a abordagem conservadora durante a gravidez.

A avaliação do impacto da via de parto tem mostrado resultados contraditórios. Entretanto, verificou-se que mulheres submetidas a cesariana em fase activa do trabalho de parto apresentaram evidências de regressão citológica, fundamentando o conceito de que a descamação epitelial do colo ou uma resposta imunológica localizada aumentada, provocadas pelo traumatismo associado à dilatação cervical, podem contribuir para as maiores taxas de regressão observadas após o parto vaginal. Em contraste, foram identificadas respostas imunológicas fracas em biópsias cervicais de mulheres com displasia persistente, com contagens significativamente menores de células de Langerhans e células T auxiliares.

Relativamente aos efeitos dos procedimentos excisionais de lesões intra-epiteliais do colo, são sublinhados os riscos obstétricos futuros associados ao tratamento de mulheres em idade reprodutiva. Independentemente da gravidade da doença subjacente, o volume de tecido cervical excisado foi correlacionado com a probabilidade de parto pré-termo, fetos leves para a idade gestacional, ruptura de membranas, corioamniotite e sépsis neonatal. Peças de excisão com até 10 mm envolveram um risco de parto pré-termo 50% superior em relação à abstenção terapêutica, que aumentou 15% por cada milímetro adicional de comprimento¹.

Impacto da infecção hpv na transmissão vertical e desfechos obstétricos

A transmissão vertical da infecção HPV pode ocorrer através da placenta e do líquido amniótico ou, na fase perinatal, durante a passagem pelo canal de parto ou após a ruptura das membranas. A passagem pelo canal de parto representa o principal mecanismo de transmissão vertical do HPV. A dinâmica da carga viral de HPV durante a gravidez e o seu impacto na transmissão vertical foram estudados a partir de dados da coorte HERITAGE. Ao contrário do que seria sugerido pelos efeitos das alterações imunológicas e hormonais, verificou-se uma diminuição da carga viral ao longo da gravidez em mulheres com infecções persistentes. A associação entre cargas virais elevadas no primeiro trimestre (> 2 cópias/ célula) e transmissão vertical foi significativa (OR= 6,41; IC 95%: 1,10-37,34) e mais forte para HPV-16 (OR = 17,17; IC 95%: 1,18-250,28). Cada unidade de aumento da carga viral incrementou o risco de transmissão vertical global em 5%, e em 14% no caso de HPV-16. Os autores argumentam que a carga viral possa servir como um biomarcador para o risco de transmissão vertical³.

Como as células trofoblásticas são susceptíveis de infecção por HPV, com prejuízo da sua viabilidade e capacidade de migração, adesão e invasão, as consequências sobre a função placentária têm sido questionadas. Uma análise prospectiva mostrou uma associação entre a presença de HPV na urina a meio da gestação e a detecção de HPV no tecido placentário no momento do parto (OR = 13,1; IC 95%: 3,53-73,21). O risco de infecção placentária aumentou com a carga viral (OR = 8,5; IC 95%: 2,77-26,53) e, ao contrário de estudos prévios, não se relacionou com a persistência de infecção HPV na segunda metade da gravidez. Os autores verificaram a ausência de associação entre a infecção placentária por HPV e síndromes de disfunção placentária (OR = 0,4; IC 95%: 0,5-1,90) ⁴.

A relação entre infecção HPV e parto pré-termo foi revisitada numa meta-análise que incluiu 7008 mulheres. Com base em estudos caso-controlo e de coorte, confirmou-se a associação positiva (OR 1,94; IC 95%: 1,31-2,87), concordante com múltiplas publicações prévias como a meta-análise de Xiong et al. em 2018 (OR 2,84; IC 95%: 1,95-4,14), a de Niyibizi et al. em 2020 e a de Wu et al. em 2021 (OR 1,81; IC 95%: 1,25-2,62). A escassez de estudos não permitiu atribuir significado estatístico à relação com ruptura de membranas pré-termo, estabelecida por Pandey et al. (p = 0.026) e Cho et al. (OR 2,32; IC 95%: 1,08-4,98) e, pelo mesmo motivo, não foi possível analisar a relação com fetos leves para a idade gestacional. Não se verificou associação entre infecção HPV e aborto espontâneo (OR 1,02; IC 95%: 0,16-6,31). Os autores apontam a necessidade de ensaios prospectivos com metodologias e definições padronizadas⁵.

Em 2022, Hooda R et al. estabeleceram uma associação significativa entre infecção por HPV-16 e parto pré-termo, mas não para outros genótipos. Khayargoli P et al. vêm recentemente medir as cargas virais nas amostras positivas para HPV-16 e mostrar a existência de um gradiente biológico, aumentando a plausibilidade de uma relação causal entre a infecção por HPV-16 e aquele desfecho. Cada aumento unitário na carga viral no primeiro trimestre associou-se a um risco aumentado de parto pré-termo em 13% (OR 1,13; IC 95%:1,03-1,25). Grávidas com mais de 1,0 cópia/célula de HPV-16 tiveram 15,03 (IC 95%: 1,75-129,26) mais probabilidade de parto pré-termo. Os autores discutem que uma carga viral mais elevada possa representar um marcador de disfunção imunológica ou provocar uma resposta local mais exuberante, com aumento do risco de transmissão viral para a placenta ou desregulação da microbiota vaginal com aumento de produção de citocinas pró-inflamatórias⁶.

Contribuição dos autores

Ambas as autoras efectuaram a pesquisa bibliográfica, redação e revisão do artigo.

Conflitos de interesse

As autoras declaram não apresentar qualquer conflito de interesse na produção deste artigo.