3.1. Terapêutica Tópica

Inclui retinoides, antibióticos, ácido azelaico e peróxido de benzoílo (PBO). Está indicada na acne ligeira a moderada, sendo utilizada como agente coadjuvante da terapêutica sistémica se moderada a grave.^25-28

Numa fase inicial, causa frequentemente irritação cutânea, podendo ser introduzida inicialmente uma fórmula menos potente para maximizar a adesão.³

Pode ser usada em monoterapia ou associação com outros tópicos ou sistémicos,²⁸existindo evidência crescente de eficácia superior da combinação farmacológica.³

3.1.1. Retinoides Tópicos

A tretinoína, o adapaleno e o tazaroteno estão aprovados pela Food and Drug Administration (FDA). O mecanismo de ação ocorre pela inibição da proliferação de queratinócitos, promoção da sua diferenciação e aumento do turnover folicular epitelial. Assim, é inibida a formação dos microcomedões, impedindo os restantes processos fisiopatológicos.^28-31

O efeito adverso mais comum é a dermatite irritativa.^25,32

Devido à instabilidade de alguns fármacos perante a luz solar⁷ recomenda-se a aplicação noturna,¹⁶ e a associação a fotossensibilidade obriga ao uso de fotoproteção.¹⁵

Os retinoides tópicos estão contraindicados durante a gravidez. ¹¹

3.1.1.1. Tretinoína

Está disponível em diversas formulações, nomeadamente gel, creme e solução, com concentrações entre 0,025% e 0,1%.³³

Algumas formulações são inativadas na presença de PBO, não se recomendando a sua administração concomitante.³³

3.1.1.2. Adapaleno

O adapaleno é um retinoide de terceira geração³⁴ existente nas formulações 0,1% em solução, gel e creme e 0,3% em gel.³¹

Estudos pivot em doentes com acne ligeira a moderada evidenciaram, em doze semanas, uma redução de 58% nas lesões não-inflamatórias, 52% nas inflamatórias e de 57% no número total de lesões.³³

Exibe uma tolerabilidade superior aos retinoides de primeira geração por provocar menor irritação cutânea e mantém a estabilidade em associação a PBO,³¹ sendo o único retinoide passível desta combinação.³⁵

3.1.1.3. Tazaroteno

O tazaroteno é um retinoide sintético³⁶ ainda indisponível na Europa.¹¹ A concentração 0,1% é a única aprovada pela FDA, sendo a espuma adequada na acne moderada a severa em idade superior a 12 anos.³⁷

3.1.2. Peróxido de Benzoílo

O PBO é usado na indução terapêutica³⁸ e como fármaco de manutenção após a remissão das lesões.³⁹

É o agente bactericida gold standard, não havendo resistência bacteriana.⁴⁰ Exibe potente atividade antimicrobiana, atividade queratolítica ligeira a moderada e reduzida atividade anti-inflamatória.⁴¹

Assim, é mais eficaz no tratamento das lesões não-inflamatórias, apresentando efeito sobreponível aos antibióticos tópicos nas lesões inflamatórias. Pode ocorrer dermatite irritativa dose-dependente e descoloração da roupa e cabelo.²⁸

Encontra-se disponível em creme, loção e gel de limpeza, sem diferenças significativas em termos de eficácia, em concentrações 2,5%, 5% e 10%, sendo que as formulações menos potentes se associam a menos efeitos adversos.⁴²

Ainda que a irritação cutânea possa ser uma limitação, o PBO está recomendado em detrimento dos antibióticos.⁴³

3.1.3. Ácido Azelaico

O ácido azelaico manifesta propriedades anti-inflamatórias, antimicrobianas e comedolíticas.⁴⁴ Está disponível em creme a 20% e gel a 15% e não existe evidência de resistência bacteriana, destacando-se o seu efeito benéfico como despigmentante. Os efeitos adversos são prurido, disestesias e sensação de queimadura e desconhecem-se interações medicamentosas.²⁸

3.1.4. Antibióticos Tópicos

Os antibióticos tópicos atuam como agentes antimicrobianos e anti-inflamatórios.⁴⁵ Nesta classe, encontram-se a clindamicina, eritromicina, nadifloxacina e dapsona,³ sendo a eritromicina um bacteriostático cuja concentração varia entre 2% e 4% e a clindamicina um bactericida a 1%.⁴⁶ A administração simultânea de antibioterapia tópica e sistémica está desaconselhada¹¹ pelo aumento das resistências bacterianas. Podem ser utilizados em monoterapia ou associação, nomeadamente com PBO.³ Em monoterapia, o tratamento não deve exceder um período de doze semanas,⁴⁷ com reavaliação após seis a oito semanas.²⁶A sua eficácia é superior nas lesões inflamatórias, sendo limitada nas não-inflamatórias.¹⁵

A clindamicina é prescrita mais frequentemente do que a eritromicina por manter um nível de eficácia superior,¹⁵ sendo a clindamicina 1% em solução o antibiótico de eleição.⁷

A dapsona encontra-se aprovada em 5% e 7,5% gel, sendo considerado segura e eficaz no tratamento a longo-prazo.²⁸

3.1.5. Associações Terapêuticas Tópicas

A combinação farmacológica, através de mecanismos de ação distintos, confere uma eficácia superior, integrando a primeira linha terapêutica.¹¹

Pazoki-Toroudi et al, através de um estudo de 12 semanas duplamente cego e randomizado em 150 doentes com acne ligeira a moderada, compararam a eficácia e perfil de segurança da associação de ácido azelaico 5% gel + clindamicina 2% gel com ácido azeláico 5% gel e clindamicina 2% gel em monoterapia. Às 12 semanas, a diminuição do número total de lesões totais foi de 34,94 ± 2,67 (p<0,05) no grupo com ácido azeláico 5%, 46,89 ± 3,62 (p<0,05) no grupo tratado com clindamicina 2% e 62,97 ± 3,62 (p<0,05) no grupo tratado com a associação. Relativamente aos efeitos adversos, a incidência foi de 32% no grupo tratado com ácido azeláico 5%, 40% naquele com clindamicina 2% e no grupo com a associação foi de 22%. Conclui-se que a associação farmacológica é significativamente mais eficaz do que a monoterapia. Porém, a redução de efeitos adversos com a associação farmacológica não é estatisticamente significativa quando comparada com a monoterapia.⁴⁵

Num estudo duplamente cego, randomizado e multicêntrico, em doentes com idade superior a 11 anos, comparou-se a eficácia da associação adapaleno 0,1% e PBO 2,5% com estes fármacos isoladamente e veículo, durante 12 semanas. No final, verificou-se que a taxa de sucesso (percentagem de doentes quase ou sem lesões) foi significativamente superior (p<0,001) no grupo sob associação farmacológica (27,5%-37,9%), comparativamente àqueles com adapaleno (15,5%-21,8%), PBO (15,4%-26,7%) ou veículo (9,9%-17,9%).⁴⁸

3.2 Terapêutica Sistémica

Os antibióticos e retinoides orais, bem como os anti-androgénicos em mulheres,⁴⁹ estão preconizados na acne moderada a severa.⁵⁰

3.2.1. Antibióticos Orais

Incluem as tetraciclinas, macrólidos, dapsona, clindamicina, trimetoprim, cotrimoxazole e quinolonas e estão indicados na acne dotipo inflamatório ou em doentes com predisposição para pigmentações e cicatrizes, quando há contraindicação ao uso de isotretinoína oral ou quando os tópicos foram ineficazes.⁵¹ Têm propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias, reduzindo a população bacteriana no folículo pilossebáceo e a resposta inflamatória à sua presença.

A terapêutica deve ser mantida até se observar ausência de desenvolvimento de novas lesões.¹⁵ O efeito anti-inflamatório superior das tetraciclinas torna-as a classe mais frequentemente prescrita,⁵² sendo consideradas de primeira linha terapêutica, exceto perante contraindicação, nomeadamente em idade inferior a 8 anos, gravidez ou alergia.⁷A doxiciclina e a minociclina são os fármacos mais prescritos.⁵²

Entre os efeitos adversos transversais às tetraciclinas encontram-se a diarreia, fotossensibilidade, esofagite, candidíase e hipertensão intracraniana benigna. A possível descoloração dos dentes em desenvolvimento e atraso no crescimento ósseo⁵² torna esta classe farmacológica desaconselhada em idade inferior 8 anos,⁵⁰ bem como em grávidas e mulheres a amamentar.⁵² Dada a semelhante eficácia entre as tetraciclinas e os efeitos adversos mais exuberantes da minociclina, tem sido dada preferência à doxiciclina. De facto, a minociclina pode atravessar a barreira hematoencefálica e provocar efeitos vestibulares, bem como induzir descoloração azul-acinzentada cutânea permanente. Pode ainda associar-se a autoimunidade (por exemplo lúpus eritematoso sistémico⁷) e reações de hipersensibilidade potencialmente fatais.⁵²

Os macrólidos, como a eritromicina e azitromicina, são outra classe farmacológica bacteriostática utilizada. Em comparação com as tetraciclinas, os macrólidos possuem menor poder anti-inflamatório, pelo que estão recomendados em casos em que estas estejam contraindicadas. Apresentam a vantagem de poderem ser utilizados em grávidas e mulheres a amamentar, sendo que a azitromicina não está associada a fotossensibilidade e possui efeitos gastrointestinais mais atenuados. Importa destacar que a C. acnes é frequentemente resistente à eritromicina, comprometendo a sua eficácia.⁵²

Se não for observada uma melhoria após 3 a 4 meses com antibióticos orais e retinóides e/ou PBO tópicos, deve-se ponderar a sua substituição.⁵⁰

3.2.2. Resistência Antibiótica

As administrações antibióticas prolongadas levaram a alterações no microbioma e ao desenvolvimento de resistência em diversas estirpes bacterianas, nomeadamente de C. acnes.⁵⁴ Consequentemente, desenvolveu-se um grave problema de saúde pública por redução da eficácia e aumento da patogenicidade de C. acnes e transferência da resistência para outros microrganismos.²⁶ A resistência antibiótica é um fenómeno global e, apesar de haver variações entre países, é mais prevalente a resistência à clindamicina e eritromicina quando comparadas com as tetraciclinas.^55,56

Recomenda-se, assim, a utilização dos antibióticos apenas como indução terapêutica, por um período máximo de 3 a 4 meses. Segundo as guidelines da Academia Americana de Dermatologia, está indicada uma reavaliação 6 a 12 semanas após a sua introdução, devendo proceder-se à descontinuação se não forem verificadas melhorias significativas.⁵²

3.2.3. Isotretinoína

A isotretinoína está indicada na acne severa, nodular e refratária, e na presença de cicatrizes,¹¹ sendo o único fármaco que atua nos 4 mecanismos fisiopatológicos: proliferação de C. acnes nos folículos, hiperqueratinização folicular, aumento da produção de sebo e libertação de mediadores inflamatórios na pele.⁴⁹

A dose diária recomendada é de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia até se obter a dose cumulativa total de 120 a 150 mg/kg, não havendo evidência de benefício com uma dose superior.^51,57,58No primeiro mês, inicia-se uma dose de 0,5 mg/kg/dia, aumentando-a posteriormente até 1 mg/kg/dia. Assim, a duração média ronda as 20 semanas⁵⁷ e a taxa de sucesso os 85%.³Contudo, recidiva em cerca de 30% dos doentes.⁵¹ No início, existe a possibilidade de um agravamento, podendo requerer associação a corticoide oral.⁵³ Dada a sua lipofilicidade e visando a otimização da absorção, recomenda-se a administração concomitante com as refeições.⁷

Têm sido realizados estudos que visam determinar a dose ótima de isotretinoína, com conclusões controversas. Na maioria destes, a utilização de doses cumulativas mais elevadas culminou em melhores resultados terapêuticos. Contudo, há evidencia crescente de que doses mais reduzidas podem ser uma opção eficaz na acne moderada.^29,59

Lee et al desenvolveram um estudo prospetivo no qual compararam a eficácia de diferentes doses de isotretinoína em acne moderada.

Os doentes receberam uma dose inicial <0,2 mg/kg, tendo sido aumentada em 5 mg a cada duas semanas até atingirem, individualmente, a dose máxima tolerada. Foram tratados até se obter a remissão completa das lesões, acrescentando-se ainda um mês de tratamento, independentemente da dose cumulativa total atingida.

Seguidamente, foram submetidos a tratamento com adapaleno 0,1% creme durante um ano. Resultaram 4 grupos de pacientes consoante a dose cumulativa total que atingiram: <40 mg/kg (10 doentes, 2 recidivaram), 40-79 mg/kg (62 doentes, 7 recidivaram), 80-119 mg/kg (52 doentes, 3 recidivaram) e igual ou superior a 120 mg/kg (15 doentes, 1 recidivou), concluindo-se que, de acordo com o Teste de Qui-quadrado, não houve diferença estatisticamente significativa na recidiva entre os grupos.⁵⁹

Este fármaco exibe múltiplos efeitos adversos dose-dependentes, nomeadamente mucocutâneos. Estes são os mais frequentes e ligeiros, sendo a queilite e xerose uma consequência quase universal.

É também frequente a secura e inflamação das mucosas nasais e conjuntivais, podendo resultar em epistaxe ou conjuntivite. A nível sistémico, são frequentes as mialgias e artralgias. Diversos distúrbios psiquiátricos têm sido associados à isotretinoína, nomeadamente a depressão, ideação suicida e psicose.⁵¹

Este fármaco pode induzir alterações analíticas, estando recomendada a avaliação da função hepática e perfil lipídico. Esta avaliação deve ser realizada antes do início do tratamento, 1 mês após o mesmo e, posteriormente, de 3 em 3 meses.⁶⁰

O efeito adverso mais importante é a teratogenicidade pela possibilidade de indução de graves alterações no feto, assim como taxas elevadas de aborto espontâneo.^61,62Assim, devem ser realizados dois testes de gravidez através de dois métodos diferentes, devendo o resultado ser negativo em ambos.⁵¹ O teste de gravidez deverá ser repetido mensalmente. Relativamente aos métodos contracetivos, deverão ser utilizados dois, iniciando-se um mês antes do tratamento e mantidos até um mês após.⁵⁴ Assim, está absolutamente contraindicada na gravidez e aleitamento materno, bem como a doação de sangue durante a sua utilização até 1 mês após a suspensão.⁵⁷

Antes de ser iniciada, é pertinente informar de algumas interações medicamentosas, nomeadamente a não utilização concomitantemente com tetraciclinas, dada a potenciação da hipertensão intracraniana e por ambas terem metabolização hepática. O consumo excessivo de álcool também deve ser evitado, já que, além do comprometimento hepático, pode diminuir a eficácia da isotretinoína.⁵⁷

Em 2012, a FDA aprovou o uso da isotretinoína-CIP no tratamento da acne nodular severa. Nesta formulação, não é necessária a administração após uma refeição de elevado conteúdo lipídico, podendo ser utilizada independentemente da ingestão alimentar. Relativamente à sua eficácia e efeitos adversos, não existe evidência de que as formulações sejam significativamente distintas.⁶³

3.3. Terapêutica Hormonal

Os fármacos que atuam na produção androgénica e respetivos recetores constituem uma importante opção terapêutica⁶⁴ em doentes do género feminino.⁴⁹

Constituem a segunda linha na acne moderada e severa, estando indicada em mulheres adultas com envolvimento preferencial da face e pescoço, mulheres com acne associada a hirsutismo, seborreia e irregularidade do ciclo menstrual (na presença ou não de hiperandrogenismo) e em mulheres sexualmente ativas com lesões inflamatórias e com agravamento pré-menstrual.^65,66Habitualmente não está recomendada como monoterapia pelo início de ação mais tardio.⁴⁹

Assim, é prescrita frequentemente em associação com tópicos,⁶⁵ podendo ainda ser utilizada concomitantemente com a isotretinoína⁵¹ e antibióticos orais.⁶⁵

A terapêutica hormonal é composta pelos fármacos contracetivos e não-contracetivos.⁶⁶

3.3.1. Fármacos Contracetivos

Estes compreendem associações compostas por estrogénios e progestativos.

A eficácia deve-se ao papel da progesterona como inibidor competitivo da 5-α redutase e redução da atividade da glândula pilossebácea, bem como da redução da produção endógena de androgénios promovida pelos estrogénios.⁶⁶ Porém, cada geração de progestativos possui graus diferentes de atividade androgénica, podendo potenciar o agravamento das lesões. Dos progestativos de segunda geração, os que têm menor atividade androgénica são o diacetato de etinodiol, noretindrona e levonorgestrel. Os de terceira geração são aqueles que apresentam menor atividade androgénica,⁶⁴ como o desogestrel, gestodeno e norgestimato.⁶⁷ Existem ainda os progestativos de quarta geração, à qual pertence a drospirenona, cloromadinona e dienogest.^7,24Os contracetivos orais combinados (COC) que possuem progestativos e doses superiores de estrogénios apresentam eficácia superior.⁵¹ Pode ocorrer um agravamento das lesões no início da terapêutica⁶⁴ e, se não ocorrer melhoria das lesões após 6 ciclos de terapia, pode-se considerar a associação com espironolactona.⁶⁷

Os COC têm vários efeitos adversos, nomeadamente acidente vascular cerebral, enfarte agudo do miocárdio e tromboembolismo venoso, e risco ligeiramente aumentado de cancro da mama. Assim, estão contraindicados em doentes com antecedentes pessoais de oclusão coronária, tromboflebite, patologia cerebrovascular, distúrbios da coagulação, metrorragias, enxaquecas e alterações da função hepática.

Também não é recomendado em fumadoras com mais de 35 anos e em doentes com elevado risco de desenvolver cancro da mama.

Também podem ocorrer náuseas, vómitos, aumento da sensibilidade mamária, metrorragias, cefaleias, aumento de peso e edema dos membros inferiores.⁶⁴

3.3.2. Fármacos Não-Contracetivos

3.3.2.1. Espironolactona

Apesar de não aprovada pela FDA, é o antiandrogénico mais utilizado nos EUA,⁶⁷ representando uma opção terapêutica possível na acne. O mecanismo de ação baseia-se na redução da atividade da 5α-redutase e dos níveis de testosterona livre circulante.^66,68Está preconizada na acne moderada a severa refratária à terapia convencional.^11,64

Demonstrou-se uma redução de 30% a 50% na taxa de excreção de sebo e melhoria das lesões com doses bi-diárias entre 50 a 100 mg.⁶⁴

Os efeitos adversos são geralmente transitórios⁶⁷ e dose-dependentes.

Habitualmente a dose diária até 50 mg é bem tolerada; porém, a posologia de 100 mg diários aumenta a probabilidade de ocorrência de hipercalémia. Entre os efeitos adversos mais comuns encontram-se a amenorreia e metrorragias, hipersensibilidade mamária, hipercalcémia, hipotensão ortostática e diminuição da líbido.⁶⁶ Está contraindicada nas doentes com risco aumentado de desenvolvimento de cancro da mama⁶⁹ e durante a gravidez, pela associação a feminização dos fetos masculinos. Assim, recomenda-se a associação a contracetivo nas mulheres em idade fértil,⁶⁵ não devendo ser utilizada no género masculino pelo risco de ginecomastia.⁷⁰

3.3.2.2. Acetato de Ciproterona

O acetato de ciproterona é um antiandrogénico progestativo64 que reduz a produção de sebo e a comedogénese. Está indicado na acne recidivante associada a síndrome do ovário poliquístico.⁶⁵

É utilizado na Europa como COC, sendo combinado com etinilestradiol.⁶⁷ Contudo, foi demonstrada a sua eficácia em monoterapia em mais de 75% das doentes, usado na posologia diária de 50 a 100 mg,⁷¹ do 1º ao 10º dia do ciclo menstrual.⁶⁹

Este fármaco está contraindicado durante a gravidez.⁶⁵ O efeito adverso mais relevante é a hepatoxicidade,⁷¹ não estando aprovado nos EUA,⁶⁷ e a sua utilização na acne é progressivamente menos frequente.⁷⁰

4.1. Propionato de 17α-cortexolona

O propionato de 17α-cortexolona (C17AP) é um potente antagonista androgénico que, pela sua utilização por via tópica, não apresenta os efeitos adversos hormonais sistémicos.⁶³ Num estudo piloto comparativo, randomizado, duplamente cego e duração de 8 semanas, foi comparada a eficácia do C17AP 1% creme com a tretinoína 0,05% creme, tendo-se concluído que o C17AP foi mais eficaz na redução das lesões inflamatórias e não-inflamatórias (p=0,0017). No final das 8 semanas a tolerância entre os dois fármacos foi semelhante.¹⁴

4.2. Óxido Nítrico

O óxido nítrico, usado como tópico, tem propriedades antiandrogénicas, o que leva à diminuição da proliferação de sebócitos, lipogénese e produção de sebo.⁴³ Atualmente, estes processos ocorrem com diversos fármacos sistémicos, mas não com nenhum dos tópicos já conhecidos, representando uma promissora alternativa terapêutica.⁶³ Um estudo de fase II/III, randomizado, multicêntrico, duplamente cego, com controlo de veículo e duração de 12 semanas avaliou a tolerabilidade, segurança e eficácia de duas concentrações de gel NVN1000 (1% e 4%), um agente libertador de óxido nítrico. Às 4 semanas, verificou-se que ambas as formulações foram mais eficazes do que o veículo na redução das lesões inflamatórias e não-inflamatórias (p<0,05). Completaram este estudo cerca de 129 doentes, e mostrou-se uma redução média das lesões inflamatórias de 62%, não tendo sido reportados efeitos adversos graves ao longo do estudo.

Concluiu-se ainda que, em 12 semanas, houve uma redução da produção de sebo de 80%.⁴³

4.3. Minociclina Tópica

A sua formulação tópica tem como principal vantagem a evicção dos efeitos adversos da via sistémica. Num estudo de fase II com a minociclina em espuma evidenciou, às 12 semanas, uma eficácia significativamente superior ao placebo na redução das lesões inflamatórias (p = 0,0001) e não-inflamatórias (p = 0,0197).¹⁴

4.4. Zileuton

O zileuton é um inibidor oral da 5-lipoxigenase que impede a produção de sebo. Um estudo de fase II, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo e multicêntrico, e realizado em doentes com acne moderada a severa, concluiu que este fármaco é eficaz na redução do número de lesões inflamatórias em 41,6% dos casos (p=0,025).⁴³

Noutro estudo, demonstrou-se que este fármaco diminuiu 71% das lesões inflamatórias (p=0,007) e 36% das não-inflamatórias, bem como uma redução da produção de sebo de 65% (p=0,038) após 12 semanas de tratamento.⁴³

4.5. Talarozole

O talarozole, inibidor do metabolismo do ácido retinoide (RAMBA) por ação nas enzimas do complexo CYP26, aumenta o nível de ácido retinóico, normalizando o processo de descamação do epitélio folicular e reduzindo a formação de comedões.⁴³

Foi conduzido um estudo randomizado de fase I em 16 doentes em que foi utilizado talarozole 0,35% e 0,70% em gel e concluiu-se que a inflamação foi menor do que com o ácido retinóico, pelo que o talarozole poderá constituir uma alternativa viável aos retinóides.⁴³

4.6. Péptidos Antimicrobianos

O pentahidrocloreto de omiganano (MBI 226) é um péptido catiónico com o qual foi realizado um estudo de fase II, duplamente cego, randomizado, controlado por veículo e multicêntrico. Durante 12 semanas, foi avaliada a eficácia e segurança do MBI 226 1,25% e 2,5% em 241 doentes. Após 6 semanas, os doentes tratados com MBI 226 2,5% evidenciaram uma redução significativa no número de lesões inflamatórias e não-inflamatórias.⁴³

4.7. Glasaretil Olumacostate

Este fármaco é um inibidor da síntese de ácidos gordos, atuando na diminuição da produção de sebo. Bissonnette et al realizaram um estudo randomizado, duplamente cego, controlado por veículo, com 108 doentes com acne moderada a severa com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do glasaretil olumacostate 7,5% em gel. Doze semanas depois, verificou-se uma redução de lesões inflamatórias em 63,9% no grupo sob fármaco e 45,9% no grupo veículo (p=0,0006).

Quanto às lesões não inflamatórias, a redução foi de 48,1% no grupo do fármaco e 28,8% no grupo com veículo (p=0,0025). Apenas foram reportadas reações irritativas locais, a maioria ligeiras. Este estudo demonstrou a eficácia deste fármaco, a qual é semelhante à obtida com as associações farmacológicas, tendo sido bem tolerado. Assim, o perfil de eficácia e segurança representa uma alternativa promissora.⁷²