Desenho do estudo

Foi realizado um estudo populacional, observacional, retrospetivo, analítico-descritivo, de base hospitalar.

Após a aprovação do comité de ética, foram selecionados e incluídos para este estudo todos os doentes com metastização hepática de CCR intervencionados com RE com microesferas 90Y (80% de resina e 20% de vidro) no serviço de Radiologia de Intervenção em articulação com o Serviço de Medicina Nuclear do IPO-Porto, entre janeiro de 2011 até março de 2020.

Atribuiu-se um código único a cada processo clínico analisado, de modo a assegurar o sigilo e a confidencialidade dos doentes. Os dados foram recolhidos através da consulta do processo clínico informatizado de cada doente e do respetivo processo físico. A informação recolhida foi registada e organizada em formato digital com recurso ao Statistical Package for the Social Sciences® (SPSS), versão 25, para o Microsoft® Windows.

Foram colhidas várias informações retrospetivas sobre os pacientes, nomeadamente dados demográficos (idade e sexo); características da doença, como extensão, distribuição e estabilidade tumoral; esquemas terapêuticos prévios à RE; e fatores que possam interferir no prognóstico, tais como invasão linfática e vascular na peça cirúrgica do tumor primário, presença de mutação K-RAS, metástases síncronas ou metácronas (diagnosticadas depois da neoplasia primária) e valores séricos de antigénio carcinoembrionário (CEA) ao diagnóstico, antes, e após a RE. Foram também colhidas informações sobre complicações pós-intervenção, que foram categorizadas pelo sistema de classificação da Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versão 5.0.²¹

Critérios de elegibilidade dos pacientes

Foram incluídos todos os pacientes com: idade ≥18anos; adenocarcinoma do cólon ou do reto comprovado histologicamente; metástases hepáticas confirmadas histologicamente e consideradas irressecáveis; ausência de resposta a tratamentos prévios ou sem indicação para outras terapêuticas locais; bom estado funcional (com uma classificação na escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) máxima de dois); critérios de admissão e de elegibilidade para serem sujeitos à RE (funções renal, hepática e hematológica dentro dos parâmetros de elegibilidade para a realização do procedimento de forma segura); follow-up ao longo de um ano com TC de controlo aos três, seis e doze meses ou até ao falecimento do doente. Foram excluídos todos os pacientes com contraindicações para a RE: presença de doença hepática documentada, nomeadamente cirrose classificada como Child-Pugh B ou superior, hipertensão portal, abcessos hepáticos, sarcoidose ou tuberculose hepática; artérias colaterais hepáticas não embolizáveis que pudessem permitir a distribuição extra- hepática das microesferas; shunts hepatopulmonares que excedessem os 20%; ascite grave e gravidez).^3,7,8,9,16

Avaliação clínica pré-radioembolização

Todos os pacientes foram considerados para RE por decisão unânime de uma equipa multidisciplinar. Foram recolhidos, antes do procedimento, dados referentes à história clínica, exame físico e análises laboratoriais dos pacientes selecionados (hemograma, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (FA), bilirrubina total (BT) e o marcador tumoral CEA). Os doentes aprovados foram inicialmente sujeitos a work-up, consistindo na realização de uma TC abdominal para avaliação dos achados imagiológicos relacionados com a anatomia hepática e vascular e caracterização das lesões hepáticas para posterior comparação com a TC realizada após o procedimento. Foi também efetuada uma angiografia hepática de forma a avaliar a anatomia vascular do fígado e colaterais,^{3,8,9,10,12,13,16,19}com administração de macro-agregados de albumina com Tecnésio99 para posterior averiguação de shunts gastro-intestinais e hepato- pulmonares através de TC de emissão de fotão único (SPECT).^{3,7,8,9,10,12,13,16,19}

Descrição do procedimento

Os doentes aprovados para tratamento, após work-up e dosimetria adequada, num prazo de uma a três semanas foram submetidos a tratamento. A RE consistiu em obtenção de acesso arterial hepático selectivo, utilizando técnicas de angiografia. Todos os tratamentos foram efetuados num angiógrafo Integris V5000, PHILIPS. Inicialmente foi efetuada punção da artéria femoral (60% dos casos) ou da radial esquerda (40% casos), cateterizada a aorta e efetuada sempre uma aortografia abdominal e uma arteriografia do tronco celíaco. Posteriormente, depois de identificadas as variantes anatómicas da circulação hepática, foi efetuada a seletivação da artéria hepática (direita e/ou esquerda) e/ou seus ramos segmentares, de acordo com a distribuição da doença hepática. A selectivação do local para administração das microesferas foi conseguido com recurso a microcateter. Após confirmação angiográfica da posição correcta do microcateter, a administração das microesferas radioativas foi efetuada utilizando os dispositivos próprios dos fornecedores. As micoresferas utilizadas foram SIR- Spheres® Y-90 de resina da Sirtex Medical (80% dos casos) e TheraSphereTM Y-90 vidro da Boston Scientific (20% dos casos). A confirmação da correta distribuição da atividade foi posteriormente avaliada por SPECT. Todos os tratamentos foram planeados em conjunto pelos Serviços de Radiologia de Intervenção e de Medicina Nuclear. Os médicos de Radiologia de Intervenção que realizaram os procedimentos tinham mais de cinco anos de experiência em Angiografia e técnicas de tratamentos loco- regionais de embolização hepática, bem como formação especifica por centros certificados. A equipa de Medicina Nuclear foi constituída por dois médicos especialistas com competência para esta técnica após formação adequada do manuseamento e cálculo de dosimetria. A atividade libertada variou entre 0,70 Gigabequerel GBq (em caso de administração unilobar) e 2,90 GBq.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram representadas sob a forma de média e desvio-padrão (DP) quando a sua distribuição era normal e sob a forma de mediana e amplitude interquartil (AIQ) quando a sua distribuição não era normal. As variáveis categóricas foram representadas através da frequência relativa (%) e absoluta (n). A normalidade da distribuição das variáveis contínuas foi analisada com recurso ao teste Shapiro-Wilk. O sucesso da RE foi definido pela presença de resposta parcial, resposta completa ou doença estável, através de avaliação por tomografia computadorizada aos três, seis e doze meses de seguimento, com base nos critérios Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST 1.1).²⁰ Os testes Qui-quadrado, Fisher’s, teste-t para amostras independentes e Mann-Whitney foram usados para estabelecer associações significativas entre as variáveis recolhidas e o sucesso da RE. A regressão logística binária multivariada foi usada para detetar factores preditivos de sucesso desta técnica. A função de sobrevivência Kaplan- Meier permitiu estudar a sobrevivência mediana após a RE. O teste log-Rank foi usado para estudar diferenças na distribuição de sobrevivência entre doentes com e sem sucesso após a RE. Toda análise estatística foi realizada com recurso ao SPSS, versão 25, com um nível de significância α definido a 0,05.

Avaliação descritiva

Este estudo incluiu um total de trinta e dois doentes diagnosticados com mhCCR com doença irressecável e quimiorrefratária, submetidos a RE; dois deles foram excluídos do estudo por não estarem disponíveis dados de análise no follow-up. Assim, foram analisados trinta doentes (n=30); as suas características demográficas e clínicas no momento do diagnóstico estão representadas na Tabela 1. A maioria dos doentes eram do sexo masculino (63,3%; n=19) e a idade média foi de 61,5 anos (mínimo 32 anos e máximo 90 anos). As origens mais frequentes do tumor primário do CCR foram o cólon sigmoide (40,0%; n=12) e o reto (33,3%; n=10). 73,3% (n=22) dos doentes possuía metástases ao diagnóstico (estádio IV). A maioria (76,7%; n=23) apresentava metastização hepática bilobar, tendo sido submetidos a RE bilobar; os restantes (23,3%, n=7) tinham metástases unilobares, tendo sido submetidos a RE unilobar. Todos os pacientes foram submetidos a apenas a uma sessão de RE. 20,0% (n=6) apresentava metástases extra-hepáticas (pulmonares, retroperitoneais, ganglionates supra e infradiafragmáticas e carcinomatose peritoneal). A maioria dos doentes encontrava-se no estadio ECOG 0 (56,7%; n=17).

As características clínicas dos doentes antes e após a realização de RE estão apresentadas nas Tabelas 1 e 2. Todos (n=30) os doentes fizeram esquemas de quimioterapia (QT) prévios à RE, nomeadamente: 26,67% (n=8), 40% (n=12) e 33,33% (n=10) foram submetidos a 1, 2 e 3 ou mais esquemas de QT pré-RE, respectivamente. Após a RE, dois (6,7%) doentes possuíam doença ressecável após a técnica e três (10%) reuniram critérios para ablação percutânea; 70,0% (n=21) realizaram quimioterapia.

Metade (n=15) dos doentes mostrou progressão imagiológica da doença aos três meses, 26,7% (n=8) aos seis meses e 6,7% (n=2) aos doze meses, estando estes valores representados na Tabela 3 e no Gráfico 1. Cinco pacientes (16,7%) não mostraram progressão da doença até ao final do follow-up. Aos seis meses após a RE a taxa de mortalidade foi de 10,0% (n=3) e de 33,3% (n=10) aos doze meses. Nenhum doente faleceu aos três meses após a RE. O tempo médio de sobrevivência no primeiro ano após a RE foi de 9,0 meses (IC 95%, 8,2-9,8).

Complicações

As complicações associadas à RE foram categorizadas de acordo os critérios da classificação CTCAE, v5.0, conforme previamente referido. Foram registadas: dor abdominal (40,0 %; n=12), astenia (36,7%; n=11), náuseas e vómitos (30%; n=9), anorexia (20%; n=6), febre (13,3%; n=4), e alterações dos hábitos intestinais (6,7%; n=2), tratando-se de complicações ligeiras e que não implicaram um aumento da vigilância, nem alteraram o curso normal do período pós-intervenção, sendo categorizadas como grau 1. Foram ainda reportados dois casos (6,7%) de úlcera gástrica induzida por radiação: num caso a sequela foi ligeira e não interferiu nas atividades diárias do paciente, sendo categorizada como grau 2; no outro caso foi necessária antrectomia gástrica para correção da complicação, resultando uma sequela severa, permanente e que limitou gravemente a vida do paciente (tendo sido este o primeiro doente tratado nesta instituição com recurso a esta técnica terapêutica), sendo categorizada como grau 4. Em relação a toxicidade bioquímica, documentou-se hiperbilirrubinemia em 36,7% (n=11), avaliada 1 mês após RE, de grau 1 em seis casos, grau 2 em quatro casos e grau 3 num caso.

Gráfico 1: Progressão de doença definida com base na avaliação por tomografia computorizada, segundo os critérios RECIST 1.1.20  

Avaliação de fatores preditivos de sucesso

A Tabela 4 compara e associa a presença de determinadas características clínicas e laboratoriais, bem como os outcomes após a RE, com o sucesso da técnica estabelecido com base na avaliação por TC. A presença de um estádio igual ou inferior a 3 (p<0,040) e a ausência de invasão vascular (p=0,028) e linfática (p=0,020) no momento diagnóstico, bem como um tempo livre de metastização superior a um ano desde o diagnóstico (p=0,036) associaram-se de forma significativa ao sucesso da RE. Valores de CEA inferiores a 20 ng/mL no momento do diagnóstico (p=0,035) e após a RE (p=0,023) também foram significativamente associados ao sucesso da RE. Para definir os fatores preditivos de sucesso após a RE, introduzimos as variáveis atrás referidas (que atingiram significância estatística na análise comparativa univariada) num modelo de regressão logística multivariada; contudo, o modelo não foi estatisticamente significativo (X2=0,001; p=1,000) e não permitiu estabelecer preditores de sucesso após a RE.

O tempo médio de sobrevivência dos doentes com sucesso após a RE foi de 9,4 meses (IC 95%, 1,8-17,1) e dos doentes sem sucesso foi de 8,9 meses (IC 95%, 7,5-10,2). A distribuição da sobrevivência (Gráfico 2) não diferiu significativamente entre os grupos (p=0,810).