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Revista Portuguesa de Saúde Ocupacional online

versão impressa ISSN 2183-8453

RPSO vol.8  Gondomar dez. 2019  Epub 12-Jul-2021

https://doi.org/10.31252/rpso.12.10.2019 

Artigo de Revisão

BIOMONITORIZAÇÃO DE SOLVENTES

SOLVENTS BIOMONITORIZATION

M Santos1 
http://orcid.org/0000-0003-2516-7758

A Almeida2 
http://orcid.org/0000-0002-5329-0625

1Licenciada em Medicina; Especialista em Medicina Geral e Familiar; Mestre em Ciências do Desporto; Especialista em Medicina do Trabalho; Presentemente a exercer nas empresas Medicisforma, Servinecra, Serviço Intermédico, Securilabor, CSW e SBE; Diretora Clínica das empresas Quercia e Gliese; Diretora da Revista Portuguesa de Saúde Ocupacional online. Endereços para correspondência: Rua Agostinho Fernando Oliveira Guedes, 42, 4420-009 Gondomar. E-mail: s_monica_santos@hotmail.com

2Enfermeiro Especialista em Enfermagem Comunitária, com Competência Acrescida em Enfermagem do Trabalho. Doutorado em Enfermagem; Mestre em Enfermagem Avançada; Pós-graduado em Supervisão Clínica e em Sistemas de Informação em Enfermagem; Professor Auxiliar Convidado na Universidade Católica Portuguesa, Instituto da Ciências da Saúde - Escola de Enfermagem (Porto) onde Coordena a Pós-Graduação em Enfermagem do Trabalho; Diretor Adjunto da Revista Portuguesa de Saúde Ocupacional online. 4420-009 Gondomar. E-mail: aalmeida@porto.ucp.pt

RESUMO

Introdução/ enquadramento/ objetivos:

Os Solventes são agentes tóxicos e omnipresentes em diversos setores profissionais, pelo que se torna relevante em alguns contextos inferir a respetiva dose interna. Para além dos doseamentos no ambiente de trabalho, poderão ser quantificados algumas substâncias em fluidos biológicos. Contudo, não existe literatura muito robusta acerca do tema.

O objetivo desta revisão foi resumir o que mais relevante e recente se publicou sobre esta área.

Metodologia:

Trata-se de uma Revisão Integrativa, iniciada através de uma pesquisa realizada em abril de 2019, nas bases de dados “CINALH plus with full text, Medline with full text, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Methodology Register, Nursing and Allied Health Collection: comprehensive, MedicLatina, Academic Search Ultimate, Science Direct, Web of Science, SCOPUS e RCAAP”.

Conteúdo:

Os biomarcadores mais descritos para o Benzeno são o benzeno sérico e urinário, ácido s-fenilmercaptúrico (SPMA)/ ácido mercaptúrico, ácido trans, trans-mucónico(t,t-MA), éter metilterc-butílico urinário (MTBE) e o ácido hipúrico (HA).

Para o Tolueno geralmente são mencionados o tolueno urinário e sérico, t,t-MA, HA, orto-cresol, ácido toluilmercaptúrico (pTMA), ácido benzilmercapturico (SBMA) e o ácido fenilglioxílico (PGA).

No caso do Xileno e do Etilbenzeno destacam-se os ácidos mandélico (MA), glioxílico e metilhipúrico (MHA).

Para a acetona um estudo mencionou o HA; o Hexano poderá ser avaliado pela 2,5-hexanodiona; o Estireno pelos PGA e MA; o Dicloropropano pelo 1,2-dicloropropano; o Etilenoglicol através do etilenoglicol monobutil éter e ácido butoxiacético; o Metanol pelo próprio metanol; o Heptano pela 2-heptanona e a Dimetilformamida pela N-metilformamida.

Discussão e Conclusões:

Parte dos documentos selecionados baseou-se em estudos com amostras pequenas e com condições de exposição não homogéneas (e/ ou com diferente controlo de eventuais variáveis enviesadoras), questões estas que podem justificar a falta de consensos nos resultados e conclusões quanto à avaliação de qual o melhor. Para além disso, alguns biomarcadores já são usados há algum tempo, enquanto outros são mais recentes, geralmente com vantagens e desvantagens de ambos. Por sua vez, se alguns podem ser obtidos na generalidade dos laboratórios, outros exigem condições que poucas instituições e/ ou profissionais têm experiência.

Ainda assim, as Equipas de Saúde Ocupacional devem conhecer sumariamente as técnicas existentes, de forma a proporcionar aos trabalhadores e empregadores o melhor serviço possível. Seria também pertinente desenhar estudos robustos e que retratassem um pouco da realidade nacional.

Palavras-chave: solventes; monitorização biológica; biomarcador; benzeno; tolueno; xileno; etilbenzeno; saúde ocupacional; medicina do trabalho

ABSTRACT

Introduction/ objectives:

Solvents are toxic and omnipresent in several professional sectors, so it becomes relevant in some contexts to infer the respective internal dose. In addition to the work environment, some substances may be quantified in biological fluids. However, there is no abundant or robust literature on the subject.

The purpose of this paper was to summarize the most relevant and recent published data in this area.

Methodology:

This is a Integrative Review, initiated through a survey conducted in April 2019, in the databases "CINALH plus with full text, Medline with full text, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Systematic Reviews, Cochrane Methodology Register, Nursing and Allied Health Collection: comprehensive, MedicLatina, Academic Search Ultimate, Science Direct, Web of Science, SCOPUS and RCAAP.

Content:

The most well known biomarkers for Benzene are serum and urinary benzene, s-phenylmercapturic acid (SPMA)/ mercapturic acid, trans, trans-muconic acid (t, t-MA), urinary tert-butyl methyl ether (MTBE) and hippuric acid (HA).

For Toluene, urinary and serum toluene, t,t-MA, HA, ortho-cresol, toluylmercapthuric acid (pTMA), benzylmercapturic acid (SBMA) and phenylglyoxylic acid (PGA) are commonly mentioned.

In the case of Xylene and Ethylbenzene, mandelic acid (MA), glyoxylic and methylhippuric acids (MHA) are sometimes used.

For acetone one study mentioned HA; Hexane may be evaluated by 2,5-hexanedione; Styrene by PGA and MA; Dichloropropane by 1,2-dichloropropane; Ethylene glycol via ethylene glycol monobutyl ether or butoxyacetic acid; Methanol by methanol itself; Heptane by 2-heptanone and Dimethylformamide by N-methylformamide.

Discussion and Conclusions:

Some of the documents selected were based on studies with small samples and with non-homogeneous exposure conditions (and/ or different control of possible bias variables), which may justify a lack of consensus on the results and which is the best. In addition, some biomarkers have been used for some time, while others are newer, usually with advantages and disadvantages in both. If some can be obtained in most laboratories, others require particular conditions that few institutions and/ or professionals have experience.

Nevertheless, the Occupational Health Teams should know briefly the existing techniques, in order to give the workers and employers the best possible service. It would also be pertinent to draw up robust studies that portray a little of the national reality.

Keywords: solvents; biological monitoring; biomarker; benzene; toluene; xylene; ethylbenzene; occupational health; occupational medicine

INTRODUÇÃO E OBJETIVO

Os solventes são agentes tóxicos e omnipresentes em diversos setores profissionais, pelo que se torna relevante em alguns contextos inferir a respetiva dose interna. Para além dos doseamentos no ambiente de trabalho, poderão ser quantificados algumas substâncias em fluidos biológicos (sobretudo urina e sangue), diretamente ou através de metabolitos entretanto produzidos. Contudo, não existe literatura muito robusta acerca do tema (sendo a exceção o Benzeno, ainda assim o melhor estudado entre todos).

O objetivo desta revisão foi resumir o que mais relevante e recente se publicou sobre esta área, de forma a proporcionar opções de avaliação biológica à equipa de Saúde Ocupacional, quando possível e adequado.

METODOLOGIA

Pergunta protocolar: Quais os Solventes que têm biomarcadores e quais as substâncias específicas que podem servir como tal?

Em função da metodologia PICo, foram considerados:

  • -P (population): Trabalhadores expostos aos Solventes.

  • -I (interest): reunir conhecimentos relevantes sobre métodos de monitorização biológica de Solventes

  • -C (context): saúde ocupacional nas empresas com postos de trabalho com exposição a Solventes

Foi realizada uma pesquisa em abril de 2019 nas bases de dados “CINALH plus with full text, Medline with full text, Database of Abstracts of Reviews of Effects, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, Cochrane Methodology Register, Nursing and Allied Health Collection: comprehensive, MedicLatina, Academic Search Ultimate, Science Direct, Web of Science, SCOPUS e RCAAP”.

Contudo, como não se encontraram estudos relativos à realidade portuguesa nestas bases de dados indexadas, os autores procuraram também trabalhos inseridos no RCAAP (Repositório Científico de Acesso Aberto em Portugal).

No quadro 1 podem ser consultadas as palavras/ expressões-chave utilizadas nas bases de dados.

Quadro 1 Pesquisa efetuada 

Motor de busca
(2019/04/06)		 Password 1 Password 2 e seguintes Critérios Nº de documentos obtidos Nº da pesquisa Pesquisa efetuada
EBSCO (CINALH, Medline, Database of Abstracts and Reviews, Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, Nursing & Allied Health Collection e MedicLatina) biomarker -acesso a resumo
-humano
-publicação entre 2009 e 2019		 290.030 1 Não
solvent 395 2 Não
+ serum 68 3 Sim
+ urine 109 4 Sim
hexane 41 5 Sim
heptane 14 6 Sim
turpentine 0 7 Não
342 8 Não
+ serum 32 9 Sim
+ urine 167 10 Sim
toluene 119 11 Sim
xylene 61 12 Sim
dichloromethane 32 13 Sim
chloroform 64 14 Sim
carbon tetrachloride 86 15 Sim
methanol 253 16 Não
+ serum 51 17 Sim
+ urine 64 18 Sim
ethanol 829 19 Não
+ serum 160 20 Sim
+ urine 141 21 Sim
propanol 17 22 Sim
phenol 605 23 Não
+ serum 84 24 Sim
+ urine 248 25 Não
ethylene glycol 161 26 Sim
+ serum 29 27 Sim
+ urine 10 28 Sim
diethyl ether 26 29 Sim
dioxane 2 30 Não
acetone 209 31 Não
+ serum 23 32 Sim
+ urine 49 33 Sim
methyl ethyl ketone 9 34 Sim
ethyl acetate 65 35 Sim
butylamine 0 36 Não
pyridine 810 37 Não
+ serum 17 38 Sim
+ urine 102 39 Sim
dimethylformamide 15 40 Sim
RECAAP biomarcador solvente -título
-pesquisa
avançada		 0 41 Não
SCOPUS biomarker -2009 a 2019
-acesso a resumo		 283.843 42 Não
solvent 1049 43 Não
+ serum 131 44 Sim
+ urine 171 45 Sim
hexane 150 46 Sim
heptane 60 47 Sim
turpentine 6 48 Sim
benzene 577 49 Não
+ serum 41 50 Sim
+ urine 178 51 Sim
toluene 284 52 Não
+ serum 19 53 Sim
+ urine 80 54 Sim
xylene 163 55 Sim
+ serum 13 56 Sim
+ urine 47 57 Sim
dichloromethane 115 58 Sim
chloroform 202 59 Não
+ serum 26 60 Sim
+ urine 22 61 Sim
carbon tetrachloride 386 62 Não
+ serum 190 63 Sim
+ urine 17 64 Sim
methanol 656 65 Não
+ serum 120 66 Sim
+ urine 90 67 Sim
ethanol 1.147 68 Não
+ serum 249 69 Não
+ urine 139 70 Sim
propanol 208 71 Não
phenol 1340 72 Não
+ serum 155 73 Não
+ urine 257 74 Não
ethylene glycol 0 75 Não
diethyl ether 24 76 Sim
dioxane 18 77 Sim
acetone 501 78 Não
+ serum 64 79 Sim
+ urine 87 80 Sim
methyl ethyl ketone 25 81 Sim
ethyl acetate 213 82 Não
+ serum 28 83 Sim
+ urine 30 84 Sim
butylamine 0 85 Não
pyridine 0 86 Não
dimethylformamide 26 87 Sim
Academic Search Ultimate biomarker -acesso a resumo
-humano
-publicação entre 2009 e 2019		 120.127 88 Não
solvent 466 89 Não
+ serum 49 90 Sim
+ urine 69 91 Sim
hexane 68 92 Sim
heptane 19 93 Sim
turpentine 0 94 Não
benzene 333 95 Não
+ serum 25 96 Sim
+ urine 102 97 Sim
toluene 134 98 Sim
xylene 69 99 Sim
dichloromethane 60 100 Sim
chloroform 99 101 Sim
carbon tetrachloride 116 102 Sim
methanol 283 103 Não
+ serum 45 104 Sim
+ urine 46 105 Sim
ethanol 539 106 Não
+ serum 109 107 Sim
+ urine 69 108 Sim
propanol 11 109 Sim
phenol 578 110 Não
+ serum 79 111 Sim
+ urine 110 112 Sim
ethylene glycol 117 113 Sim
diethyl ether 14 114 Sim
dioxane 5 115 Sim
acetone 196 116 Sim
+ serum 27 117 Sim
+ urine 27 118 Sim
methyl ethyl ketone 19 119 Sim
ethyl acetate 69 120 Sim
butylamine 2 121 Sim
pyridine 131 122 Sim
dimethylformamide 26 123 Sim
Science Direct biomarker -acesso a resumo
-humano
-publicação entre 2009 e 2019		 252.421 124 Não
solvent 22.150 125 Não
+ serum 10.998 126 Não
+ urine 3.317 127 Não
+ occupational 573 128 Não
hexane 6.399 129 Não
heptane 872 130 Não
+ serum 332 131 Não
+ urine 204 132 Sim
turpentine 145 133 Sim
benzene 4.444 134 Não
+ serum 1812 135 Não
+ urine 1316 136 Não
xylene 5.187 137 Não
+ serum 3280 138 Não
+ urine 680 139 Não
toluene 3907 140 Não
+ serum 1580 141 Não
+ urine 993 142 Não
dichloromethane 4459 143 Não
+ serum 1360 144 Não
+ urine 647 145 Não
chloroform 7462 146 Não
+ serum 3907 147 Não
+ urine 1218 148 Não
carbon tetrachloride 1.492 149 Não
+ serum 1.154 150 Não
+ urine 449 151 Não
methanol 20.654 152 Não
+ serum 11.342 153 Não
+ urine 4.350 154 Não
ethanol 25.453 155 Não
+ serum 16.059 156 Não
+ urine 4.129 157 Não
propanol 1553 158 Não
+ serum 767 159 Não
+ urine 447 160 Não
phenol 15.532 161 Não
+ serum 6.941 162 Não
+ urine 2.776 163 Não
ethylene glycol 3.294 164 Não
diethyl ether 1.763 165 Não
+ serum 987 166 Não
+ urine 435 167 Não
dioxane 457 168 Não
+ serum 213 169 Não
+ urine 80 170 Sim
acetone 8.716 171 Não
+ serum 4.591 172 Não
+ urine 1.796 173 Não
methyl ethyl ketone 1005 174 Não
+ serum 405 175 Não
+ urine 317 176 Não
ethyl acetate 5146 177 Não
+ serum 2833 178 Não
+ urine 1468 179 Não
butylamine 130 180 Sim
pyridine 3.462 181 Não
+ serum 1.573 182 Não
+ urine 758 183 Não
dimethylformamide 1.220 184 Não
+ serum 783 185 Não
+ urine 249 186 Não
Web of Science biomarker -acesso a resumo
-humano
-publicação entre 2009 e 2019		 124.756 187 Não
solvent 625 188 Não
+ serum 68 189 Sim
+ urine 111 190 Sim
hexane 61 191 Sim
heptane 14 192 Sim
turpentine 1 193 Sim
benzene 213 194 Não
+ serum 15 195 Sim
+ urine 73 196 Sim
toluene 126 197 Sim
xylene 45 108 Sim
dichloromethane 39 199 Sim
chloroform 72 200 Sim
carbon tetrachloride 84 201 Sim
methanol 235 202 Não
+ serum 49 203 Sim
+ urine 41 204 Sim
ethanol 439 205 Não
+ serum 85 206 Sim
+ urine 65 207 Sim
propanol 32 208 Sim
phenol 244 209 Não
+ serum 30 210 Sim
+ urine 66 211 Sim
ethylene glycol 82 212 Sim
diethyl ether 11 213 Sim
dioxane 5 214 Sim
acetone 184 215 Sim
+ serum 25 216 Sim
+ urine 24 217 Sim
methyl ethyl ketone 4 218 Sim
ethyl acetate 52 219 Sim
butylamine 0 220 Não
pyridine 90 221 Sim
dimethylformamide 11 222 Sim

CONTEÚDO

Biomarcadores em Geral

A monitorização biológica, versus doseamento no posto de trabalho, apresenta a vantagem de refletir melhor a dose interna e o risco médico[1]. O uso de biomarcadores pode proporcionar uma deteção precoce e, por isso, uma diminuição da prevalência e gravidade das doenças profissionais[2]. Uma vez que os níveis de substâncias tóxicas estão a baixar em função das preocupações médicas, a necessidade de existirem marcadores fiáveis para baixas concentrações torna-se cada vez mais relevante[3].

Contudo, grande parte dos biomarcadores associados a Solventes pode ser influenciada pelo tabaco[4][5]-deve-se por isso recomendar uma abstinência pelo menos por duas horas antes da colheita de urina[8], sendo que outros autores levam em conta não só o tempo decorrido entre o último consumo e a recolha da amostra, como também o número de cigarros consumidos[8]; aliás, alguns investigadores consideram que este contributo pode ser equivalente ou superior ao contato ocupacional, em determinadas circunstâncias[5].

Para além disso, a biomonitorização não dá informação relativa a cada via de exposição, uma vez que retrata o valor global que existe a circular no organismo[9].

Geralmente as amostras são colhidas no final de um turno de trabalho, ainda que a cinética de eliminação não seja totalmente conhecida para muitas substâncias[10].

Biomarcadores para o Benzeno

O Benzeno é classificado pela IARC (International Agency for Reseach on Cancer) como cancerígeno (grupo 1); acredita-se que em altas concentrações cause, por exemplo, leucemia[11].

Ele é transformado no fígado, com participação das enzimas do citocromo P450, originando óxido de benzeno, fenol, t,t-MA (ácido trans, trans- mucónico) e o SPMA (ácido s-fenilmercaptúrico)[8]. Cerca de 4% do benzeno transforma-se em t,t-MA, o que deveria tornar este marcador específico; contudo, essa percentagem é muito influenciada por fatores individuais e inerentes à exposição. A transformação do ácido sórbico em t,t-MA andará na ordem dos 0,05% a 0,51%. Apenas 25% do t,t-MA pode ser atribuído ao benzeno; daí que o SPMA e o benzeno urinário sejam considerados superiores. A conversão do benzeno em SPMA urinário é na ordem dos 0,005 e os 0,3%; contudo, não se conhece outra fonte de SPMA- daí a especificidade[12].

Dado a semivida do benzeno ser razoavelmente curta, a colheita da amostra deve ocorrer na proximidade da exposição. Para além disso, dada a omnipresença do mesmo, não é difícil que o equipamento utilizado nos doseamentos seja contaminado e tal altere os resultados de forma eventualmente significativa, sobretudo em contexto de baixas concentrações[12]. Para além disso, os fumadores estão mais expostos ao benzeno[9][13], como já se referiu.

Como metabólitos do benzeno e eventuais biomarcadores destacam-se os seguintes:

  • ➢ benzeno sérico[2][9][14]

  • ➢ benzeno urinário[2][4][5][9][10][11][15][16][17]

  • ➢ benzeno no ar atmosférico (após expiração)[9][14]

  • ➢ SPMA[4][5][8][9][10][15][16][17][18][19][20][21][22][23][24][25]/ácido mercaptúrico[26]

  • ➢ t,t-MA [4][5] [8][9][11][14][15][16][19][20][22][25] [27][28][29][30]

  • ➢ éter metilterc-butílico urinário (MTBE)[5][11]

  • ➢ ácido hipúrico (HA)[28]

  • ➢ hidroquinona[9][18]

  • ➢ muconaldeido[9]

  • ➢ catecol[9][18]

  • ➢ fenol [8][9][14] [18] [19]

  • ➢ trihidrobenzeno[18]

  • ➢ óxido de benzeno[8][9]

  • ➢ alterações hematológicas[2][21]

  • ➢ ureia sérica[31]

  • ➢ creatinina[10][31]

  • ➢ fosfatase alcalina

  • ➢ aspartato aminotransferase (aumentada)

  • ➢ alanina aminotransferase (aumentada)

  • ➢ ALA-D (desidratase delta aminolevolínica)[31]

  • ➢ cotinina urinária[10][25]

  • ➢ adutos das proteínas sanguíneas[19]/ adutos proteicos- proteomas[32]

  • ➢ plasminogénio

  • ➢ proteina básica plaquetária

  • ➢ apolipoproteina B100[33]

  • ➢ apoliproteina A1

  • ➢ α-1-antitripsina

  • ➢ complemento C3[32]

  • ➢ ácido nucleico 8-oxo-7,8-dihidro-2´-deoxiguanosina

  • ➢ acido nucleico 8-oxo-7,8-dihidro-deoxiguanosina

  • ➢ ácido nucleico 8-oxo-7,8-dihidroguanina[15][25]

  • ➢ CD80 e CD86 (em linfócitos e monócitos)

  • ➢ IL-8[2] e

  • ➢ hipoxantina, espermidina e ácido 4-aminohipúrico numa amostra de urina intermitente de trinta dias, em ratos [34].

Benzeno sérico

Genericamente considera-se que a concentração sérica de benzeno é fiável[9]. Alguns defendem que esta se demonstrou mais sensível que o SPMA[35]e o benzeno urinário[35][36] ou mais específica. Outros publicaram que o benzeno sérico se correlaciona bem com o urinário[12]; estimando que o benzeno sanguíneo oscile geralmente entre 0,04 e 1,29 µg/l[37](ainda que não tenham especificado contextos profissionais, domicilio e/ ou trabalho em locais urbanos versus rurais, hábitos tabágicos ou qualquer outro fator eventualmente enviesador).

Benzeno urinário

O benzeno urinário é um biomarcador sensível e específico[5][11][17][38], sobretudo em não fumadores[5][7][8][11][38]. Alguns sugerem um ponto de corte na ordem dos 1457 ng/l, para amostras colhidas no final do turno[5] (mas mais uma vez não especificando variáveis eventualmente influenciadoras).

Este é superior ao t,t-MA[16][36][39] e ao SPMA[7][16][36][39]segundo alguns investigadores; outros especificam que este é discretamente superior a nível de sensibilidade em relação ao SPMA[12]; mesmo para baixas[8][16][39][40] ou muito baixas concentrações[38] mas, na realidade, sem consensos[8][40]. Outros ainda mencionam que, para concentrações menores que 0,5, não deverá ser utilizado sem reservas[12]. Contudo, há quem defenda que este é fiável para todos os níveis de concentração, enquanto que o SPMA, por exemplo, apenas para concentrações médias e elevadas; ou seja, para valores próximos dos limites ocupacionais o SPMA é menos rigoroso[41]. Entre o benzeno urinário, t,t-MA e o SPMA, num estudo consultado, foi o primeiro o que mais se correlacionou com a concentração atmosférica de benzeno, ainda que influenciado pela exposição rodoviária[38].

Benzeno expirado

Alguns investigadores consideram este doseamento pouco fiável e/ ou representativo da dose de benzeno absorvida[9].

SPMA

O SPMA resulta da junção do óxido de benzeno com a glutationa e é considerado um biomarcador muito específico, ainda que constitua apenas 0,9% dos componentes urinários do benzeno. A sua semivida média é de nove a treze horas, por isso, só permite investigar exposições recentes- logo, para avaliações a médio e longo prazo, não é adequado. Para além disso, não se conhecem outras fontes endógenas de SPMA[9] e correlaciona-se bem com a concentração atmosférica de benzeno[7]. Consegue quantificar mesmo para baixas[8][9][20][26] ou muito baixas concentrações(150).

O biomarcador considerado mais fiável é, segundo alguns, o SPMA, mesmo comparando com o benzeno sérico[9]e urinário[8][9] (sobretudo para níveis entre 1 a 3 µg/m3)ou tt-MA[8][13]. Contudo, outros especificam que para concentrações menores que 0,5[12]ou 0,2 mg/ml a sua validade não é consensual[18]. Tecnicamente este também parece ser mais acessível que o benzeno urinário, por exemplo[8].

O SPMA parece ser influenciado pelo IMC, ou seja, uma vez que este agente é muito lipossolúvel, pode se depositar no tecido adiposo[8].

Contudo, a exposição simultânea ao tolueno parece inibir o metabolismo do benzeno, justificando uma menor produção de SPMA (mesmo que para baixas quantidades), o que poderá subestimar o risco do benzeno, se se usar este biomarcador[4].

Para além disso, o seu doseamento pode ser influenciado pelo tabaco[6][7][8][11][38][42] e pela exposição rodoviária[38].

A ACGIH (American Conference of Governmental Industrial Hygienists) recomenda o SPMA urinário, com amostras recolhidas após o término do dia de trabalho[5].

t,t-MA

Houve um estudo que comparou os doseamentos atmosféricos de benzeno com o t,t-MA urinário, em 669 pares de amostras de 474 trabalhadores da indústria petroquímica; concluiu-se que os valores obtidos foram similares[43].

A ACGIH também propôs o uso do t,t-MA como biomarcador do benzeno[5][7][38][44] (com amostras recolhidas após o dia de trabalho)[5], devido à sensibilidade, especificidade e por ser tecnicamente simples de dosear[8]. Ainda assim, é influenciado pelo tabaco[7][38][44] (mesmo que passivo), álcool e algumas bebidas[12][44] com conservantes, bem como exposição rodoviária[38], alguns alimentos, fármacos e cosméticos[12]. Ou seja, o ácido sórbico[17][44][45], existente em algumas bebidas, origina muconaldeído que, por sua vez, se transforma em t,t-MA[29]. A ingestão diária de ácido sórbico é de cerca de 25 mg nos EUA e Japão e de 2,63 mg/kg em França, por exemplo[12].

Ainda assim, este parece ser adequado mesmo numa fase precoce[30] e/ou para baixas concentrações[8]; no entanto, outros discordam[46]; aliás, alguns especificam que, para concentrações menores a sua validade não é consensual[12][46].

Num estudo, o t,t-MA demonstrou-se mais específico que o SPMA, para concentrações elevadas de benzeno [47]. Aliás, alguns autores defendem que este se demonstrou mais sensível que o SPMA e o benzeno urinário [35].

A concentração média nos não expostos ocupacionalmente oscila entre 30 e as 300 µg/g de creatinina. Os tabagistas apresentam valores 1,4 a 4,8 vezes superiores [9]. Ainda assim, em relação ao tabaco, está publicado que o benzeno sérico [12], urinário [8] [12]e o SPMA apresentam valores mais enviesados que o t,t-MA [12].

MTBE

O MTBE urinário demonstrou-se adequado para fumadores e não fumadores, com o cut-off recomendado de 22 µg/l, também em amostras colhidas no final da jornada laboral [5].

Fenol, Catecol e Hidroquinona

O fenol é o principal metabolito [9] [12] em termos quantitativos mas não é o mais adequado devido à sua baixa especificidade (pode originar-se por outras vias) [9]. É o principal metabolito na excreção urinária do benzeno (70 a 88%), que origina o catecol e a hidroquinona. A concentração urinária média varia de 3 a 16 mg/l na Europa e Ásia, por exemplo. O fenol [12], catecol e a hidroquinona estão inseridos em alguns alimentos e também podem surgir associados ao metabolismo de alguns aminoácidos. Para além disso, a hidroquinona existe em algumas plantas [9]. O fenol também existe no tabaco e alguns produtos das medicinas alternativas podem aumentar a sua excreção até quarenta vezes [12]. Outros investigadores especificam que o fenol não é útil para níveis inferiores a 5 ppm, sobretudo porque este é endogenamente produzido [12], como já se mencionou. Por isso, o fenol, a hidroquinona e o catecol não são os biomarcadores mais adequados [9].

Alterações hematológicas

Algumas alterações hematológicas também podem servir como biomarcadores para o Benzeno [2] [21], nomeadamente a nível de leucocitose e trombocitose, bem como alterações na hemoglobina e hematócrito [31]. Outras investigações, por sua vez, encontraram evidência de hematotoxicidade, mas através da diminuição das diversas linhagens celulares, mesmo para níveis de Benzeno inferiores a 1 ppm. Aliás, na medula óssea, verificou-se uma diminuição do número de colónias das células progenitoras, sendo estas mais sensíveis que as células mais diferenciadas [48].

Outros eventuais biomarcadores do Benzeno

Alguns estudos destacaram o plasminogénio como marcador da exposição/ intoxicação crónica por benzeno. Para além disso, também se percebeu que níveis elevados de plasminogénio estavam associados a alterações leucocitárias, mesmo com baixa dosagem de Benzeno [49]. Verificou-se num estudo o aumento do plasminogénio; já a proteína básica plaquetária e a apoliproteina B100 estavam diminuídas nos expostos. As proteínas mencionadas estão associadas às atividades celulares de ligação, catálise, regulação enzimática, transporte, apoptose, bem como interação com o sistema imune e resposta a outros estímulos [33].

Biomarcadores para o Tolueno

O Tolueno é neurotóxico e, por isso, está regulado em muitos países; o cut-off recomendado foi no passado foi de 50 ppm (188 mg/m3) pela DFG (Deutsche Forschingsgmeinschaft), SCOEL (Scientific Committee on Ocupational Exposure Level) e JSOH (Japanese Society of Occupational Health); mas em 2007 passou para 20 ppm (75mg/m3), pela ACGIH (em função do risco relativo às alterações visuais e aborto)[50].

É transformado no fígado, com destaque para as enzimas do citocromo P450[8]. O metabolismo é semelhante entre humanos e ratos, por exemplo. No entanto, este pode ser alterado pelo álcool e tabaco[3].

Há que levar em conta eventuais contaminações e/ou evaporações[3]. Ou seja, como o tolueno é volátil, são necessários cuidados relativos à sua preservação na amostra[51]. Recomenda-se, por isso, a colheita após o final de um turno de trabalho[50] e após a exposição mínima de dois dias seguidos; o material onde se guardam as amostras deve ser adequado (por exemplo, polietileno) e refrigerado a 4ºC, até ser analisado[52]. Dada a semivida, a biomonitorização só refletirá a exposição aguda[50].

Contudo, a presença destes compostos na urina não é prova inequívoca da exposição porque este pode surgir da alimentação (benzoatos e ácido benzoico de frutas, outros vegetais e conservantes)[3].

O Tolueno apresenta vários biomarcadores possíveis, entre os quais se destacam:

  • ➢ tolueno urinário[5][8][17][53][54]

  • ➢ tolueno sérico[50][51][54][55]

  • ➢ tolueno (não metabolizado) salivar[3]

  • ➢ tolueno expirado[54]

  • ➢ t,t-MA[28]

  • ➢ HA [8] [17][18] [28][50][55] [56] [57]

  • ➢ o-cresol[5][8][17][50][53][54][58]

  • ➢ ácido toluilmercaptúrico (pTMA)[8][54][55]

  • ➢ ácido benzilmercapturico (SBMA)[8][18][54][55]

  • ➢ ácido fenilglioxílico(PGA)[18].

Na generalidade da literatura consultada defende-se o conceito de que o tolueno urinário é melhor que sérico, que é melhor que o o-cresol, que é aproximadamente equivalente ao SBMA que, por sua vez, será melhor que o HA. Contudo, num dos estudos selecionados os autores concluíram que o tolueno sérico é melhor que o SBMA, que é aproximadamente equivalente ao oTMA, mTMA e pTMA, que por sua vez são superiores ao o-cresol que, por fim, é melhor que o HA (curiosamente o tolueno urinário não foi doseado nesta investigação por opção dos investigadores)[3]. Contudo, outros afirmam que o tolueno urinário é razoavelmente equivalente ao sérico[50]; ou seja, que as concentrações séricas e urinárias estão correlacionadas[52].

Alguns autores publicaram informação relativa ao facto do tolueno sérico, HA e o orto-cresol serem influenciados pela presença de outros solventes; os ácidos mercaptúricos podem por isso constituir uma alternativa aos biomarcadores tradicionais, secundários à glutationa[55].

Tolueno urinário

Este demonstrou-se mais específico que oSBMA, mesmo para baixas concentrações, sobretudo quando comparado com o marcador tradicional (HA)[8]. Alguns investigadores chegam mesmo a especificar que para concentrações menores que 10 ppm, a melhor possibilidade parece ser o tolueno urinário, até porque a colheita sanguínea é considerada invasiva[3], pela generalidade das pessoas[51]. Contudo, este pode ser influenciado pelo consumo de álcool e tabaco[8].

Recomenda-se que a colheita não ocorra mais que duas horas depois de terminar o último turno da semana [51].

A JSOH e a Italian Society of Occupational Medicine and Industrial Hygiene propuseram que o ponto de corte a aplicar neste contexto fosse de 60 e 73 µg/ml no final do turno de 3,5 a 4 horas e 7 a 8 horas, respetivamente[50]. Outros investigadores, por sua vez, sugerem 30 µg/l[5].

Tolueno sérico

Alguns investigadores defendem que a concentração de tolueno sérica é razoavelmente estável devido às propriedades hidrofóbicas, ou seja, o tolueno liga-se aos lípidos sanguíneos e, por isso, evapora-se menos durante o armazenamento da amostra. Também aqui se recomenda que a colheita não ocorra mais que duas horas depois de terminar o último turno da semana[51]. Ou seja, ainda que este biomarcador seja uma das melhores opções, geralmente é substituído pelo doseamento urinário (por ser considerado menos invasivo, como já se mencionou)[3][51], ainda que se deva ter na mesma algum cuidado com eventuais contaminação e/ ou evaporação[55].

É recomendado pela ACGIH e DFG, com cut-off proposto de 60 µg/l[50].

t,t-MA

O tabagismo influencia este biomarcador de forma estatisticamente muito significativa. Para além disso, o t,t-MA também se origina através do ácido sórbico (existente em alguns alimentos)[59], tal como já se descreveu em relação ao benzeno. Não é por isso um biomarcador muito específico, sobretudo para baixas concentrações[12].

HA, SBMA e pTMA

O Tolueno por oxidação origina o HA[53]. 80% do tolueno absorvido é transformado em ácido benzóico que, conjugado com a glicina, origina o ácido hipúrico (HA), posteriormente excretado via renal[60]. 83 a 94% dos metabólitos urinários produzidos constituem o HA- daí que este tenha vindo a ser o mais escolhido[3] e é recomendado como biomarcador do Tolueno pela ACGIH[60]. É considerado adequado para concentrações por volta do TLV (Threshold Limit Value); para concentrações menores que 37.5 (10 ppm) já não é muito pertinente[3][8]. Outros investigadores não especificam tanto e apenas defendem que para baixas quantidades o HA não é apropriado; se mais elevadas a situação inverte-se[3][54]. O facto de também resultar da produção endógena, torna-o pouco sensível para baixas concentrações do solvente[55]. Para além disso, este metabólito não é exclusivo do Tolueno; a sua excreção não se demonstrou estável, oscilando muito entre controlos e expostos, versus concentração ambiental de tolueno[61].

A ingestão de ácido benzoico (presente em alguns alimentos[51][62]) e conservantes alimentares) altera a concentração urinária de HA[51], tal como o consumo de café e chá verde[51][62], vinho ou cidra[62]. Por isso, a JSOH, ACIH e a DFG, não recomendam o HA, ao contrário do tolueno sérico e do o-cresol urinário[51]. Outros investigadores salientam também a ingestão de alimentos como amoras, uvas, morangos e ameixas, que também contêm ácido benzoico. Um estudo com 245 pintores-auto, por exemplo, concluiu que os trabalhadores com consumos elevados de chá verde e café apresentavam valores superiores deste parâmetro, em relação aos que tinham um consumo moderado. A abstinência destes dois produtos diminuiu os falsos positivos de forma estatisticamente muito significativa, sobretudo em situações com baixa concentração de Tolueno[62].

Com a interação da glutationa, o HA é metabolizado para os ácidos benzilmercaptúrico e os ácidos o, m e p toluilmercaptúrico e verificou-se que estas quatro substâncias se correlacionam com a concentração sérica de Tolueno, ainda que tal se atenue para concentrações inferiores[3]. As concentrações dos ácidos mercaptúricos correlacionam-se com o tolueno sérico, sendo mais adequados que o HA e o c-cresol, segundo alguns investigadores. Contudo, os ácidos mercaptúricos são produzidos em maior quantidade pelo metabolismo dos ratos (versus humanos)[55].

Quanto ao tabaco e ao álcool, encontra-se literatura a defender que estes diminuem a concentração do HA, ainda que tal possa variar em função da concentração do tolueno[62].

No Japão o HA é um doseamento obrigatório entre os expostos a tolueno, desde 1989; o ponto de corte sugerido pela Japanese Regulation on Prevention of Organic Solvent Poisoning é de 1gr/l[62].

O-cresol

O tolueno por hidroxilação origina orto(o), meta(m) e para(p)-cresol [53]. O o-cresol demonstrou-se mais sensível e específico que o HA [61]. O m- e o p-cresol correspondem a menos de 5% dos metabolitos do tolueno, mas também são mais específicos que o HA, mesmo que em concentrações baixas, mas não muito baixas, como no patamar das 2 ppm, por exemplo [55]. Por sua vez, outros investigadores defendem que para concentrações elevadas, o o-cresol é equivalente ao HA; se menos que 50 ppm, o o-cresol parece ser melhor o HA [3].

Este biomarcador é recomendado pela ACGIH e DFG[50].

SPMA

A influência do tabagismo neste biomarcador é controversa entre diferentes investigações, mesmo que alguns autores defendam que este apresenta influência do álcool e do tabaco (e de forma estatisticamente significativa).

Ainda assim, considera-se que o SBMA é fiável, mesmo para baixas concentrações de Tolueno, sobretudo quando comparados com o HA. É considerado superior também ao PGA. Apresenta como limite de deteção 0,2 ng/ml.

Micronúcleos e outras alterações nucleares

As células do exsudado bucal podem ser analisadas em relação à incidência de micronúcleos e outras alterações nucleares; encontrou-se num dos estudos consultados uma correlação positiva entre estas anormalidades e a concentração de Tolueno. Esta análise revelou-se fácil, prática e económica, em contexto de avaliação de genotoxicidade. Noutros estudos foram procuradas alterações equivalentes a nível dos linfócitos. Alguns defendem que as alterações nas células da mucosa oral podem refletir exposições mais recentes, enquanto que nos linfócitos poderão ser representativas da exposição acumulada[63].

Biomarcadores para o Xileno e Etilbenzeno

Para o Xileno, pode usar-se o ácido mandélico (MA) e o PGA (com cut-off proposto de 0,7 g/g)[5] [64], bem como o ácido metilhipúrico (MHA)[5][56][58]- isómeros o, m e p[52][53] (com ponto de corte proposto de 1,5g/g), recomendados pela ACGIH[5] [64]. Aliás foi publicado que 64% do etilbenzeno é transformado em ácido MA e excretado via urinária[64].

O Xileno comercializado geralmente contém Etilbenzeno. Ambos, com exposição crónica, são neurotóxicos, para além de causarem irritação ocular, cutânea e a nível das mucosas [64], bem como eventual patologia oncológica [53].

Um estudo encontrou uma correlação significativa entre a concentração urinária de 8-hidroxideoxiguanosina e a exposição ao Etilbenzeno[64].

As amostras de urina devem ser colhidas no final de um turno, após a exposição mínima de dois dias seguidos aos agentes; o material onde se guardam as amostras deve ser adequado (por exemplo, polietileno) e refrigerado a 4ºC, até ser analisado[52].

Numa das investigações consultadas foram avaliados 246 trabalhadores expostos ao Etilbenzeno (e 122 controlos), através do MA e do PGA, na urina pós-turno, por exemplo. Verificou-se que os níveis de ambos nos expostos eram estatisticamente superiores aos restantes. Os autores concluíram que estes podem ser utilizados como biomarcadores de dose interna, mesmo antes do início das alterações hematológicas[65].

Biomarcadores para BTEX

Em parques de estacionamento, sobretudo de grandes dimensões e/ou com vários pisos, já foram doseadas concentrações de Benzeno, Tolueno, Etilbenzeno e Xileno (BTEX) relevantes para a saúde humana. Num dos estudos analisados, foram colhidas amostras pré e pós-turno, para se dosearem o t,t-MA, HA e o MHA. Os níveis demonstraram-se mais relevantes durante a semana que fim-de-semana e, dentro da primeira, os valores das segundas eram inferiores aos de terças a sextas-feiras[65].

Biomarcadores para a Acetona

Para este solvente existiu apenas um estudo que recomendou o HA como biomarcador[66].

Biomarcadores para o Hexano

A 2,5-hexanodiona urinária pode ser utilizada como biomarcador, segundo a ACGIH, com valor de referência 0,4 mg/L. Contudo, o pré-tratamento necessário dar à amostra de urina é complexo, logo, torna-se pouco prática [1].

Alguns investigadores também propuseram que a proteína zero da mielina e o respetivo anticorpo possam funcionar como biomarcadores para a intoxicação de n-hexano. Os autores do estudo em causa concluíram que este procedimento poderá ter alguma utilidade numa fase inicial, ainda que os pontos de corte precisem de ser estabelecidos com mais rigor[67].

Biomarcadores para o Estireno

Neste contexto consideram-se o PGA e MA[24][53][66].

Biomarcadores para o Dicloropropano

Este agente está classificado pela IARC como pertencente ao grupo 1 (carcinogénio humano).O próprio 1,2-dicloropropano urinário não metabolizado pode servir como biomarcador[68].

Biomarcadores para o Etilenoglicol

O etilenoglicol monobutil éter (EGBE) é usado na indústria como solvente e agente de limpeza; é absorvido vias inalatória e cutânea, sendo posteriormente metabolizado a ácido butoxiacético (BAA), que poderá servir como biomarcador[69].

Biomarcadores para o Metanol

Para quantificar a exposição ao Metanol (em trabalhadores de laboratórios de anatomia patológica, por exemplo) foram colhidas amostras de urina antes e depois do turno de trabalho, tal como amostras para doseamento atmosférico. O próprio metanol foi detetado na urina de todos os funcionários, com concentrações vinte e cinco vezes superiores aos controlos e, em alguns casos, superior ao limite recomendado pela ACGHI de 15 mg/l[70].

Biomarcadores para o Heptano

Verificou-se que a 2-heptanona sérica poderia ser um biomarcador do heptano, sendo também possível dosear na urina e saliva[71].

Num estudo com voluntários expostos ao n-heptano, verificou-se que a excreção de heptanol estava moderadamente associada à exposição, mas apenas após o ajuste da creatinina. Por sua vez, a 4- heptanona não demostrou associação e o 2 e 3-heptanol apresentaram sensibilidade com correção da creatinina[72].

Biomarcadores para a Dimetilformamida

N-metilformamida é o principal metabolito da dimetilformamida, podendo funcionar como biomarcador representativo de dose interna[73].

DISCUSSÃO/ CONCLUSÃO

Parte dos documentos selecionados baseou-se em estudos com amostras pequenas e com condições de exposição não homogéneas (ou diferente controlo de eventuais variáveis enviesadoras), questões estas que podem justificar a falta de consensos nos resultados e conclusões apresentadas. Para além disso, alguns biomarcadores já são usados há algum tempo, enquanto outros são mais recentes, geralmente com vantagens e desvantagens de ambas as partes. Por sua vez, se alguns podem ser obtidos em qualquer laboratório, outros exigem condições particulares que poucas instituições e/ ou profissionais têm experiência e, por vezes, com um custo elevado.

Ainda assim, as Equipas de Saúde Ocupacional devem conhecer sumariamente as técnicas existentes, de forma a proporcionar aos trabalhadores e empregadores o melhor serviço possível.Seria também pertinente desenhar estudos robustos e que retratassem um pouco da realidade nacional.

AGRADECIMENTOS

Nada a declarar.

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Recebido: 05 de Outubro de 2019; Aceito: 12 de Outubro de 2019; Publicado: 12 de Outubro de 2019

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