A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência e representa uma crise de saúde global em crescimento perante o aumento da esperança média de vida.¹ Os critérios de diagnóstico da demência de Alzheimer atuais requerem a presença de um fenótipo frequente de DA (caracterizado por uma síndrome amnésica do tipo hipocâmpico, variante de atrofia cortical posterior ou variante logopénica de afasia primária progressiva), associados à presença de biomarcadores positivos no líquido cefalorraquidiano (LCR) ou em estudos PET (presença de proteína amiloide e/ou tau positivas).²

As guidelines internacionais enfatizam a necessidade do tratamento para prevenir, retardar o início e a progressão, melhorar a cognição e reduzir as alterações comportamentais. Atualmente encontram-se em fase de ensaios 143 medicamentos para tratamento da DA.³

Revisamos os ensaios clínicos atuais e os medicamentos em desenvolvimento para o tratamento da DA.

Os fármacos em estudo dividem-se em fármacos modificadores da doença (moleculares e biológicos), enhancers cognitivos e fármacos para o tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos (Fig. 1).³

Figura 1 Fármacos em estudo para o tratamento da demência de Alzheimer. 

Dentro dos fármacos modificadores de doença, os anticorpos anti-amiloide têm recentemente despertado particular interesse da comunidade científica pela capacidade de redução da carga cerebral de proteína amiloide. A aprovação do aducanumab (ADUHELM^®) pela Food and Drug Administration (FDA), nos EUA, gerou inúmeras notícias sobre um potencial tratamento curativo para a doença, contudo este fármaco não foi aprovado pela European Medicines Agency (EMA) que considerou escassas as evidências a comprovar a sua eficácia atualmente. Outros anticorpos anti-amiloide em ensaios de fase III são o donanemab, lecanemab e gantenerumab.

De seguida, descrevemos os resultados dos fármacos anticorpos monoclonais anti-amiloide em ensaios clínicos de fase III (lecanemab e gantenerumab) apresentados na 15ª edição da Clinical Trials on Alzheimer’s Disease Conference que decorreu em São Francisco de 29 de novembro a 2 de dezembro de 2022.

Começando pelo lecanemab, estudado durante 18 meses no ensaio CLARITY AD de fase III com doentes com formas iniciais de DA, este anticorpo monoclonal humanizado IgG1 liga-se preferencialmente a agregados protofibrilhares solúveis de amiloide. A população estudada foi constituída por doentes com defeito cognitivo ligeiro e formas ligeiras de DA com patologia amiloide confirmada por PET-amiloide ou no LCR. Participaram 1795 doentes neste estudo randomizado duplamente cego comparado contra placebo e, destes, 897 receberam 10 mg/kg IV quinzenais de lecenemab. O endpoint primário utilizado foi a escala CDR-SB. A CDR-SB média na baseline foi 3,2 para ambos os grupos. A média ajustada da CDR-SB em relação à baseline aos 18 meses foi 1,21 com o lecanemab e 1,66 com placebo (diferença, −0,45; 95% intervalo de confiança, −0,67 a −0,23; p<0,001). Salientamos também que ocorreu uma taxa de reações adversas à infusão de 26,4% e anomalias de imagem relacionadas com amiloide (ARIA), nomeadamente edema ou hemorragia cerebrais em 12,6% dos doentes.⁴

Inversamente, o anticorpo gantenerumab, estudado nos ensaios GRADUATE I e II, apresentou uma diminuição do declínio cognitivo no grupo de tratamento, contudo esta redução não foi estatisticamente significativa, pelo que não atingiu os endpoints primários pretendidos.

Em conclusão, os recentes resultados dos anticorpos monoclonais anti-amiloide fornecem esperança no tratamento da DA, colocando em evidência a necessidade de um diagnóstico precoce de DA com demonstração de presença de patologia amiloide. Estes resultados alertam também para a necessidade de uma provável abordagem terapêutica combinada, tendo em atenção resultados positivos, mas ainda assim longe de impedirem a progressão da demência de Alzheimer.