Introdução

Os carcinomas neuroendócrinos (CNE) da laringe são subtipos raros de tumores de Cabeça e Pescoço (CP), representando menos de 1% de todas as neoplasias primárias da laringe. São o segundo subtipo histológico mais comum de tumores da laringe a seguir ao carcinoma epidermóide. A localização mais frequente de tumores neuroendócrinos na CP é a laringe. Os CNE da laringe são mais frequentes na região supraglótica (57,9%) e a maioria dos pacientes (66,7%) apresentam-se em estádio IV ao diagnóstico ^1,7.

Estes tumores têm origem a partir de células pluripotentes e segundo a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2017, são subdivididos em diferentes graus: carcinoma bem diferenciado de Grau 1, o carcinoma moderadamente diferenciado de Grau 2 e CNE pouco diferenciado de Grau 3, que inclui os subtipos de carcinoma neuroendócrino de pequenas células (CNEPC), mais frequente, e CNE de grandes células, menos frequente ^1,2.

Estes tumores afetam predominantemente o sexo masculino, numa proporção de 3 para 1 em relação ao sexo feminino ^4,12. O diagnóstico ocorre geralmente entre a quinta e sétima décadas de vida, e frequentemente está associado a história de tabagismo ¹².

A apresentação clínica deste tumor é marcada por sintomas inespecíficos, como disfonia, disfagia e odinofagia, resultantes do efeito de massa causada pelo tumor. Em raros casos, manifestam-se como síndromes paraneoplásicas devido à superprodução hormonal pelo tumor ⁴.

Os diferentes subtipos de tumor podem apresentar sobreposição de características histológicas e imunohistoquímicas, tornando-se um desafio ao estadiamento e ao diagnóstico. O estadiamento desta patologia é feito com base na classificação TNM¹⁸, estando recomendada a realização de tomografia computorizada (TC) com contraste ou ressonância magnética (RM) da CP e TC torácico, podendo ser ponderada a realização de tomografia por emissão de positrões (PET).

As opções terapêuticas podem incluir uma combinação de cirurgia, quimioterapia e radioterapia ⁵. Para tumores bem diferenciados, a remoção cirúrgica é a principal estratégia terapêutica, passando habitualmente por uma laringectomia subtotal ou total, dependendo das dimensões do tumor, sem necessidade de linfadenectomia tendo em conta que é raro estes tumores apresentarem metastização ganglionar. A radioterapia e a quimioterapia não mostraram eficácia neste subtipo de tumores⁵. Já para os moderadamente diferenciados, recomenda-se a cirurgia combinada com esvaziamento ganglionar dos níveis IIA e III para os tumores supraglóticos e glóticos. A radioterapia e quimioterapia neoadjuvantes, adjuvantes ou até mesmo com intuito radical mostraram eficácia em alguns doentes ^7,13. Em pacientes diagnosticados com CNEPC ou grandes células a cirurgia não mostrou impacto no controlo local da doença pelo que não é o tratamento recomendado. Este passa por radioterapia radical associada a quimioterapia concomitante ou adjuvante⁵. Relativamente aos esquemas de tratamento com Radioterapia radical para os tumores supraglóticos da laringe, estes podem variar, geralmente entre 66 e 70 Gy administrados em doses diárias de 2 Gy para áreas de alto risco e para áreas de baixo risco, a dose pode variar entre 45-50 Gy (2 Gy/dia) ou 54-63 Gy (1.6-1.8 Gy). Quando em concomitância com quimioterapia a dose total para zonas de alto risco é de 70 Gy administrados em doses diárias de 2 Gy e 44-50 (2Gy/dia) e 54-63 Gy (1.6-1.8 Gy) ¹⁷.

Relativamente ao esquema de quimioterapia, os esquemas classicamente utilizados nos primeiros estudos publicados incluíam agentes como ciclofosfosfamida, doxorrubicina, vincristina, metotrexato e lamustina ⁵, mas estudos mais recentes recorrem à cisplatina associada ou não a etoposídeo ^14,15,16. Apesar de não haver, uma recomendação clara relativamente ao esquema de quimioterapia a utilizar concomitante com a radioterapia no tratamento do CNEPC da laringe, o esquema recomendado no tratamento do carcinoma de pequenas células do pulmão ¹⁹ e no carcinoma de pequenas células nasossinusal ¹⁷ é a associação de cisplatina e etoposídeo.

Dada a raridade destes tumores, a descrição detalhada das experiências de tratamento é fundamental para compreender o comportamento clínico-patológico e, assim, determinar a melhor abordagem terapêutica. Neste contexto, os autores apresentam um caso clínico de um CNEPC da laringe, seguido por uma revisão da literatura para contextualização e fundamentação do tema.

Resultados | Descrição do Caso

Doente do sexo feminino, 73 anos, com antecedentes pessoais de asma, enfisema pulmonar, fumadora de 52 unidades maço ano (UMA) e doença renal crónica grau 3b/4, menciona disfonia com anos de evolução e com agravamento há uma semana. Na nasofaringolaringoscopia (NFL) inicial apresentava lesão vegetante com cerca de 1 cm de diâmetro inserida na aritenoide/prega-ariepiglótica direita, e extensão aparente à banda ventricular ipsilateral. Os seios piriformes estavam livres bilateralmente. A visualização das cordas vocais foi dificultada pelas dimensões da lesão, mas aparentavam ter mobilidade preservada. À palpação cervical: sem adenopatias ou tumefações palpáveis. Na tomografia axial computadorizada (TAC) cérvico-torácica observava-se uma neoplasia pseudonodular, aparentemente na prega ariepiglótica direita, medindo cerca de 1,5 x 1 cm (figura 1), com aparente invasão da gordura pré-epiglótica e sem aparente invasão da cartilagem tiroideia, nem evidência de adenomegalias cervicais, mediastínicas ou hilares (figura 1).

Figura 1 Imagens com cortes axiais (a e b), sagital (b) e coronal (c) de TC do pescoço mostrando lesão moderadamente realçada com cerca de 1,5x1cm na supraglote. 

A doente foi submetida a laringoscopia em suspensão para realização de biópsias da lesão e estadiamento da mesma. O exame histológico revelou CNEPC (figuras 2) com imunorreatividade para sinaptofisina, cromogranina, CKAE1/AE3, p16 e índice proliferativo (Ki67) de 70-80% (figuras 3). Os exames de estadiamento (RM cerebral e TC cervicotorácica) excluíram a metastização à distância.

Figura 2 a) Hematoxilina & eosina x10, b) Hematoxilina & eosina x40. Mucosa laríngea com neoplasia constituída por ninhos de células ovóides de pequena dimensão, com escasso citoplasma, núcleos hipercromáticos com cromatina tipo ‘sal e pimenta’ e nucléolo pouco evidente. Moldagem nuclear e ocasionais figuras de mitose - CNEPC. 

Figura 3 a) CK AE1/AE3 x10, b) Cromogranina x10 c) KI67 x10. Estudo imunohistoquímico do CNEPC. Positividade para marcadores neuroendócrinos, citoqueratinas e índice proliferativo (KI67) de 70 a 80%. 

A doente foi estadiada como tendo um CNEPC, cT3 N0 M0. A decisão da consulta de grupo multidisciplinar foi a de realizar tratamento de quimioterapia e radioterapia concomitantes.

Ainda antes de iniciar o tratamento proposto, a doente deu entrada no Serviço de Urgência por um quadro de dispneia aguda e estridor inspiratório, agravados pelo decúbito dorsal. A NFL revelou um aumento das dimensões da neoplasia, que apresentava agora um movimento de báscula para o inlet laríngeo durante a inspiração. Embora a sua visualização fosse limitada, a mobilidade das cordas vocais parecia estar preservada. Após a discussão das opções terapêuticas com a doente, de entre as quais a traqueostomia cirúrgica, foi decidida a realização de uma laringoscopia em suspensão para realização de debulking tumoral com recurso a LASER CO2 na urgência. Foi realizada uma exérese aparentemente completa da lesão, juntamente com parte da prega ariepiglótica e da banda ventricular direita, com exposição do espaço paraglótico ipsilateral. A análise anatomo-patológica ulterior comprovou o sucesso cirúrgico (pT3 N0 R0).

A doente iniciou tratamento de radioterapia com dose total de 70Gy ao leito laríngeo, em 35 frações, com fracionamento diário de 2Gy dia, com técnica Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) / Image-Guided Radiation Therapy (IGRT), energia de 6MV, segundo plano de dosimetria computorizado. Realizou também quimioterapia concomitante com carboplatino (área abaixo da curva (AUC) 5, dia 1), com etoposídeo (100 mg/m2 dia 1, 2 e 3) de 21 em 21 dias. Ao final do segundo ciclo de QT a doente suspendeu o tratamento de RT durante 5 dias, por neutropenia febril com necessidade de internamento. Três meses após o fim do tratamento a doente encontra-se com bom estado geral e sem queixas relacionadas com o tratamento.

Discussão

O CNEPC é um tumor raro e heterogéneo, com características distintas do carcinoma epidermóide. Nos tumores da cabeça e pescoço a laringe é o órgão mais frequentemente afetado por esta entidade. Estes tumores surgem em qualquer região da laringe, sendo a região supraglótica a localização mais frequentemente referida ^1,3,5. O prognóstico destes tumores está pouco relacionado com o estadio à apresentação, contrariamente com o que acontece no carcinoma epidermóide ³. As características histológicas destes tumores são o principal fator preditivo para o prognóstico e comportamento da doença.

Os autores relatam um caso clínico de uma paciente do sexo feminino, 73 anos, com diagnóstico de CNEPC da laringe. Trata-se de um caso peculiar não só pela raridade do tipo histológico, mas também pela sua ocorrência numa doente do sexo feminino, muito mais raro do que no sexo oposto, e pela aparente ausência de metastização ao diagnóstico, que também é pouco frequente neste grupo de doentes.

O tratamento pode incluir a combinação de quimioterapia, cirurgia e radioterapia ¹¹. A combinação das diferentes terapêuticas é considerada mais eficaz e, devido à raridade dos CNEPC da laringe, a estratégia é semelhante ao tratamento do cancro de pequenas células do pulmão e consiste na combinação de radioterapia e quimioterapia ^3,5,8,9. A radioterapia radical mostrou eficácia no controlo local da doença, contudo sem impacto na sobrevida global. A combinação com quimioterapia adjuvante é o que parece aumentar a sobrevida, resultando numa sobrevida global de 55 meses, fazendo desta a abordagem terapêutica preferencial^3,5.

Não existe consenso sobre o esquema de quimioterapia a utilizar, tendo neste caso sido utilizada a associação de etoposídeo com carboplatina, baseado naquele que é o esquema mais descrito em séries de casos e revisões publicadas mais recentemente ^14,15,16), sendo também o recomendado nas recomendações internacionais para o tratamento de carcinoma de pequenas células do pulmão ¹⁹ e nasossinusal ¹⁷, ou seja, a associação de cisplatina e etoposídeo. Neste caso optou-se por substituir a cisplatina por carboplatina pela história de doença renal crónica grau 3b/4.

No caso clínico descrito as características anatomopatológicas e imunohistoquímicas apresentadas e as evidências da literatura, a decisão da consulta multidisciplinar de grupo oncológico de cabeça e pescoço, para esta doente foi a realização de quimiorradioterapia concomitante, com o esquema carboplatina e etoposídeo por decisão do oncologista assistente.

Os autores referem que o esquema de tratamento aplicado ao paciente utilizando quimiorradioterapia, foi bem tolerado, com uma toxicidade aguda leve, evidenciando a viabilidade e a eficácia dessa abordagem terapêutica. Após três meses do término do tratamento, a paciente permaneceu clinicamente estável, sem queixas relacionadas ao tratamento.

Mesmo com a associação de radioterapia e quimioterapia, a taxa de recidiva é muito elevada ⁹. Relativamente à sobrevida, esta é superior a 5 anos após o diagnóstico inicial, apresentando uma sobrevivência global semelhante aos carcinomas de pequenas células do pulmão ⁸. De todos os subtipos de tumores neuroendócrinos da laringe, o pouco diferenciado (grau 3), de pequenas ou grandes células, é o que está associado a pior prognóstico, tratando-se do subtipo mais letal de tumor da laringe ⁸. Está associado ao desenvolvimento de metástases em 90% dos casos, existindo inclusivamente autores que defendem que deve ser abordado, ad initium, como uma doença sistémica, tal como o carcinoma de pequenas células do pulmão ⁵.

A revisão da literatura reforçou a escassez de dados e a complexidade na gestão deste tipo de casos, enfatizando a importância da descrição clínico-patológica detalhados para compreender melhor a evolução clínica e a resposta à terapêutica.

Por fim, alguns estudos sugeriram uma elevada taxa de recorrência, destacando a necessidade de um acompanhamento rigoroso para atuação tão precoce quanto possível, assim como follow-up a longo prazo para avaliar a eficácia do tratamento e a sobrevida dos pacientes. O caso clínico descrito tem a limitação temporal de follow-up, no entanto, até ao momento apresenta-se com bom estado geral e sem queixas.

Conclusão

O CNEPC da laringe é uma condição rara e heterogénea que apresenta desafios diagnósticos e terapêuticos. Apesar dos avanços no tratamento, a sua gestão permanece complexa, destacando a importância da descrição detalhada dos casos clínicos e do acompanhamento rigoroso a longo prazo para melhor compreensão da evolução clínica e resposta ao tratamento.

Conflito de Interesses

Os autores declaram que não têm qualquer conflito de interesse relativo a este artigo.

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Proteção de pessoas e animais

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Política de privacidade, consentimento informado e Autorização do Comité de Ética

Os autores declaram que têm o consentimento por escrito para o uso de fotografias dos pacientes neste artigo.

Financiamento

Este trabalho não recebeu qualquer contribuição, financiamento ou bolsa de estudos.

Disponibilidade dos Dados científicos

Não existem conjuntos de dados disponíveis publicamente relacionados com este trabalho.