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Arquivos de Medicina

versão On-line ISSN 2183-2447

Arq Med vol.25 no.1 Porto fev. 2011

 

ARTIGO DE REVISÃO

O Papel dos Produtos Finais de Glicosilação Avançada na Nefropatia Diabética

The role of advanced glycosylation end products in diabetic nephropathy

Elisabete Castro1

 

1 Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

 

Correspondência

 

RESUMO

A nefropatia diabética (ND) constitui a principal causa de doença renal crónica, afectando, actualmente, cerca de 15-25% dos diabéticos tipo 1 e 30-40% dos diabéticos tipo 2. Várias décadas de extensa investigação têm tentado elucidar acerca das diversas vias patogénicas implicadas no desenvolvimento da ND. Os produtos finais de glicosilação avançada (PGAs) são um grupo heterogéneo de proteínas, de lípidos e de ácidos nucleicos aos quais os resíduos glucídicos estão covalentemente ligados. A formação dos PGAs está aumentada em situações de hiperglicemia e é também estimulada pelo stress oxidativo. Para além de se poderem ligar de forma não-específica às membranas basais e modificar as suas propriedades, os PGAs são também capazes de induzir respostas celulares específicas ao interactuarem com os seus receptores. Os PGAs estão envolvidos nas alterações estruturais das nefropatias crónicas através do seu papel indutor de esclerose glomerular, fibrose intersticial e atrofia tubular. Estes efeitos contribuem assim para a fisiopatologia da generalidade das doenças renais crónicas, mas de forma mais proeminente para a da ND. Com esta monografia pretendemos fornecer uma visão geral das diferentes vias implicadas na patogénese da ND, enfatizando o papel dos PGAs e revendo a informação relativa às perspectivas terapêuticas que têm vindo a ser exploradas ao longo da última década, que incidiram na actuação ao nível da formação e degradação dos PGAs, bem como na interacção com os seus receptores. Espera-se que, ao longo dos próximos anos, algumas destas terapêuticas promissoras venham a ser avaliadas em contexto clínico e possam contribuir para a redução da incidência da ND e dos pesados encargos médicos e económicos por ela acarretados.

Palavras-chave: nefropatia diabética; produtos finais de glicosilação avançada; receptor dos produtos finais de glicosilação avançada ; tratamento

 

ABSTRACT

Diabetic nephropathy is the leading cause of chronic renal disease, affecting at present, about 15-25% of type 1 diabetics and 30-40% of type 2 diabetics. several decades of extensive research have clarified on the various pathogenic pathways implicated in the development of diabetic nephropathy. The advanced glycation end products (AGEs) are a heterogeneous group of proteins, lipids and nucleic acids to which glycidyl residues are covalently linked. The formation of AGEs is increased in situations of hyperglycemia and is also stimulated by oxidative stress. It appears that the activation of the renin-angiotensin system may contribute to the formation of AGEs through various mechanisms. besides being able to connect on a non-specific to basement membranes and modify their properties, the AGEs are also able to induce specific cellular responses to interact with their receptors. AGEs are involved in structural changes of progressive nephropathies inducing glomerulosclerosis, interstitial fibrosis and tubular atrophy. Thus, these effects contribute to the pathophysiology of most chronic renal disease, but more prominently for diabetic nephropathy. With this thesis we aim to provide an overview of the different pathways involved in the pathogenesis of diabetic nephropathy emphasizing the role of AGEs, with particular regard to the therapeutic perspectives that have been explored over the last decade, that focus on the formation and degradation of AGEs, as well as the interaction with their receptors. It is expected that over the next few years, some of these promising therapies are widely evaluated in clinical context, thereby helping to reduce the incidence of diabetic nephropathy and heavy medical and economic costs it entailed.

Key-words: diabetic nephropathy; glycosylation end products, advanced; advanced glycosylation end-product receptor; therapeutics

 

Introdução

A diabetes mellitus (DM) é uma doença crónica em larga expansão, atingindo, actualmente, proporções de uma epidemia a nível mundial. Estimase que, actualmente, existam cerca de 240 milhões de diabéticos em todo o mundo e que em 2025 este número aumente para cerca de 380 milhões. Este facto deve-se, essencialmente, à incidência crescente de diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), secundária ao envelhecimento, à urbanização, aos maus hábitos alimentares, ao aumento do índice de massa corporal (IMC) e ao estilo de vida sedentário, designadamente nas comunidades ocidentais1. Em Portugal, a prevalência estimada de DM 2 é de 11,7%, sendo mais frequente nos homens (14,2%) do que nas mulheres (9,5%). Foi também verificado que, a nível nacional, 34,9% da população entre os 20 e os 79 anos tem diabetes ou pré-diabetes, sendo que 43,6% dos afectados desconhece a sua condição2.

A nefropatia diabética (ND) constitui uma das complicações mais graves da DM sendo a principal causa de doença renal crónica no mundo ocidental. Actualmente, a ND afecta cerca de 15 a 25% dos diabéticos tipo 1 e 30 a 40% dos diabéticos tipo 23.

Ao longo das últimas décadas, têm sido desenvolvidas numerosas investigações numa tentativa de elucidar os mecanismos envolvidos no surgimento e na progressão da ND, verificando-se que esta patologia poderá resultar da interacção entre múltiplos factores, designadamente, genéticos, hemodinâmicos, endócrinos e metabólicos (Figura 1)3.

Relativamente aos factores genéticos, foram detectados numerosos genes que conferem susceptibilidade para a DM 2, nomeadamente, os envolvidos no equilíbrio electrolítico, na produção esecreção de insulina, no ciclo celular ena diferenciação dos adipócitos4. Na diabetes mellitus tipo 1 (DM 1), os genes, cujo polimorfismo tem demonstrado estar associado à nefropatia, são, entre outros, os relacionados com o sistema renina-angiotensina, com o metabolismo glucídico e lipídico, com o stress oxidativo, com factores de crescimento e inflamatórios5.

Os factores hemodinâmicos englobam as elevações da pressão arterial sistémica e intraglomerular, bem como a activação de várias vias de hormonas vasoactivas como o sistema renina--angiotensina-aldosterona (SRAA), endotelina (ET), óxido nítrico (NO) e urotensina (UT)6.

Factores endócrinos estão também relacionados com a patogénese da ND, nomeadamente a hormona de crescimento (GH) e o factor de crescimento relacionado com a insulina (IGF)3.

A hiperglicemia persistente, consiste num factor crucial no desenvolvimento da ND. Têm sido postulados quatro mecanismos através dos quais a hiperglicemia conduz à lesão tecidular: a activação das vias dos polióisedas hexosaminas, a activação da proteína cínase C (PKC) e a formação dos produtos finais da glicosilação avançada (PGAs)7-9. Os PGAs constituem um grupo de diversos compostos resultantes da glicosilação não-enzimática de proteínas, lípidos e ácidos nucleicos. Estas reacções iniciais são reversíveis dependendo da concentração dos diversos agentes. No entanto, se houver persistência de elevados níveis de glicose, uma série de reacções subsequentes conduz à formação dos PGAs. Vários compostos como a carboximetilisina e a pentosidina são exemplos de PGAs, bem caracterizados e amplamente estudados. Os PGAs têm a capacidade de formar ligações cruzadas entre proteínas, o que altera a sua estrutura e função, designadamente na matriz extra-celular, na membrana basal e no endotélio. Outra característica importante dos PGAs é a sua capacidade de interacção com uma variedade de receptores da superfície celular, que conduz à sua endocitose e degradação ou à activação celular de eventos pró-oxidantes e próinflamatórios (Figura 2). Para além dos produtos formados endogenamente, os PGAs podem também provir de fontes exógenas, como o fumo do tabaco ou o processamento de alimentos10 .

Da interacção entre os diversos mecanismos potencialmente implicados na génese e na progressão da ND, resulta a activação de segundos mensageiros intracelulares como a PKC e a MAP cinase (MAPK), factores de transcrição intracelulares como o factor nuclear kb (NF-kB) e numerosos factores de crescimento como citocinas pró-escleróticas, factor de crescimento transformador-ß1 (TGF-ß1), factor de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), factor de crescimento promotor da permeabilidade, factor de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e factor de crescimento derivado das plaquetas (PDGF)3,6,11. Consequentemente, surgem alterações renais específicas a nível funcional e morfológico. Inicialmente, surge hiperfiltração glomerular, hipertrofia glomerular e renal, aumento da excreção urinária de albumina, espessamento da membrana basal, expansão mesangial com a acumulação de proteínas da matriz extra-celular, como o colagénio, a fibronectina e a laminina. Numa fase mais avançada da nefropatia surge proteinúria, declínio da função renal com diminuição da depuração de creatinina, glomerulosclerose e fibrose intersticial3.

Nesta monografia pretende-se rever o papel dos PGAs na patogénese da ND, salientando a sua interacção com outros factores igualmente implicados, incluindo os dados que têm vindo a sugerir um potencial terapêutico da modulação destes agentes. Para o efeito, foram pesquisados artigos científicos na base de dados da Pubmed e da Science Direct. As palavras chave utilizadas foram “diabetic nephropathy” e “glycosylation end products, advanced”.

 

Bioquímica dos produtos finais da glicosilação avançada

Os PGAs constituem uma grande variedade de substâncias formadas a partir de reacções amino-carbonilo, não-enzimáticas, entre açúcares redutores, lípidos oxidados, proteínas ou ácidos nucleicos12. A via clássica da reacção de Maillard, também denominada glicosilação, inicia-se com a formação de uma base de schiff instável, formada pela reacção entre um grupo carbonilo de um açúcar reductor, como a glicose, e um grupoamina, proveniente, por exemplo, do aminoácido lisina. Posteriormente, a base de schiff sofre rearranjos, tornando essa estrutura mais estável -os produtos Amadori -actualmente conhecidos como produtos iniciais da reacção de Maillard. A hemoglobina glicada (HbA1c) e a frutosamina são conhecidos exemplos desses produtos. Os produtos de Amadori possuem grupos carbonilo, que reagem com grupos aminas, dando origem aos produtos avançados da re acção de Maillard – PGAs12,13.

Os mecanismos alternativos de formação de PGAs incluem a chamada via do “stress carbonílico”, na qual a oxidação de lípidos ou de açúcares gera compostos intermediários altamente reactivos14. Estes produtos intermediários são conhecidos como compostos dicarbonílicos ou oxaldeídos e são deles exemplo o metilglioxal e o glioxal, formados por glicólise e autoxidação de glicose e que interagem com aminoácidos para formar PGAs15. Os PGAs forma-dos a partir da oxidação de açúcares ou de lípidos podem também ser denominados, respectivamente, produtos da glicoxidação ou da lipoxidação avançada. Deve salientar-se que, durante a ocorrência de algumas das reacções que levam à formação dos PGAs, formam-se espécies reactivas do oxigénio (ROS) que contribuem, em simultâneo, para o stress oxidativo e para a ocorrência de danos estruturais e funcionais nas macromoléculas16,17.

A formação dos PGAs in vivo pode, adicionalmente, envolver neutrófilos, monócitos e macrófagos, os quais, após estímulo inflamatório, produzem mieloperoxidase e a enzima NADPH oxidase, que induzem a formação de PGAs por intermédio da oxidação de aminoácidos14 .

Devido à complexidade e heterogeneidade das reacções que podem ocorrer, poucos PGAs foram claramente identificados e quantificados em estudos laboratoriais. A carboximetilisina (CML), a pirralina e a pentosidina são exemplos de PGAs bem caracterizados e amplamente estudados18,19.

 

Metabolismo dos produtos finais da glicosilação avançada

O pool endógeno de PGAs reflecte basicamente o balanço cinético de dois processos opostos: por um lado, a formação endógena e a absorção dos PGAs exógenos, e por outro, a degradação e a eliminação dos PGAs20 .

A formação de PGAs ocorre lentamente sob condições fisiológicas, e afecta predominantemente moléculas com semi-vida longa, como o colagénio, exercendo, assim, um papel importante no processo de envelhecimento21. No entanto, sob condições de hiperglicemia ou stress oxidativo, a formação de PGAs aumenta de forma acentuada16,22. Verifica-se que os diabéticos apresentam concentrações séricas de PGAs significativamente mais elevadas do que os indivíduos não diabéticos23. A HbA1c, variante de hemoglobina que possui um produto Amadori na sua cadeia ß, reflecte a ocorrência de hiperglicemias ao longo dos últimos três meses e, indirectamente, de glicosilação avançada, constituindo, até hoje, o melhor indicador do controlo da diabetes24. No entanto, verifica-se que, frequentemente, existe discrepância entre um bom controlo glicémico, avaliado através da HbA1c e os níveis cutâneos e circulantes dos PGAs6. De facto, num estudo efectuado em diabéticos tipo 1, os níveis cutâneos de PGAs foram considerados um melhor predictor de progressão da ND do que a HbA1c25 .

Devido à maior reactividade dos precursores dicarbonílicos derivados da glicose e formados intracelularmente (glioxal, metilglioxal e 3-desoxiglicosona), actualmente, considera-se que o evento primário desencadeador da formação de PGAs intra e extra celulares é a elevada concentração de glicose intracelular9,26. A formação dos PGAs é essencialmente endógena, no entanto, esses produtos podem ser introduzidos no organismo através de fontes exógenas, como o fumo do tabaco e os alimentos27,28. A formação de PGAs nos alimentos é potenciada por métodos de confecção que utilizam altas temperaturas e humidade reduzida, sendo os alimentos ricos em lípidos os principais contribuintes do conteúdo dietético de PGAs29. Os PGAs provenientes da alimentação, dos quais 50-80% são absorvidos a nível intestinal, são considerados as principais fontes exógenas de PGAs30 . Os restantes são excretados através da urina, em cerca de 48 horas e em indivíduos com função renal normal14. Há evidências de que os PGAs dietéticos se adicionam ao pool de PGAs endógenos, favorecendo o aparecimento e a progressão das diversas complicações da Dm27,31. O fumo do tabaco é também considerado uma importante fonte exógena de PGAs27 . Durante a combustão do tabaco, espécies reactivas de PGAs são volatilizadas, absorvidas pelos pulmões e podem interagir com proteínas séricas32. Esse acontecimento reflecte-se no facto de as concentrações séricas de PGAs serem significativamente mais elevadas em fumadores do que em não fumadores33 .

O organismo possui mecanismos de defesa contra a acumulação de PGAs. Os sistemas enzimáticos capazes de influenciar o pool endógeno de PGAs incluem a oxaldeído reductase e a aldose reductase, eficientes na eliminação de intermediários dicarbonílicos reactivos. Os sistemas enzimáticos glioxilase I e II, a frutosamina-3-cinase e a frutosamina oxidase são também responsáveis pela interrupção de reacções de glicosilação em diferentes estágios34. No entanto, em situações que condicionem o excesso de PGAs, como na DM, na hiperlipidemia, na insuficiência renal e em indivíduos que consomem alimentos com alto teor em PGAs, esses sistemas podem ser superados35 . A remoção dos PGAs dos componentes teciduais é realizada através da proteólise extracelular ou pelas células scavenger, como os macrófagos, que efectuam a endocitose de PGAs através de receptores e que, após a degradação intracelular, libertam na circulação PGA-peptídeos solúveis e de baixo peso molecular, que são posteriormente excretados a nível renal, tal como os intermediários altamente reactivos13. Na presença de insuficiência renal ocorre, assim, a falha da remoção dos PGAs circulantes, contribuindo consideravelmente para as elevadas concentrações de PGAs séricos e teciduais que se verificam nesses doentes36 . Adicionalmente, a lisozima, proteína com reconhecida propriedade antimicrobiana, possui alta afinidade pelos PGAs, constituindo um mecanismo adicional na remoção destes compostos14 .

Associados a esses processos de formação/absorção e degradação/eliminação, os factores genéticos podem influenciar o metabolismo dos PGAs e, consequentemente, a predisposição para o desenvolvimento de patologias associadas a estes compostos, comoa DM, a aterosclerose, a artrite, a osteoporose e a doença de Alzheimer15,28. A título de exemplo, o polimorfismo do RPGA, um dos reconhecidos receptores dos PGAs, foi associado a um ligeiro efeito protector quanto ao desenvolvimento de nefropatia em diabéticos tipo 1, sugerindo um importante impacto no efeito da expressão génica sobre o desenvolvimento das complicações vasculares da diabetes37.

 

Mecanismos de acção dos produtos finais da glicosilação avançada

Os PGAs podem induzir dano celular através de três mecanismos. O primeiro é a modificação de estruturas intracelulares, nomeadamente as envolvidas na transcrição génica. O segundo mecanismo consiste na interacção dos PGAs com proteínas da matriz extracelular, facto que vai alterar a sinalização entre as moléculas da matriz e a célula. O terceiro mecanismo refere-se à modificação de proteínas ou lípidos que podem ligar-se a receptores específicos, conduzindo à produção de citocinas inflamatórias e factores de crescimento que, por sua vez, contribuem para a ND9,13,26.

Os PGAs formados intracelularmente podem alterar as propriedades celulares fundamentais para a homeostasia vascular, podendo chegar a reduzir 70% da actividade mitogénica do citosol das células endoteliais38. Adicionalmente, podem ainda ocorrer alterações genómicas após a interacção entre PGAs e nucleotídeos, histonas ou proteínas envolvidas na transcrição do ADN celular9.

As proteínas de semi-vida longa que constituem a matriz extra celular e as membranas basais vasculares são também susceptíveis à formação e à acumulação dos PGAs. Para além de reduzir a actividade enzimática, a formação dos PGAs compromete a conformação geométrica das proteínas, causando anomalias estruturais e funcionais permanentes. Há evidências de que a formação de ligações cruzadas entre PGAs e o colágenio tipo I ou elastina conduz ao alargamento da área da matriz extracelular, resultando, assim, no aumento da rigidez vascular9,38. Quando a composição da matriz extracelular glomerular é afectada, rapidamente surge disfunção e falência orgânicas. A albumina constitui um dos principais alvos dos PGAs. A sua glicosilação induz alterações na conformação tridimensional, podendo daí resultar uma estrutura característica das fibrilas de amilóide. Os depósitos locais condensados de amilóide podem ser resistentes à acção macrofágica, promovendo a inflamação. A inibição daglicosilação da albumina demonstrou melhorar os danos ao nível do glomérulo e da função renal, salientando, assim, o papel central dos PGAs circulantes39.OsPGAs interferem também nas interacções entre as células e a matriz. Um exemplo dessa interferência consiste na diminuição da adesão das células endoteliais, secundária às alterações causadas pelos PGAs nos domínios de ligações celulares do colágeno tipo IV26 . Entre os mecanismos através dos quais os PGAs podem contribuir para o desenvolvimento e progressão da ND, é de destacar a interacção desses compostos com receptores presentes na superfície de diversos tipos celulares. Do complexo sistema de reconhecimento dos PGAs, o receptor RPGA é provavelmente a molécula mais bem caracterizada40,41. O RPGA pertence à superfamília das imunoglobulinas de superfície celular, com o seu gene localizado no cromossoma 6, no complexo principal de histocompatibilidade. As regiões para o NF-kB e para a interleucina-6 (IL6) estão localizadas no gene promotor do RPGA, controlando a expressão desse receptor e associando o RPGA às respostas inflamatórias. Sob condições fisiológicas, o RPGA é minimamente expresso nos tecidos e nos vasos. No entanto, a sua expressão está aumentada nos macrófagos, monócitos, células musculares lisas, células endoteliais e astrócitos quando há excesso de PGAs, o que evidencia um processo de feedback positivo38,40. A interacção PGA-RPGA nas células endoteliais activa a transcrição do NF-kB, conduzindo ao aumento da expressão de seus genes alvo, como a ET-1, molécula de adesão da célula endotelial-1 (VCAm-1), selectina E, factor tecidual, trombomodulina, VEGF e de citocinas pró-inflamatórias que incluem a interleucina-1a, a IL-6 e o factor de necrose tumoral-a (TNF-α), para além do próprio RPGA. O bloqueio do RPGA, por sua vez, inibe a activação do NF-kB38. Verificou-se que a presença do RPGA é fundamental no comprometimento da resposta angiogénica na DM e que o bloqueio funcional desse receptor é capaz de restaurar a resposta angiogénica suprimida42. Num outro estudo, a inactivação do gene do RPGA, num modelo animal de ND, resultou na supressão significativa das modificações renais características e evidenciou que o grau da lesão renal era proporcional à carga genética do RPGA43 .

Outros receptores, como o PGA-R1, o PGA-R2 e o PGA-R3, e os receptores scavenger de macrófagos classe A tipos I e II, são também capazes de reconhecer e ligar-se aos PGAs, mas não demonstraram qualquer actividade de transdução de sinal após a interacção com os PGAs. Pelo contrário, estes receptores estão associados à eliminação desses compostos. O denominado CD36, receptor scavenger da classe b, também reconhece PGAs e está envolvido na depuração desses compostos da circulação, verificando-se que a sua expressão é induzida pelo stress oxidativo44. Os PGAs também são reconhecidos pelos receptores scavenger classe E, lectin-like oxidized lDl receptor-1 (lOX-1), fasciclina, epidermal growth factor-like (EGF), laminin-type epidermal growth factor-like (lEGF), link domain-containing scavenger receptor-1 e 2 (FEEl1 e FEEl-2)38 . A modulação das diferentes actividades exercidas pelos receptores dos PGAs constitui um assunto de grande interesse e tem sido associada a diversos factores, como a concentração da glicose, a concentração de insulina, os PGAs e as espécies reactivas de oxigénio (ROS). As medidas frequentemente utilizadas em estudos para avaliar a modulação dos receptores dos PGAs centram-se nos parâmetros de activação celular. A caracterização dos receptores dos PGAs, bem como dos seus polimorfismos genéticos, têm sido elucidados e poderão contribuir para o desenvolvimento de novas terapias anti-PGAs32 .

 

Perspectivas terapêuticas

Uma grande variedade de compostos e estratégias tem vindo a ser estudada in vitro e in vivo, com o objectivo de avaliar o seu potencial na prevenção e no tratamento da ND39. Estes fármacos podem ser divididos em diferentes classes, de acordo com o seu mecanismo de acção, nomeadamente os que inibem a formação dos PGAs a diferentes níveis, os que quebram as ligações cruzadas entre proteínas mediadas pelos PGAs, os que neutralizam os seus efeitos, os que reduzem a expressão do RPGA e os que actuam indirectamente, diminuindo, por exemplo o stress oxidativo (Tabela 1).

É importante referir que, apesar das estratégias de inibição dos PGAs enfatizarem o papel que estes produtos têm no desenvolvimento das complicações da DM, estes tratamentos podem também ser alvo de investigação num contexto diferente, dado que estão também implicados nas patologias secundárias ao processo de envelhecimento.

Inibidores da formação dos PGAs

A aminoguanidina (pimagedina) foi um dos primeiros inibidores dos PGAs a ser estudado e crê-se que actue a nível nuclear, na formação dos intermediários carbonílicos10.Paraalémdestaacção,acredita-sequea aminoguanidina actue inicialmente como quelante e anti-oxidante45. Tem sido demonstrado, em estudos animais, que a aminoguanidina previne uma grande variedade de complicações vasculares diabéticas10 e os ensaios clínicos têm demonstrado uma redução dos PGAs com a aminoguanidina, independentemente da diminuição da HbA1c46. Em ensaios clínicos com diabéticos tipo 1 e tipo 2, observou-se uma redução da proteinúria e da progressão da retinopatia, apesar de não ter sido demonstrado um benefício estatisticamente significativo na progressão danefropatia46. Outros ensaios clínicos têm sido limitados, em resultado de preocupações que surgem relativas à toxicidade desta substância a longo prazo, nomeadamente pela formação de mieloperoxidase e anticorpos anti-neutrofílicos, e inclusive, em alguns, de glomerulonefrite47 .

A piridoxamina é um derivado da vitamina b6, que inibe a formação dos PGA e de produtos lipídicos derivados da reacção de Maillard (produtos finais de lipoxidação avançada -PlAs)48. Há evidência de que este agente possui também efeito anti-oxidante, associado à melhoria da intolerância à glicose e da obesidade em ratos alimentados com dieta com alto teor de gordura49. Para além disso, a piridoxamina liga-se aos intermediários reactivos, inibindo a formação dos PGAs e PlAs. Estudos realizados em ratazanas obesas demonstram que a piridoxamina impede o desenvolvimento de complicações renais e vasculares48. Outros trabalhos têm revelado que a piridoxamina impede a elevação dos PGAs a nível renal e no soro, por antagonizar a angiotensinaII, prevenindo assim a hipertrofia renal e reduzindo a retenção de sódio em modelos experimentais10. Estudos de fase 2 realizados em doentes com DM 1 e DM 2, revelam que a piridoxamina diminui a creatinina plasmática em 48% bem como a excreção urinária de TGF-ß, sem alterar a excreção urinária de albumina50 .

O OPB-9195 [(6)-2-Isopropilidenohidrazono4-oxo-tiazolidina-5-ilacetanilido], um derivado da tiazolidina, tem demonstrado prevenir a progressão da glomerulosclerose e reduzir a excreção urinária de albumina e a expressão renal de TGF-ß e VEGF, em modelos animais com DM251 .

Em estudos efectuados em ratazanas com DM, foi verificado que o LR-90 [metileno bis 4,4’ – (–2 clorofenilureído fenoxisobutírico)], impede o desenvolvimento de albuminúria e reduz a concentração séricade creatinina bem como os níveis circulantes de PGAs, não tendo qualquer efeito no controlo glicémico. O LR-90 previne ainda a glomerulosclerose e a deposição de colagénio, em associação com a redução da acumulação glomerular dos PGA52. Recentemente, demonstrou-se que o lR-90 inibe a expressão do gene s100b induzida pelo RPGA e de outros genes pró-inflamatórios em monócitos humanos53 .

Quebradores de ligações cruzadas

Experiências in vitro com o brometo de N-fenaciltiazol (BFT) demonstraram a sua acção como quebrador de ligações cruzadas e como agente capaz de diminuir a acumulação tecidual de PGA sem diminuir a proteinúria. Posteriormente, o AlT-711 (3-fenacil4,5-cloreto de dimetiltiazol) ou alagébrio, um derivado mais estável do BFT, foi desenvolvido por Alteon e utilizado em estudos com diversos modelos de complicações diabéticas, revelando benefícios ao nível dos órgãos-alvo. Relativamente à ND, verificou-se que o alagébrio atenua o desenvolvimento de albuminúria em ratazanas diabéticas, diminui modestamente a pressão arterial e reduz a formação deTGF-ß e a deposição de colagénio a nível renal54.Trabalhos levados a cabo em ratazanas diabéticas tratadas com alagébrio durante 4 meses, evidenciaram o aumento da solubilidade do colagénio e a redução da expressão dos genes RPGA e PGA-R355. Num outro estudo verificou-se que o alagébrio atenua a aterosclerose em cerca de 30%, um efeito semelhante àquele observado com a aminoguanidina. Existem numerosos dados que sugerem que o alagébrio possui outros mecanismos de acção para além do efeito quebrador de ligações cruzadas56.um ensaio clínico randomizado, realizado em indivíduos hipertensos, revelou que estes apresentaram uma redução da pressão arterial e da rigidez arterial, após tratamento com alagébrio57. Prevê-se que, num futuro próximo, se dê início a estudos centrados no potencial papel renoprotector do alagébrio10 .

Bloqueadores do RPGA

Uma outra abordagem terapêutica que começa a ser considerada na ND envolve o sRPGA (forma solúvel do RPGA) que bloqueia a ligação dos PGAs ao RPGA. Permanece ainda por elucidar completamente se o sRPGA actua como antagonista inibidor do RPGA dependente das vias de sinalização ou se actua ligando-se aos PGAs e impedindo a sua interacção com os RPGA58. Estudos efectuados em ratos que não expressam o RPGA sugerem que o sRPGA inibe os fenómenos dependentes do RPGA. Nos próximos anos, crê-se que o sRPGA ou, possivelmente, um antagonista do RPGA não-peptídico, venha a ser aplicado em ensaios clínicos10 .

Outros agentes e intervenções

A benfotiamina, um derivado da vitamina b1, previne a activação das três principais vias que causam dano pela hiperglicemia (via das hexosaminas, formação dos PGAs e a via da PKC-DAG), por aumentar a actividade da transcetolase, uma enzima que limita o ramo não-oxidativo da via da pentose fosfato59. Em estudos animais, uma alta dose de tiamina e o tratamento com benfotiamina, inibiu o desenvolvimento de microalbuminúria e a hiperfiltração induzida pela diabetes60. Ensaios clínicos recentes demonstram que a benfotiamina previne a disfunção endotelial macro e microvascular bem como o stress oxidativo secundário a uma refeição com alto teor em PGAs61.

Num trabalho realizado em ratos obesos, com o objectivo de estudar o efeito da urocortina – peptídeo capaz de se ligar e activar os receptores tipo 1 e 2 do factor libertador da corticotrofina (CRF) – na ND, verificou-se que esta reduz a acumulação dos PGAs. Apesar do mecanismo não estar ainda bem esclarecido, crê-se que a urocortina participe na eliminação dos PGAs através dos receptores de CRF existentes nas células de Kupffer, contribuindo para a melhoria da ND62 .

Num estudo que avaliou as propriedades anti-PGAs da lisozima, verificou-se que esta acelera o turnover celular dos PGAs, neutraliza os sinais próinflamatórios e reforça a eliminação renal destes produtos in vivo63 .

Num estudo efectuado em ratos, em que foi induzido o aparecimento de ND através da utilização de estreptozotocina, observou-se que a heparina de baixo peso molecular (HBPM) exerce um efeito antagonista no RPGA, verificando-se ainda que, com o tratamento com este anti-coagulante, ocorria uma diminuição da proteína s100 e do TGF-ß43 .

O XlF-III, um novo composto aspirina-cumarina, demonstrou reduzir os níveis de PGAs, de TGF-ß1, de CTGF e a albuminúria, em modelos animais com ND, induzida pela estreptozotocina64 .

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECAs) e os antagonistas da angiotensina II (ARAs), parecem diminuir a formação dos PGAs, em estudos in vitro e em modelos animais com DM 165. Para além disso, verifica-se que os IECAs, nomeadamente o perindopril, induzem a expressão de sRPGA, promovendo, assim, um mecanismo adicional de inibição da lesão de órgãos-alvo10,66.

As fontes dietéticas de PGAs são actualmente consideradas como um importante componente do pool endógeno de PGAs67, ao contrário do que ocorreu durante muito tempo, em que este componente exógeno era praticamente ignorado por se considerar que a sua absorção era muito precária. Em estudos realizados em ratos, verificou-se que o consumo de alimentos ricos em PGAs contribui de forma significativa para o desenvolvimento da ND na DM 1 e na DM 2, constatando-se que a restrição dietética destes produtos previne o seu desenvolvimento68 . Uma dieta pobre em PGAs, administrada num ensaio clínico, resultou na diminuição no soro dos níveis de PGAs e de marcadores inflamatórios como a proteína C reactiva69. Nos últimos anos, estudos realizados em humanos têm demonstrado que uma redução no consumo de PGAs, determinada pelo tempo e temperatura de preparação dos alimentos promove a diminuição dos níveis séricos de PGAs, de mediadores inflamatórios e de lipoproteína de baixa densidade glicada ou oxidada em diabéticos e dos níveis circulantes de PGAs em insuficientes renais70. Um nível seguro e óptimo para a ingestão dos PGAs dietéticos, com o objectivo de prevenir a nefropatia diabética não foi ainda estabelecido. No entanto, em estudos animais, a redução em 50% da ingestão dos PGAs foi associada a níveis reduzidos de stress oxidativo, a uma menor resistência à insulina e menor deterioração da função renal com a idade, bem como a uma maior sobrevida67 .

Tem sido dada especial atenção às dietas ricas em proteínas e pobres em hidratos de carbono, frequentemente utilizadas para perda ponderal, pelos diabéticos e indivíduos com doenças cardiovasculares, que são especialmente abundantes em PGAs e que propiciam à formação de novos PGAs após serem cozinhadas. Este tipo de padrão alimentar pode aumentar a ingestão de PGAs e assim contribuir para o desenvolvimento de patologias a longo prazo71,72.

A formação de novos PGAs durante o processamento dos alimentos pode ser reduzida através do recurso a técnicas de cozedura com vapor, por curtos períodos de tempo e a baixas temperaturas, bem como através da utilização de ingredientes ácidos como o sumo de limão ou o vinagre72 .

Agentes hipoglicemiantes orais como a metformina e a pioglitazona, diminuem a formação dos PGAs pelo facto de reduzirem a hiperglicemia, mas também têm demonstrado inibir, in vitro e in vivo,a formação dos PGAs, a formação de pontes cruzadas com melhoria da função endotelial, independentemente das propriedades anti-hiperglicémicas que apresenta73,74.

Para além dos agentes descritos, existem outros em estudo, que têm demonstrado benefícios a diferentes níveis, como por exemplo, na neuropatia diabética, estando a ser analisado o seu potencial terapêutico na ND.

 

Conclusão

Os PGAs contribuem de forma clara e relevante para o aparecimento e progressão da ND, representando um alvo promissor de novas intervenções terapêuticas.

Os tratamentos actualmente estabelecidos para ND envolvem essencialmente a redução da pressão arterial tendo como base o bloqueio do SRAA e incluem os IECAs e os ARAs.

Na última década, diferentes agentes têm vindo a ser testados no contexto dos diferentes mecanismos fisiopatológicos da ND. Novas estratégias terapêuticas que têm vindo a ser analisadas maioritariamente em contexto pré-clínico, demonstraram ser promissoras na redução dos efeitos dos PGAs nesta patologia. Num futuro próximo será fundamental conjugar as investigações sobre as estratégias interventivas que actuam nos diferentes mecanismos patogénicos da ND, no sentido de actuar numa fase ainda precoce do desenvolvimento desta patologia, preconizando assim, a concretização de um dos grandes objectivos, se não o principal, da medicina: a prevenção.

 

Agradecimentos

Ao Professor Doutor Manuel Pestana de Vasconcelos, pela disponibilidade e dedicação na revisão crítica deste manuscrito.

 

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Correspondencia:

Elisabete Castro

Faculdade de Medicina Universidade do Porto Al. Prof. Hernâni Monteiro 4200-319 Porto. Email: emacastro@gmail.com

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