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Arquivos de Medicina

versão On-line ISSN 2183-2447

Arq Med vol.27 no.6 Porto dez. 2013

 

ARTIGO DE REVISÃO

Pseudohipoaldosteronismo tipo I na criança

Type I pseudohypoaldosteronism in children

Margarida Miranda1, Manuel Fontoura1,2

 

1Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, Porto

2Unidade de Endocrinologia Pediátrica, Hospital Pediátrico Integrado, Centro Hospitalar de São João, Porto

 

Correspondencia

 

RESUMO

O Pseudohipoaldosteronismo tipo I é uma síndrome rara de resistência aos mineralocorticoides caracterizada clinicamente, no período neonatal, por vómitos, desidratação e má evolução estaturo-ponderal. Os doentes apresentam hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica associado a níveis elevados de aldosterona e renina no plasma. O Pseudohipoaldosteronismo tipo I surge devido a mutações que desativam os genes do canal de sódio epitelial, constituindo a forma autossómica recessiva (sistémica). As mutações inativadoras no gene do recetor mineralocorticoide estão presentes na variante autossómica dominante (renal) e em casos esporádicos da doença. Existe ainda outra forma de Pseudohipoaldosteronismo tipo I secundário normalmente devido a malformações e/ou infeções do trato urinário. Este trabalho expõe a vasta heterogeneidade genómica e clínico-fenotípica dos diversos tipos da doença. Devido à raridade da doença, é normalmente necessária uma análise da correlação genótipo-fenótipo para um correto diagnóstico. Esta doença requer uma melhor compreensão dos seus aspetos fisiológicos e genéticos, não só para um aperfeiçoamento do tratamento bem para melhor compreensão da regulação hidroeletrolítica.

Palavras-chave: Pseudohipoaldosteronismo tipo 1, aldosterona, recetor mineralocorticoide, canal de sódio epitelial

 

ABSTRACT

The type I Pseudohypoaldosteronism is a rare syndrome of mineralocorticoid resistance which is characterized clinically by vomiting, dehydration and failure to thrive throughout the neonatal period. Patients present hyponatremia, hyperkalemia and metabolic acidosis associated with high levels of aldosterone and renin in the plasma. The type I Pseudohypoaldosteronism is due to mutations that inactivate the genes coding for the epithelial sodium channel in the autosomal recessive (systemic) form and for the mineralocorticoid receptor gene in the autosomal dominant (renal) form and sporadic cases of the disease. There is another form of secondary type I Pseudohypoaldosteronism usually caused by malformations and / or urinary tract infections. This article presents a wide genomic and phenotypic heterogeneity in the several forms of the disease. Owing to the rarity of the disease, an analysis of genotype-phenotype correlation is usually required for a correct diagnosis. This disease requires a better understanding of its physiological and genetic aspects not only for the improvement of the treatment but also for a better understanding of the hydroelectrolytic regulation.

Key-words: Pseudohypoaldosteronism type 1, aldosterone, mineralocorticoid receptor, epithelial sodium channel

 

INTRODUÇÃO

A aldosterona é fundamental na regulação do equilíbrio eletrolítico e da pressão arterial.1-3 As mutações nos principais componentes de ação da aldosterona, o recetor mineralocorticoide (MR) e o canal de sódio epitelial (ENaC), provocam o Pseudohipoaldosteronismo tipo I (PHA1), uma doença rara de resistência aos mineralocorticoides caracterizada por perda de sal, desidratação, hipocrescimento, hiponatremia, hipercalemia e acidose metabólica no período neonatal.4,5 Existem duas formas genéticas diferentes de PHA1, uma forma sistémica (autossómica recessiva) e uma variante renal (autossómica dominante). A forma sistémica é devida a alterações no ENaC, enquanto as mutações do MR são a causa da forma renal e alguns casos esporádicos.3 O PHA1 secundário está geralmente associado a problemas urológicos.2,4 O diagnóstico diferencial do PHA1 é feito pela clínica e pelo estudo genético.6

 

ALDOSTERONA

A aldosterona é sintetizada na zona glomerulosa do córtex da suprarrenal. A angiotensina, em resposta à depleção de volume de sangue, aumenta a secreção de aldosterona talcomo a adrenocorticotrofina, potássio (K+) e outros fatores.7,8 A aldosterona é o efetor final do eixo renina-angiotensina-aldosterona (ERAA)2,9 e a sua ação nos tecidos epiteliais fazse através do MR e do ENaC.2,3

A aldosterona também pode exercer efeitos fisiopatológicos no sistema cardiovascular, tecido adiposo1 e sistema nervoso central.3 Um excesso de aldosterona exerce efeitos metabólicos prejudiciais que contribuem para o desenvolvimento da síndrome metabólica, doença cardiovascular e doença renal crónica pelo facto de aumentar a produção de radicais livres de oxigénio e provocar uma inflamação sistémica.8

O principal efeito da aldosterona é promover a reabsorção de sódio (Na+) e secreção de K+ e hidrogénio (H+). O transporte facilitado de sódio através da membrana apical no túbulo distal do rim, cólon distal, glândulas salivares e sudoríparas é mediado pelo ENaCeéo fator limitante no transporteiónico reguladopelaaldosterona.2 A passagem de sódio do lúmen aumenta a osmolaridade do fluido intersticial do túbulo renal.10 Em seguida, a água segue o movimento do sódio por osmose estabilizando o volume plasmático e consequentemente a pressão arterial.9,10 O transporte ativo pela membrana basolateral é catalisado pela bomba de sódio-potássio (Na+/K+ ATPase)3 a qual contribui para a carga eletronegativa do interior da célula e promove a secreção apical de K+ e de H+.11 A aldosterona regula o transporte iónico ao ligar-se a um recetor intracelular, o MR (Fig. 1). O MR encontra-se no citoplasma associado a um complexo proteico. Após a ligação à hormona o MR liga-se no núcleo ao ácido desoxirribonucleico (ADN) em regiões reguladoras de genes-alvo.2,12 A aldosterona aumenta a síntese das sub unidades a e ß da Na+/K+ AtPase13 e das sub unidades do ENaC.2,12 um fator de sinalização induzido precocemente é a serum and glucocorticoid regulatedkinase1 (Sgk1),quefosforila o neuralprecursor cell expressed, developmentally down-regulated 4-2 (Nedd4-2)14 o que impede que este induza a endocitose de ENaC resultando numa maior acumulação de ENaC na membrana plasmática.6 Há outros genes regulados pela aldosterona, como genes que codificam o channel-inducing factor (CHIF), o proto-oncogene K-Ras2A, o N-myc downstream-regulated gene 2 (NDRG2) e o glucocorticoid-induced leucine zipper (GILZ).2,15

 

 

O nefrónio distal é o local principal da resposta hormonal na regulação hidroeletrolítica nos rins.15 Embora dois terços do sódio filtrado seja reabsorvido no túbulo proximal e ainda 20-25% na ansa de henle, o nefrónio distal sensível à aldosterona reabsorve cerca de 5-10% da carga filtrada de Na+. O nefrónio distal é dividido em três segmentos: o túbulo contornado distal (DCT), o qual é dividido em DCT-1 e DCT-2, o túbulo de conexão (CNT) e o ducto coletor cortical (CCD ).15 O DCT-2, o CNT e o CCD expressam o MR, o ENaC e a enzima 11-ß hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 que inativa o cortisol permitindo uma seletividade renal do MR para a aldosterona.5 na membrana apical do DCT, o co-transportador Na+/cl(NCC) reabsorve o sódio15,16 e o cloreto (reabsorção de 7% do sódio filtrado). na membrana apical do CNT, DCT-2 e CCD, o sódio é reabsorvido através do ENaC (reabsorção de 2% do sódio filtrado), o que reduz o potencial do lúmen e, por conseguinte, promove a excreção de K+ através do renal outer medullary potassium channel (ROMK) no CNT e CCD e excreção de H+.15 O transporte ácido-base, mediado por uma H+- ATPase vacuolar acoplada com um permutador bicarbonato-cloreto, ocorre em células intercaladas (tipo A e B) no DCT, CCD e no ducto coletor medular. A secreção de protões através da H+-ATPase vacuolar pensa-se ser indiretamente acoplada à reabsorção de Na+ pelo ENaC, o que cria um potencial de lúmen negativo que aumenta a secreção de H+. A H+-ATPase vacuolar é diretamente estimulada pela aldosterona.5

 

PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO I

O PHA1 é uma doença genética rara de resistência aos mineralocorticoides.1,5 Os autores Cheek e Perry foram os primeiros a descrever a doença em 1958,17 relatando o caso de umacriança de 3 anos com perda renal de sal mas com função renal e suprarrenal e um equilíbrio ácido-base normais.18 Esta doença é caracterizada por vómitos, desidratação, acidose metabólica, hipotensão arterial, má evolução estaturo-ponderal e perda urinária de sal no período neonatal.2,5 Geralmente apresenta-se de forma insidiosa, sendo raro o seu início como emergência eletrolítica com choque hipovolémico, arritmias cardíacas hipercalémicas ou convulsões hiponatrémicas.19 Os doentes apresentam hiponatremia, hipercalemia e elevados níveis plasmáticos de renina e aldosterona, secundário a uma resistência renal ou sistémica à aldosterona.2,5

Existem duas formas de PHA1 que podem ser diferenciadas a nível clínico e genético5 (Tabela 1).

 

PHA1 SISTÉMICO

O PHA1 sistémico (autossómico recessivo) é a forma mais grave. Caracteriza-se por perda salina em diversos órgãos e tecidos como nas glândulas salivares, glândulas sudoríparas, epitélio cólico, rins e pulmões.2,5 Os doentes apresentam grave desidratação, vómitos e hipocrescimento. A existência de hidrâmnioagudoéumsinalexcecional.5 Os sintomas começam no período neonatal e são necessárias hospitalizações prolongadas.15,20 A taxa de mortalidade é alta, especialmente no período neonatal.20

O PHA1 sistémico persiste até à idade adulta e tipicamente não há melhoria ao longo do tempo. Contudo foi descrito um doente com PHA1 autossómico recessivo com melhoria clínica, pensandose que, a reabsorção de sódio aumentada através da regulação positiva da expressão do NCC pode ser, pelo menos em parte, o fator responsável.21

As crianças com PHA1 sistémico apresentam frequentemente alterações respiratórias, como rinorreia persistente de líquido claro, tosse, congestão brônquica, taquipneia, febre, sibilos e infeções pulmonares recorrentes,5,6,15,20 devido à reduzida capacidade de absorver líquido das vias respiratórias,5,6 o que ocorre mais até aos 5-6 anos.20 uma vez que o ENaC é expresso nas glândulas sudoríparas, os doentes podem ter teste de suor positivo.22 Foram descritos casos de litíase biliar, erupções cutâneas, filtro nasal irritado devido à rinorreia crónica e à perda de NaCl pelas glândulas de meibomius.15 A elevada concentração de NaCl no suor provoca lesões cutâneas semelhantes a miliária rubra.23 A perda salinae a desidratação sãosugeridoscomoosmecanismos patogénicos da litíase biliar, possivelmente com início na vida fetal. contrariamente ao PHA1 renal, o PHA1 sistémico pode ser complicado por arritmias cardíacas, síncope, choque ou paragem cardíaca.5 Uma elevada concentração de sódio no suor e ausência de diferenças de voltagem transepiteliais nasal ou retal podem ajudar no diagnóstico.6,15 O PHA1 sistémico tipicamente apresenta-se nas duas primeiras semanas de vida com fraqueza, hipocrescimento e alterações eletrolíticas, em oposição ao renal que se pode manifestar muito mais tarde ou ser assintomático. Uma história de consanguinidade aponta fortemente para a doença recessiva, assim como elevados níveis de sódio salivar ou no suor.24

 

MUTAÇÕES NO ENAC

O PHA1 sistémico é causado por mutações nos genes que codificam as subunidades do ENaC.25,26 O ENaC está localizado na membrana apical das células epiteliais, constituindo o passo principal do fluxo de sódio6 O ENaC é composto por três subunidades, α-ENaC, ß-ENaC, γ-ENaC e é organizado num complexo heterotetramérico de duas subunidades a e uma subunidade ß e γ.13 Este canal é codificado por três genes, scnn1a, scnn1b e scnn1g, localizados nos cromossomas 12 (α-ENaC) e16 (ß- e γ-ENaC).27 As três subunidades apresentam cerca de 35% de homologia ao nível dos aminoácidos e a mesma topologia, com duas hélices a transmembranares, um n-terminal e um c-terminal intracelulares curtos e uma grande ansa extracelular que corresponde a dois terços da proteína.6 A subunidade a é essencial para a função do ENaC, enquanto as subunidades ß e γ são importantes para a atividade máxima do canal.28

A regulação da atividade do ENaC pela aldosterona poderá ocorrer através do aumento do número de canais inseridos na membrana plasmática através da fosforilação de nEDD4 inibindo a endocitose de ENaC (mecanismo principal) ou aumentando a sua probabilidade de abertura.29

A maioria das mutações no PHA1 sistémico têm sido identificadas no gene da subunidade a,22 o que é consistente com o seu papel determinante na função do canal.3 A descrição de mutações nos genes das subunidades ß e γ não é tão frequente.10 Até ao momento têm sido descritas várias mutações, tais como mutações mis-sense, nonsense, splice-sitejunction, deleções e inserções.3 no entanto a maioria são frameshift ou nonsense e conduzem a proteínas não funcionais.6 Os doentes podem ser homozigóticos ou heterozigóticos compostos,2 mas em todos os casos, ambos os alelos estão mutados.3

A gravidade dos sintomas do PHA1 sistémico está relacionada com o grau de perda de função do ENaC.28 A ausência de um ENaC funcional impede a reabsorção de sódio nas células principais e asecreção adequada de K+ e H+, o que explica a típica perda salina, hipercalemia, acidose metabólicae os níveis elevados de renina e de aldosterona do PHA1.24 Na síndrome de Liddle (pseudoaldosteronismo) caracterizada por hipocalémia e hipertensão familiar13 também são descritas mutações nas subunidades ß ou γ do ENaC, as quais comprometem a interação como Nedd4-2, retardando a remoção do ENaC da membrana plasmática.29

 

PHA1 RENAL

O PHA1 renal (autossómico dominante) é umaforma leve de resistência aos mineralocorticóides,causada por mutações no MR,24 com expressão fenotípica restrita ao rim. Esta é a forma mais frequente da doença, com uma prevalência estimada de 1 para 80000 recém-nascidos.5 Geralmente os doentes apresentam uma síndrome de perda de sal no período neonatal, com desidratação crónica que leva a má evolução ponderal, hipocrescimento, vómitos e desidratação Os exames bioquímicos mostram hiponatremia, hipercalemia ligeira e acido semetabólica, nem sempre detetável.6,17 A excreção urinária de sódio é inapropriadamente alta contrariamente à de potássio que é menor. O diagnósticoé confirmado pela presença de níveis elevados derenina plasmática e de aldosterona plasmática eurinária.17 Ao contrário do PHA1 sistémico, estes doentes não apresentam níveis elevados de sódio salivar ou no suor e não há nenhum componente pulmonar descrito.24 Uma vez que níveis elevados de aldosterona não são suficientes para normalizar o sódio e o potássio no início da vida os doentes geralmente precisam de suplementação de sal4 e resinas permutadoras depotássio.4,24 Há uma melhoria clínica gradual17 com bom prognóstico e boa resposta ao tratamento, 15 podendo, após o primeiro ano de vida, ser suspensa a suplementação de NaCl. Os doentes permanecem clinicamente assintomáticos, apesar das concentrações de aldosterona e renina elevadas.2 Na idade adulta a única alteração bioquímica são os níveis elevados de aldosterona. No entanto, têm sido descritas várias famílias com casos de adultos com níveisnormaisdealdosterona.6 Alguns indivíduos são clinicamente assintomáticos,1 mas podem ter níveis elevados de renina e de aldosterona.17,30 Os doentes compensam o defeito do MR com maior atividade do eixo mineralocorticóide 1,5 apresentando por isso, na maioria dos casos, níveis aumentados de aldosterona ao longo da vida.1 A maturação renal, o acesso ao sal na dieta e a regulação túbulo-glomerular por feedback negativo são mecanismos de compensação para controlo da perda de sal.4,5 O aumento de sal na transição do aleitamento materno exclusivo (dieta com baixa concentração de sódio) para uma dieta mista, sugere a existência de uma interação genética-ambiental.24

O PHA1 renal pode estar associado a uma alta taxa de mortalidade infantil,1,4 sendo por isso essencial o diagnóstico precoce e uma suplementação de sal profilático em recém-nascidos em risco.4

Enquanto os pais de uma criança com PHA1 sistémico geralmente têm níveis séricos de aldosterona normais, os de uma criança com PHA1 renal podem ter níveis elevados de aldosterona na ausência de hipertensão, o que indica que é um portador assintomático.24

 

PHA1 ESPORÁDICO

Os doentes com PHA1 esporádico apresentam uma forma leve de doença semelhante à forma renal.3,31 As mutações inativadoras do MR são responsáveis por alguns casos esporádicos.1 O tratamento consiste na suplementação de sódio e resinas permutadoras de iões e pode ser interrompido após um período de tempo variável, devido à evolução favorável da doença.31

Mutações no MR

As formas renal e esporádica do PHA1 são secundárias, na maioria dos casos, a mutações inativadoras no gene do MR,3 com consequente ação diminuída ou proteínas anómalas.2

O MR pertence à superfamília dos recetores nucleares, à qual pertencem os recetores esteroides.1,2,32 O gene do MR, NR3C2, está localizado no cromossoma 4q31.1 e é composto por dez exões.2,5 O MR humano é constituído por 984 aminoácidos e compreende três domínios: um domínio de ativação n-terminal (NTD), um domínio de ligação ao ADN localizado centralmente (DBD) e um domínio c-terminal de ligação à hormona (lBD).1,5,6,12,30,33 O NTD possui uma função de ativação autónoma (AF1), que é constitutivamente ativa e desempenha um papel essencial na interação com co-reguladores transcripcionais e com o lBD. O DBD é composto por dois zinc fingers que estão envolvidos na ligação ao ADN e na dimerização do recetor. O DBD está ligado ao lBD por uma pequena região de charneira. O lBD possui uma função de ativação, conhecida como AF2, que é diretamente regulada pela ligação de um ligando. Este domínio também está envolvido na ligação de co-reguladores e em interações com o NTD. Há evidências de que esta interação é dependente da aldosterona e que é ainda mais reforçada através da ativação da AF2, sugerindo a cooperação entre AF1 e AF2.3,5,12,13,32,33

O MR é encontrado predominantemente no citoplasma associado a um complexo proteico composto por proteínas de choque térmico (hsp), incluindo hsp90 e hsp70, imunofilinas como FKBP52 e FKB54 e ciclofilina cyP40. A ligação à hormona induz modificação conformacional do recetor, dissociação do complexo hétero-oligomérico e fosforilação do MR.2

Estudos moleculares têm demonstrado que mutações no MR são uma característica comum do PHA1 renal (75% dos doentes), mas são raras nos casos esporádicos. As mutações são encontradas num estado de heterozigotia. A ausência completa da função do MR pode ser incompatível com a sobrevivência.3 Foram descritas mutações nonsense, frameshift, missense, splice-site e deleções no gene NR3C2 em casos de PHA1 renal.6,30 Estas mutações podem causar uma expressão bastante heterogénea dentro de uma família, bem como em indivíduos sem parentesco com a mesma mutação, indicando a existência de outros genes mutados ou variantes génicas modificadoras do efeito do MR.6

 

PHA1 SECUNDÁRIO

As causas subjacentes ao PHA1 secundário podem ser doenças renais, medicamentos,15,34 patologia intestinal ou das glândulas sudoríparas.6 Os doentes apresentam hiponatremia, hipercalemia, acidose metabólica, excreção urinária de sódio aumentada e de potássio diminuída e elevados níveis plasmáticos e urinários de renina e de aldosterona, o que reflete a resistência renal da aldosterona, concomitantemente com vómitos, diarreia, poliúria, desidratação e má evolução estaturo-ponderal. Pode surgir deterioração clínica aguda com perda ponderal grave, insuficiência circulatória periférica, hipercalemia com risco de morte súbita e/ou diminuição da taxa de filtração glomerular.15

O PHA1 secundário ocorre principalmente em recém-nascidos e lactentes jovens com infeções do trato urinário, como pielonefrite, e/ou malformações do sistema urinário causando uropatia obstrutiva.5,15 As crianças que são submetidas a resseçãodo intestino delgado ou após transplante renal podem igualmente desenvolver um PHA1.3 Foram descritas outras causas raras, como nefrite túbulo-intersticial, lúpus eritematoso sistémico ou trombose unilateral da veia renal na infância.35 Os medicamentos que provocam resistência à aldosterona funcionam como bloqueadores do ENaC (amilorida) ou bloqueadores do MR (espironolactona), ou produzem efeitos múltiplos como os imunossupressores (ciclosporina), provavelmente por comprometimento da atividade transcripcional do MR.5 Outros medicamentos interferem com o ERAA.35

A gravidade da perda salina está inversamente relacionada com a idade, sugerindo que a imaturidade dos túbulos renais pode ser responsável pela resistência grave à aldosterona.5,35,36 O PHA1 secundário tem sido descrito em ambos os sexos,37 mas a prevalência é maior em crianças do sexo masculino devido à maior incidência de infeções do trato urinário e de uropatia obstrutiva.15

Após o tratamento médico e/ou cirúrgico todas as anormalidades geralmente desaparecem, embora a perda renal de sódio possa ser transitoriamente grave durante o período pós-operatório.35 Assim, é recomendado uma elevada ingestão de sal na fase aguda, com progressiva redução.5 A análise da urina e a ecografia abdominal são procedimentos obrigatórios no estudo de um doente com perda salina, de maneira a excluir uma infeção ou uma malformação urológica.34

 

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

Devido à raridade da doença, o PHA1 não é normalmente considerado no diagnóstico diferencial de lactentes com perda de sal e hipercalemia.38 Os principais diagnósticos diferenciais do PHA1 são a hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) (deficiência de 21-hidroxilase ou deficiência de 3ß-hidroxiesteroide desidrogenase) ou deficiência isolada da síntese de aldosterona (deficiência de metil-oxidase da corticosterona tipo I e II).5

A hiponatremia e hipercalemia, nas primeiras semanas de vida, indicam principalmente deficiência de aldosterona devido a CAH perdedora de sal, enquanto a deficiência mineralocorticoide e insensibilidade são as principais causas em crianças mais velhas. A CAH deve ser considerada em primeiro lugar no diagnóstico diferencial de hiponatremia se não houver perda de sal gastrointestinal.37

A hipercalemia precoce pós-natal é observada em aproximadamente 50% dos doentes com síndrome de Bartter pré-natal, causada por mutações homozigóticas de perda de função do ROMK.5 muitas vezes a clínica assemelha-se ao PHA1, com início neonatal de hipercalemia perdedora de sal, acidose24 e hiperaldosteronismo hiperreninémico. Contudo, no final da primeira semana pós-parto surge um quadro clínico mais clássico de síndrome de Bartter, incluindo hipocalemia, alcalose metabólica, hipercalciúria, nefrocalcinose e hidrâmnio materno.5,39

Existem outras doenças que apresentam elevadas concentrações de NaCl no suor como afibrosequística, insuficiência pancreática, hipoaldosteronismo, doença de Addison e pan-hipopituitarismo.23 Por isso, o PHA1 deve sempre ser considerado no diagnóstico diferencial de uma criança que apresente sinais e sintomas compatíveis com fibrose quística, tais como hipocrescimento, episódios de desidratação hiponatrémica com hipercalemia, envolvimento do trato respiratório inferior, insuficiência pancreática exócrina e teste de suor anormal.22 Foram ainda descritos casos de uma forma autossómica recessiva de perda isolada de sal no suor, associada com uma mutação na anidrase carbónica XII, caracterizada por hipocrescimento, desidratação hiponatrémica e hipercalemia.40 O PHA1 deve ser também incluído nos diagnósticos diferenciais de uma crise convulsiva e quadros gastrointestinais com marcada hiponatremia e hipercalemia.19

Uma história familiar de PHA1 aumenta a probabilidade de diagnóstico.15 O diagnóstico genético neonatal no sangue do cordão umbilical pode permitir o diagnóstico rápido e o tratamento em descendentes afetados de famílias com mutações identificadas.5

 

TRATAMENTO

O tratamento do PHA1 consiste na substituição das perdas desal, hidratação e correção da hipercalemia e da acidose na fase aguda da doença. Após a fase aguda, o tratamento consiste na suplementação de sódio5 alongo prazo para prevenir uma alteração do crescimento. A administração de corticosteroides exogéneos não está indicada uma vez que não existe resposta terapêutica.19 Contudo pode ser administrado fludrocortisona e hidrocortisona durante o diagnóstico diferencial com CAH. No PHA1 renal e secundário, 3-20 mmol/kg/ dia de Na+, como NaCl ou bicarbonato de sódio (nahcO3), são suficientes para compensar a perda de sal com uma melhoria clínica e bioquímica rápida. A quantidade depende da gravidade dos sintomas e é deduzida a partir da normalização de potássio e renina no plasma. A expansão de volume extracelular resulta num aumento do fluxo tubular e fornecimento de sódio para o nefrónio distal, criando um gradiente favorável para a secreção de potássio.5 Porém, podem ser necessárias resinas permutadoras de potássio, em casos de hipercalemia resistente ao tratamento.5,19 No PHA1 renal o tratamento pode ser interrompido normalmente por volta dos 18-24 meses. As crianças mais velhas geralmente são assintomáticas fazendo uma ingestão de sal normal e apresentam um desenvolvimento psico-motor normal, embora possam evoluir em percentis inferiores da curva de crescimento, apesar do tratamento médico adequado. Em casos secundários, embora o quadro clínico regride rapidamente com o tratamento médico e/ou cirúrgico,35 a resistência à hormona pode persistir por um período de tempo variável e existe risco de hipocrescimento, o qual deverá ser regularmente avaliado. A cirurgia urológica precoce irá reduzir ou eliminar o impacto negativo sobre a função renal.19

Para o PHA1 sistémico não tem sido descrito nenhum tratamento baseado em evidências e o tipo e a dose terapêutica é específico de cada doente. normalmente são usadas elevadas doses de sódio (entre 20 e 50 mmol/kg/dia), podendo exigir alimentação por sonda, resinas permutadoras de iões e manipulações dietéticas para reduzir os níveis de potássio.5 Em casos extremos pode ser necessário gastrostomia para fornecer grandes quantidades de NaCl e melhorar a ingestão calórica e diálise peritoneal na hipercalemia grave.20 O tratamento sintomático é necessário quando estão presentes alterações respiratórias e dermatológicas.26

 

CONCLUSÃO

O PHA1 deve-se a uma interrupção da cascata de sinalização do MR devido a mutações genéticas do MR ou do ENaC.4 A expressão da doença nas suas formas geneticamente diferentes varia drasticamente.41 Osdoentes com PHA1 são expostos a uma elevação ao longo da vida dos níveis de aldosterona. Isto pode estar associado aos efeitos adversos cardíacos da aldosterona e na patogénese de doenças cardíacas isquémicas.4

Uma melhor compreensão da fisiopatologia do PHA1 pode não só ser relevante para o tratamento de síndromes de perda de sal mas também para abrir novas perspetivas sobre a regulação hidroeletrolítica e a hipertensão na população em geral.1,5 O principal desafio para futuras investigações será a identificação de genes em famílias sem mutações no ENaC ou no MR.3

 

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Correspondencia:

Margarida Miranda

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Al. Prof. Hernâni Monteiro - 4200-319 Porto

Email: guida_m4@hotmail.com

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