INTRODUÇÃO

Os anticorpos monoclonais (mAbs) são proteínas bioterapêuticas produzidas com recurso a tecnologia de ADN recombinante¹. Nos últimos anos, os mAbs têm revolucionado o tratamento de neoplasias e doenças inflamatórias, estando a sua crescente utilização associada a um aumento das reações de hipersensibilidade (RH). A ocorrência de RH pode levar à sua descontinuação, por receio de reações futuras, pelo que o correto diagnóstico e orientação destes doentes em imunoalergologia assumem um papel fundamental.

Nas últimas décadas, diversos mAbs têm vindo a ser desenvolvidos. De acordo com a sua estrutura, estes podem ser classificados em quiméricos, humanizados, humanos ou proteínas de fusão^1,2. De entre aqueles mais frequentemente associados a RH, destacam-se os anti-TNFα (infliximab, adalimumab e etanarcept), rituximab,

trastuzumab e cetuximab. A sua heterogeneidade associa-se a diferentes tipos e mecanismos de RH, tornando a sua abordagem mais complexa^2-4.

Em termos classificativos, as RH a mAbs são, mais frequentemente, reações relacionadas com infusão/síndrome de libertação de citocinas (RRI/SLC) (apoptose de células alvo mediada por complemento e/ou anticorpos), reações do tipo I (mediadas ou não por IgE) ou reacções mistas (tipo I/ relacionadas com infusão). Embora menos frequentes, estão também descritas reações do tipo III (mediadas pela IgG) e reações do tipo IV (mediadas por células T)^2,5-8.

As RRI/ SLC ocorrem habitualmente na primeira administração, são autolimitadas na reexposição e caracterizam-se por eritema, arrepios, febre, taquicardia, hipertensão, dispneia, náuseas, vómitos e/ou síncope^5,9. Por outro lado, as reações do tipo I ocorrem após mais do que uma administração, caracterizando-se habitualmente por sintomas mucocutâneos que podem estar ou não associados a sintomas de outros órgãos ou sistemas, consolidando o diagnóstico de anafilaxia⁵. Por vezes, estes quadros confundem-se com RRI, ou podem inclusivamente corresponder a quadros mistos, tornando a sua interpretação e racional de investigação complexos. As reacções do tipo IV ocorrem dias a semanas após administração, podendo traduzir-se em reações cutâneas graves⁵. As manifestações clínicas de RH a mAbs variam, assim, desde reações cutâneas ligeiras a reações graves potencialmente fatais⁴.

Atendendo a que os anticorpos monoclonais são produtos recentes, a abordagem diagnóstica perante uma RH não se encontra ainda devidamente estandardizada e tem sido alvo de análise por diversos autores. Ressalva-se a importância de melhor definir esta abordagem, pelo seu impacto na manutenção de tratamentos com mAbs,que se assumem em muitas patologias como tratamentos de primeira linha, mais eficazes. O presente trabalho pretende caracterizar o estudo alergológico de doentes com suspeita de RH a mAbs referenciados para a consulta específica de alergia a fármacos do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/ Espinho, EPE (CHVNG/E), com o intuito de viabilizar a manutenção destes tratamentos sempre que possível.

MATERIAL E MÉTODOS

Doentes

Foram analisados os registos clínicos e demográficos de 18 doentes com suspeita de RH a mAbs, orientados para a consulta de alergia a fármacos do serviço de imunoalergologia do CHVNG/E, entre janeiro de 2013 e dezembro de 2019.

Diagnóstico

A abordagem diagnóstica teve em conta o timing e a gravidade da reação, estado geral do doente, antecedentes e fatores de risco. As reações foram classificadas quanto ao timing em imediatas e não-imediatas e quanto à gravidade segundo a classificação geral de Brown^10,11.

As reações imediatas incluem reações ocorridas habitualmente em menos de 1 hora após administração do fármaco (até 6 horas), por oposição às não imediatas que ocorrem pelo menos 1 hora após essa mesma administração. As reações de grau I (ligeiras) são limitadas à pele, nas de grau 2 (moderadas) há envolvimento respiratório gastrointestinal ou cardiovascular moderado e nas de grau 3 (graves) pode haver dessaturação, hipotensão grave e/ou comprometimento neurológico. A febre, taquicardia e hipertensão arterial (HTA), que não são incluídas na classificação de Brown, foram classificadas como reacções ligeiras.

O diagnóstico foi considerado confirmado por história clínica (HC) sugestiva e testes cutâneos (TC)/prova de provocação (PP) positivos ou reação reprodutível durante dessensibilização (DSS), considerado provável se apenas HC sugestiva e excluído se PP negativa.

Testes cutâneos

Os TC foram realizados de acordo com as recomendações do grupo ENDA, em concentrações consideradas na literatura como não irritativas^3,12. Os testes cutâneos por picada (TCP) foram considerados positivos sempre que o diâmetro médio da pápula ≥ 3mm em relação ao controlo negativo (leitura aos 15 minutos). Os testes intradérmicos (ID) foram considerados positivos na presença de um aumento do diâmetro médio da pápula ≥ 3mm face à pápula inicial (leitura aos 20 minutos). Foram efetuados controlo positivo com cloridrato de histamina nos TCP e controlo negativo com soro fisiológico nos TCP e ID. Apenas foram realizados ID se TCP negativos. Sempre que possível, os testes foram realizados entre 2-4 semanas após a reação suspeita.

Prova de provocação

Foram realizadas provas de provocação sob a forma de prova de provocação endovenosa (PEV) em doentes com testes cutâneos negativos e/ou reações ligeiras, seguindo as orientações do ENDA¹³. Os protocolos de PEV realizados foram individualizados e tiveram em conta a dose pretendida pelo médico assistente e as normas do fabricante. Foi iniciada administração nas concentrações de 1/10-1/100 da dose pretendida, definida com base na reação inicial reportada. Os protocolos não apresentaram mais do que 4 passos. Foram igualmente consideradas PP alguns tratamentos iniciados sob a forma de DSS, face à gravidade do quadro e/ou estado clínico do doente, que após 2 a 3 sessões progrediram para administração regular com redução do ritmo de perfusão.

Dessensibilização

Foi realizado tratamento sob a forma de DSS em doentes com reações moderadas/graves e/ou testes cutâneos positivos com indicação para manter o tratamento pela inexistência de tratamento alternativo ou de alternativo de igual eficácia. Os protocolos foram individualizados, tendo em conta a reação inicial, estado geral, antecedentes e fatores de risco dos doentes, tendo entre uma a três soluções e 6 a 16 passos. Foi efetuada redução progressiva das soluções e passos nas DSS, de acordo com a tolerância alcançada no procedimento anterior.

Foi realizado pré-tratamento com anti-histamínico e corticóide sistémico em todos os doentes e em doentes selecionados foi administrado montelucaste, ácido acetilsalicílico e paracetamol^3,5,14,15.

Estatística

Foi realizada a análise estatística descritiva utilizando o programa IBM SPSS Statistics 24. Foram avaliadas as seguintes variáveis: género, idade, atopia, fármacos suspeitos, patologia que motivou tratamento com mAbs, manifestações clínicas, TC, PP e DSS.

RESULTADOS

Foram incluídos 18 doentes, 56% do sexo feminino, mediana de idades de 62 anos (23;74) [20-40 anos (n=2); 41-59 anos (n=3); 60-80 anos (n=13)]. Os fármacos suspeitos incluíram rituximab (n=8), cetuximab (n=4), nivolumab (n=4), trastuzumab (n=1), trastuzumab-emtansina (n=1). As patologias que motivaram o tratamento com mAbs foram neoplasias (n=15), púrpura trombocitopénica imune (n=1), lúpus eritematoso sistémico (n=1) e fibrose pulmonar idiopática (n=1). As neoplasias foram hematológicas (n=5), do pulmão (n=3), da orofaringe (n=3), da mama (n=2), da próstata (n=1) e do cólon (n=1).

Todas as reações foram imediatas. Os sintomas incluíram quadros sugestivos de anafilaxia (n=11), febre (n=3), exantema maculopapular (n=3), taquicardia (n=1) e hipertensão arterial (n=1). Estas manifestações foram classificadas em graves (n=11), moderadas (n=1) e ligeiras (n=6). As reações ocorreram no 1.º tratamento (n=11), 2.º tratamento (n=5) e após o 5.º tratamento (n=2). Destaca-se que dos sintomas sugestivos de anafilaxia 73% (n=8) ocorreram no 1.º tratamento.

As características dos doentes e estudo alergológico realizado encontram-se sistematizados na Tabela 1. Foram realizados TC em oito doentes, positivos em um deles.

Tabela 1 Caraterísticas e estudo alergológico realizado por doente com suspeita de RH a mAbs 

F - feminino; M - masculino; TC - testes cutâneos; PEV - prova de provocação endovenosa; DSS - dessensibilização; NA - não se aplica

Destes, dois foram submetidos a PEV e seis reiniciaram tratamento sob a forma de DSS. Nos doentes submetidos a protocolo de DSS, dois efetuaram posteriormente administração regular com diminuição do ritmo de perfusão e quatro mantiveram tratamento sob a forma de DSS.

Nos dez doentes em que não foram realizados TC, quatro foram submetidos a PEV como primeira abordagem (reação inicial ligeira) e seis submetidos a DSS, tendo em conta a gravidade da reação e/ou estado geral. Dos doentes submetidos a protocolo de DSS, quatro efectuaram posteriormente administração regular com diminuição do ritmo de perfusão e dois mantiveram tratamento sob a forma de DSS.

As PP foram negativas em todos os doentes (PEV 6/6 e administração regular 6/6). Foi realizado protocolo de DSS em doze doentes (42 DSS) sendo que três tiveram uma reação reprodutível durante o procedimento (um doente com TC positivo), das quais uma considerada ligeira e duas graves, com necessidade de administração de adrenalina. Seis doentes mantiveram tratamento sob a forma de DSS (três com interrupção precoce por indicação do médico assistente) e seis realizaram posteriormente administração regular com diminuição do ritmo de perfusão.

O diagnóstico foi confirmado em 17% (um doente por TC positivo e reação reprodutível durante o procedimento, dois por reação reprodutível durante o procedimento), considerado provável em 17% (três com história sugestiva, submetidos a DSS) e excluído em 67% (seis por PEV negativa e seis por administração regular com diminuição de ritmo de perfusão).

DISCUSSÃO

À semelhança de outros estudos, foram incluídos suspeitas de RH a vários mAbs. Apesar de a heterogeneidade entre os diferentes fármacos não poder ser desprezada, destaca-se que na presente amostra o rituximab foi o fármaco mais frequentemente implicado, suspeito em 44% dos doentes, contribuindo para uma maior homogeneidade amostral.

Todas as suspeitas de RH foram imediatas, a maioria graves, em concordância com a literatura⁽⁵⁾. As RH imediatas podem corresponder a RH do tipo I, RRI/SLC ou mistas. A sua distinção nem sempre é fácil, ainda que relevante por condicionar a abordagem dos doentes⁵.

Dos 18 doentes, 11 apresentaram uma reação sugestiva de anafilaxia ou cutânea numa primeira exposição não compatível com um mecanismo do tipo I, em que a sensibilização prévia é essencial, mas sim sugestivo de um mecanismo RRI. Paralelamente a este facto, 12 doentes apresentaram PP negativas, metade com resolução do quadro clinico com redução do ritmo de perfusão, também a favor de RRI. Desta forma, pode afirmar‑se que a maioria dos doentes estudados apresentava clinica sugestiva de RRI ou mista.

O primeiro passo na abordagem de doentes com suspeita de RH a mAbs deve passar pela determinação do mecanismo de reação mais provável³. Em doentes com RRI/SLC, a administração regular, com recurso a pré-medicação e redução do ritmo de perfusão, permite, na maioria das vezes, que o tratamento seja bem tolerado.

O mesmo não se verifica com RH do tipo I, em que a DSS é a abordagem recomendada pelo risco de ocorrência de anafilaxia nas reexposições. Para apoiar esta diferenciação de mecanismos recomenda-se a realização de TC, o que pode contribuir para o esclarecimento do mecanismo envolvido, estratificação do risco de reação e planificação da restante abordagem^3,5. A positividade dos TC com concentrações não irritativas sugere um mecanismo do tipo I, tendo sido por vezes associado a uma maior gravidade das reações, quer iniciais, quer breakthrough reactions^3,5. Neste estudo, apenas 44% dos doentes realizaram TC em função da disponibilidade dos fármacos suspeitos. Aponta-se como maior limitação para a sua realização o custo, dado que a sua preparação implica desperdício de uma grande quantidade de fármaco. A existência de aliquotas com pequenas quantidades de fármaco poderia resolver esta limitação.

Os TC foram positivos em apenas um caso, pelo que foi realizada DSS, com reação reprodutível durante o procedimento. Este facto suporta a suspeita de diagnóstico e reforça a importância dos TC na estratificação do risco de reação, evidenciando que do total de doentes apenas foi confirmado RH tipo I em um.

À semelhança do que acontece com os restantes fármacos, a PP permanece o gold standard no diagnóstico. Neste estudo, as PP permitiram excluir diagnóstico em 67% dos doentes. Todos realizaram tratamentos posteriores sem qualquer intercorrência. Para melhor sistematizar o estudo destes doentes, alguns grupos têm proposto diferentes algoritmos de abordagem, não sendo ainda consensual qual o timing ou condições ideais para optar pela realização da PP^3,5,14,16,17. Alguns autores defendem que, em doentes com TC negativos e/ou reações ligeiras a PP, deve ser realizada. No presente estudo, os doentes com reação ligeira foram submetidos a PEV, com exceção de um que realizou um primeiro tratamento sob a forma de DSS devido ao seu mau estado geral.

Por outro lado, em doentes com TC positivos e/ou reações moderadas a graves, independentemente do resultado dos testes, os mesmos autores defendem que a primeira abordagem deve ser a DSS, por forma a garantir a realização de tratamento com o máximo de segurança possível.

A DSS consiste na indução de um estado de tolerância temporário ao fármaco que desencadeou a reação, surgindo como um procedimento seguro e eficaz na manutenção de terapêuticas¹⁷. Apesar de o principal mecanismo subjacente à DSS ser a inibição da activação mastocitária, esta também pode ser eficaz em situações não mediadas pela IgE, ainda que os mecanismos subjacentes não sejam bem compreendidos^16,17. Séries que têm sido publicadas com DSS a mAbs têm demostrado bons resultados, com descrição de número reduzido de reações durante o procedimento, sendo a maioria reacções ligeiras^3,5,14,15.

Neste estudo, os doentes com reações moderadas//graves foram submetidos a DSS como primeira abordagem, com exceção de uma doente, em que se optou pela PEV após realização de TC, que foram negativos, e cuidadosa avaliação do risco/benefício.

Metade dos doentes que, pela gravidade da reacção inicial, retomaram tratamento sob a forma de DSS, progrediram para administração regular com redução do ritmo de perfusão após 2 a 3 sessões, sem registo de intercorrências. Esta abordagem permitiu excluir o diagnóstico de RH também nestes doentes. Desta forma, o estudo efetuado permitiu confirmar o diagnóstico em 17% (n=3) dos doentes com documentação de mecanismo RH tipo I em um doente, considerá-lo provável em 17% (n=3) e excluí-lo em 67% (n=12).

Estes resultados reforçam a importância das PP na exclusão de RH a mAbs, de forma a evitar descontinuação de tratamentos e utilização/manutenção de protocolos de DSS desnecessariamente, por serem procedimentos morosos e com custos elevados.

Destaca-se que, apesar de existirem diversos estudos sobre RH a mAbs, estes focam-se sobretudo na DSS e não no diagnóstico, havendo lacunas em termos bibliográficos neste âmbito. O presente estudo vem assim enfatizar a necessidade de diagnosticar corretamente estes doentes, com recurso a PP sempre que clinicamente adequado.

A segurança das DSS tem sido comprovada em vários estudos, dos quais se destaca o de Isabwe et al que apresenta a maior série de doentes submetidos a DSS a mAbs⁵. Neste estudo, verificou-se ocorrência de 23% de reações durante a DSS, na sua maioria ligeira. Na nossa amostra ocorreram reações durante DSS em 3 doentes (25%), uma reação ligeira e duas graves, reprodutíveis, mas que não implicaram suspensão do tratamento. A percentagem de reações encontradas na amostra é sobreponível à encontrada na maior série descrita.

Apesar de não terem sido verificadas suspeitas de RH tardias no presente estudo, destaca-se que na presença de reações sugestivas de RH de tipo IV geralmente é

necessária a suspensão do tratamento, não havendo segurança para a sua reintrodução mesmo sob a forma de dessensibilização^4,5,16.

A dimensão da amostra poderá ser considerada uma das principais limitações deste trabalho. O número reduzido de doentes estudados poderá estar relacionado, por um lado, com a parca utilização destes fármacos na fase inicial do estudo, bem como com a desvalorização das reações pelos médicos assistentes. Verificamos, no entanto, um aumento progressivo do número de referenciações por suspeita de RH a mAbs nos últimos anos, associado provavelmente a uma crescente utilização destes fármacos e a uma maior perceção de possíveis mecanismos de hipersensibilidade.

CONCLUSÕES

O aumento crescente da utilização de mAbs tem-se traduzido num aumento das RH. O objetivo primário na abordagem destes doentes é a manutenção da terapêutica de primeira linha, sendo o estudo alergológico essencial para evitar a descontinuação desnecessária de tratamentos. As PP assumem relevância na exclusão de diagnóstico, estando indicadas na presença de TC negativos e/ou reações ligeiras. As DSS a mAbs têm sido bem toleradas e legitimadas como primeira abordagem na presença de RH moderadas a graves, sendo que a sua progressão para administrações regulares poderá ser equacionada tendo em conta a gravidade de reação, resultado dos TC e estado clínico do doente.