ALERGÉNIOS DO PÊSSEGO E PERFIS DE SENSIBILIZAÇÃO

Estão atualmente identificadas sete proteínas que foram classificadas como alergénios no pêssego, encontrando-se seis registadas no banco de dados da OMS/IUIS (Organização Mundial de Saúde / International Union of Immunological Societies), correspondendo a Pru p 1, Pru p 2, Pru p 3, Pru p 4, Pru p 7 e Pru p 9 ¹². Todos são classificados como alergénios alimentares, exceto o Pru p 9, reconhecido como um aeroalergénio importante na sensibilização ao pólen de pessegueiro, estando associado a sintomas de rinoconjuntivite e asma ¹³. Estudos realizados em Espanha demonstraram uma sensibilização a Pru p 9 semelhante em crianças, adolescentes e adultos residentes na mesma área geográfica. Embora classificado como um alergénio minor, é considerado relevante em doentes alérgicos ao pêssego, especialmente em contexto ocupacional ^14,15. Adicionalmente, foi também identificada a Pru p 5, presente na polpa do pêssego e classificada como alergénio alimentar, estando já inserida na base de dados Allergome® ¹⁶. Contudo, a Pru p 5 ainda não foi incluída em nenhuma família de proteínas pela ausência de informação disponível. Além disso, pela sua expressão ser altamente variável, a relevância clínica do Pru p 5 ainda é incerta, estando muito provavelmente associada a episódios intermitentes de alergia ao consumo de polpa relatados por alguns doentes alérgicos ao pêssego ¹⁷.

A Tabela 1 enumera os diversos alergénios do pêssego e as suas respetivas famílias moleculares, caracterizando-os do ponto de vista bioquímico e relacionando-os com os perfis de sensibilização na alergia ao pêssego ^18-20.

Tabela 1 Caracterização dos principais componentes moleculares alergénicos do pêssego e sua relevância clínica. (Adaptado de 18-20) 

PR - Pathogenesis-related protein group; TLP - Thaumatin-like protein; nsLTP1 - non-specific lipid-transfer protein 1;

GRP - Gibberellin-regulated protein; Bet v 1 - alergénio major de bétula da família PR-10; SAO - Síndrome de alergia oral

De uma maneira geral, os panalergénios identificados no pêssego são Pru p 1, Pru p 3 e Pru p 4. A sensibilização a Pru p 1 é frequentemente encontrada na Europa Central e do Norte, onde a exposição ao pólen de bétula é elevada. Os doentes com sensibilização a Pru p 1 podem apresentar sintomas com outras frutas da família Rosaceae, bem como avelã, cenoura e aipo, por reatividade cruzada com proteínas PR-10 presentes nestes alimentos.

Por outro lado, no caso do pêssego, a Pru p 3 é o principal alergénio ^21,22, sendo a sensibilização a Pru p 3 predominante nos países do Sul da Europa. O pericarpo - conjunto dos tecidos que constituem o pêssego e envolvem as sementes - possui alta concentração de proteínas transportadoras de lípidos (do inglês lipid transfer proteins - LTP), sendo a pele do pêssego sete vezes mais rica em LTP do que a polpa ²³. Num estudo realizado em Portugal numa população de adultos com alergia ao pêssego, em que se avaliou simultaneamente a sensibilização a Pru p 1, Pru p 3 e Pru p 4 através da determinação de IgE específica aos monocomponentes, verificou-se que o Pru p 3 foi o principal alergénio encontrado, com uma prevalência de sensibilização superior a 90% ²⁴. Neste estudo, a sensibilização ao Pru p 1 foi inferior a 5% e consistente com a baixa prevalência de sensibilização ao pólen de bétula. Posteriormente, um estudo também realizado numa população portuguesa de indivíduos adultos com alergia ao pêssego confirmou que a sensibilização ao Pru p 3 (75%) foi a mais prevalente a LTP, quando se utilizou um método multiplex de determinação de IgE específicas ²⁵.

A Pru p 3 apresenta reatividade cruzada importante com LTP contidas nas demais frutas da família Rosaceae (ex. maçã, ameixa, cereja e alperce), bem como em diversos alimentos vegetais (ex. alface, tomate, cebola e cenoura), frutos secos (ex. noz, avelã e amêndoa), amendoim e cereais (ex. milho, trigo) ^18,26-28, sendo as manifestações clínicas variáveis, de sintomas ligeiros de SAO a reações alérgicas sistêmicas graves, incluindo anafilaxia ^29,30. Devido à ampla distribuição entre alimentos vegetais e pólenes, as LTPs são consideradas panalergénios, sendo a Pru p 3 habitualmente o marcador primário de sensibilização ³¹. Além disso, as LTP de diversos alimentos vegetais e pólenes podem reagir de forma cruzada entre si, causando sensibilização e, eventualmente, sintomas aquando da ingestão de vários alimentos vegetais não relacionados taxonomicamente, condição conhecida como síndrome LTP ³².

Um outro panalergénio descrito no pêssego é a profilina Pru p 4, que reage de forma cruzada com profilinas de outros membros da família Rosaceae (ex. maçã e cereja), profilinas de outros alimentos vegetais (ex. melão) e de pólenes de famílias não relacionadas (ex. Artemisia vulgaris, Betula alba, Corylus avellanus). Embora sendo descrito como outro panalergénio do pêssego, a extensão da sensibilização a esta proteína específica é ainda desconhecida, sendo considerado um alergénio minor na alergia ao pêssego, embora com grande impacto em doentes polissensibilizados a vários pólenes e alimentos vegetais ^33-35.

A sensibilização aos alergénios Pru p 7 e Pru p 2 parece ser mais restrita a determinadas regiões geográficas. Assim, a sensibilização a Pru p 7 parece ser mais comum em áreas com elevada exposição ao pólen de cipreste ⁽³⁶⁾. Esta proteína apresenta reatividade cruzada com outras giberelinas (GRP-Gibberellin-regulated protein) presentes em vários frutos das famílias Rosaceae (ex. alperce e romã) e Rutaceae (ex. laranja), bem como pólenes da família Cupressaceae ^36-38. O sintoma alérgico típico da sensibilização ao Pru p 7 é a anafilaxia, pelo que a sensibilização a este alergénio é considerada um fator de risco para reações alérgicas graves a frutas frescas ³⁹.

Verificou-se que a Pru p 7 e a Pru p 3 possuem mobilidade eletroforética e comportamentos cromatográficos semelhantes, bem como pesos moleculares próximos (respetivamente 7 e 10 kDa), o que poderá significar a presença oculta de Pru p 7 em preparações comerciais de Pru p 3 para testes cutâneos, com possíveis falsos positivos ⁴⁰. O diagnóstico diferencial só é possível com recurso ao doseamento de IgE específica para os monocomponentes.

Por fim, a Pru p 2 poderá ser considerada um alergénio major de acordo com a região geográfica analisada. De facto, Palacín e colaboradores demonstraram que esta proteína apresenta ligação à IgE em mais de metade dos soros de doentes alérgicos ao pêssego ⁴¹. Neste caso, poderão ocorrer casos de reatividade cruzada com taumatinas (TLP-Thaumatin-like protein) de outros alimentos (ex. castanha) ou pólenes (ex. plátano), embora ainda haja pouca evidência experimental do perfil de reatividade cruzada dentro das TLP ⁴².

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NA ALERGIA AO PÊSSEGO E ENQUADRAMENTO EPIDEMIOLÓGICO

A prevalência de sensibilização ao pêssego parece ser próxima de 8% entre alguns países europeus (Espanha, Suíça, Holanda, Bulgária, Islândia, Polónia) ⁴³. No entanto, um estudo em que o diagnóstico de alergia ao pêssego foi confirmado através de prova de provocação oral ⁴⁴ revelou uma prevalência da alergia ao pêssego inferior à sensibilização, variando entre 0,14% e 1,06% para Espanha, Suíça, Países Baixos, Lituânia, Grécia, Islândia e Polónia.

Uma avaliação recente, realizada em Portugal, demonstrou que os frutos frescos foram a segunda causa (17%) de anafilaxia alimentar, com destaque particular para as rosáceas e o kiwi ⁴⁵.

Em Portugal, a alergia ao pêssego é um diagnóstico comum na consulta de Imunoalergologia, embora não existam estudos epidemiológicos que permitam aferir a sua prevalência exata. Recentemente, foi publicado um estudo retrospetivo avaliando todas as crianças encaminhadas para um serviço de Imunoalergologia com suspeita de alergia alimentar, sendo que em 9% delas foi diagnosticada alergia a LTPs. O pêssego foi o alimento desencadeante mais frequente em 62% dos casos. Neste estudo, mais de metade das crianças tiveram a primeira reação antes dos 12 anos e 12% antes dos três anos de idade, o que reforça a importância de considerar esse diagnóstico em bebés e crianças pequenas como sugerido pelos autores ⁴⁶.

A alergia mais frequente ao pêssego é IgE-mediada, com aparecimento de sintomas de poucos minutos até duas horas após a ingestão do mesmo, excetuando nos casos de anafilaxia induzida pelo exercício dependente da ingestão de pêssego, em que os sintomas surgem tipicamente duas a quatro horas após ⁴⁷. Para além da ingestão, a inalação ou o contacto cutâneo poderão também determinar o desenvolvimento de sensibilização e alergia ⁴⁸.

A alergia ao pêssego é uma condição clínica bastante complexa, já que os possíveis quadros clínicos dependem de diversas variáveis que interagem entre si, determinando manifestações clínicas localizadas ou sistémicas e gravidade variável ⁽⁴⁸⁾. Uma destas variáveis relaciona-se com as características dos alergénios responsáveis pelo processo de sensibilização. A estabilidade proteica durante o processamento alimentar e a digestão gastrointestinal explicam as reações habitualmente mais graves com Pru p 2, Pru p 3 e Pru p 7. Por outro lado, pela sua labilidade, os alergénios Pru p 1 e Pru p 4 estão habitualmente associados a reações localizadas e ligeiras, como a SAO ¹⁸.

Globalmente, a sensibilização molecular mais frequente na alergia ao pêssego envolve a Pru p 1 e a Pru p 3 ⁴⁹.

No entanto, a alergia alimentar IgE-mediada é habitualmente classificada em dois padrões clínicos principais, com características geográficas peculiares: as síndromes pólenes-alimento (PFAS, do inglês Pollen-food allergy syndrome) e a sensibilização alimentar primária.

Síndromes pólenes-alimento/ síndromes pólenes-pêssego

As síndromes pólenes-alimento caracterizam-se pela existência de alergia alimentar a alimentos vegetais decorrente de uma sensibilização primária e prévia a pólenes.

Estas síndromes têm uma grande importância epidemiológica, sendo responsáveis por mais de 60% das alergias alimentares nos adolescentes e adultos ^19,50. Clinicamente, podem atingir simultaneamente um ou mais órgãos-alvo, sendo o sintoma mais frequente a SAO ⁵¹.

Contudo, até 8% desenvolvem reações sistémicas, como urticária, dispneia e anafilaxia, até 3% na ausência de sintomas com início na orofaringe ^51,52. Para além de SAO, a urticária aguda generalizada, com ou sem angioedema, e a urticária de contacto são sintomas frequentemente observados na PFAS, ao passo que os sintomas gastrointestinais ou respiratórios isolados são raros ⁵¹.

A PFAS apresenta diferentes padrões de distribuição geográfica dependendo das proteínas que desencadeiam esta síndrome. No Norte e Centro da Europa, as proteínas homólogas da Bet v 1 são os principais sensibilizantes, devido à abundância de pólenes de bétula e amieiro.

Os sintomas clínicos são principalmente induzidos pelo consumo de frutos da família Rosaceae contendo PR-10, como é o caso da maçã e do pêssego. No Sul da Europa, nomeadamente na região mediterrânea, a PFAS pode ser causada por uma distribuição mais abrangente de pólenes durante todo o ano, contribuindo para um padrão de sensibilização diferente ^53,54.

Na alergia ao pêssego, as famílias alergénicas envolvidas na síndrome pólen-pêssego podem ser panalergénios: PR-10, profilinas e LTP, mas também TLP e GRP.

A alergia ao pêssego apresenta-se, assim, como altamente relevante, visto a presença de diversos panalergénios no pêssego contribuir para a extensa reatividade cruzada com significado clínico, abrangendo não só frutos da família das rosáceas, como também numerosos vegetais pertencentes a famílias botânicas não relacionadas taxonomicamente.

A anafilaxia na PFAS tem sido bem correlacionada com o consumo de frutas específicas da família Rosaceae, como pêssego e maçã. De facto, a presença de comorbidades (dermatite atópica), alergia simultânea a um grande número de frutas ou legumes, ingestão em jejum e/ou período polínico e a presença de cofatores (atividade física, consumo de álcool, uso de anti-inflamatórios não esteroides) pode aumentar a gravidade dos sintomas e o risco de anafilaxia ⁵⁵. Pelo exposto se compreende que a síndrome pólen-pêssego é considerada uma síndrome bastante complexa pela sua grande heterogeneidade em desencadeantes (diferentes proteínas alergénicas como desencadeantes primários), pela possibilidade de múltiplas sensibilizações e pela ocorrência de diversas manifestações clínicas com gravidade variável. Contudo, é importante salientar não ser consensual que a sensibilização ao alergénio Pru p 3 possa ser considerada dentro da síndrome pólen-pêssego, visto o contributo da sensibilização polínica primária a LTP ser variável, de acordo com a coorte avaliada ^48,56.

Alergia ao pêssego dependente de sensibilização a Pru p 7

Recentemente, foi descrita uma alergia ao pêssego com critérios de gravidade e características clínicas peculiares, dependente da sensibilização a Pru p 7. Esta alergia é predominantemente observada em adolescentes e adultos e em áreas com alta exposição ao pólen de cipreste. A elevada homologia entre a GRP do cipreste (Cup s 7) e a Pru p 7 explica a ocorrência desta síndrome de reatividade cruzada pólen-pêssego com maior gravidade clínica comparativamente às PFAS já descritas ³⁹.

Além disso, dada a sua elevada estabilidade térmica e resistência à digestão proteolítica, a Pru p 7 poderá também ser responsável por uma sensibilização primária ao pêssego por via digestiva ⁵⁷. Até ao momento, a reatividade cruzada com significado clínico foi descrita entre as GRP do pêssego (Pru p 7), alperce (Pru m 7), cereja (Pru av 7), laranja (Cit s 7), romã (Pun g 7), pimento (Cap a 7), morango (Fra a GRP) e maçã (Mal d GRP) ^58,59.

Para além de se caracterizar habitualmente por manifestações clínicas graves, a alergia a Pru p 7 está habitualmente associada a monossensibilização ao grupo das GRP ^39,57.

Alergia ao pêssego dependente de sensibilização a Can s 3

Os autores alertam para a possibilidade de sensibilização por via respiratória/cutânea associada a outras LTP, nomeadamente à LTP da canábis (Can s 3). Após a sua identificação em 2007, surgiram várias descrições de doentes primariamente sensibilizados a esse alergénio, com desenvolvimento posterior de sensibilização a LTP de alimentos, um fenómeno designado síndrome canábis-fruta/vegetais (do inglês cannabis fruit/vegetable syndrome) ^60,61.

Sensibilização alimentar primária ao pêssego

A alergia alimentar primária ao pêssego, decorrente da sensibilização através da ingestão do alimento, está principalmente relacionada com o panalergénio Pru p 3.

A sensibilização a Pru p 3 ocorre frequentemente em idades precoces, como noutras sensibilizações por via digestiva, podendo ser isolada (monossensibilização) ou múltipla (síndrome LTP) ⁵⁰. Nos países mediterrânicos e na Península Ibérica, a alergia às LTP representa a causa mais frequente de alergia alimentar primária e anafilaxia dependente de alimentos em idade adulta ^44,62,63.

A sensibilização a Pru p 3 pode ser assintomática ou apresentar grande variabilidade de manifestações clínicas, embora as mais frequentes sejam a SAO e a urticária de contacto. Os sintomas gastrointestinais podem ocorrer isoladamente ou em associação com as manifestações cutâneas, respiratórias ou cardiovasculares ⁶⁴.

A cossensibilização a proteínas PR-10 e/ou profilinas parece associar-se a menor risco de reações graves e maior prevalência de SAO ^18,48,65.

Como nas PFAS, os cofatores são determinantes na expressão clínica e gravidade dos sintomas dos doentes com alergia alimentar primária ao pêssego ⁶⁶. Uma das situações na qual os cofatores têm uma importância fulcral diz respeito aos casos de anafilaxia induzida por exercício dependente de alimentos (FDEIA, do inglês Food-dependent exercise induced anaphylaxis), provocada pela combinação de ingestão alimentar e exercício físico realizado no intervalo de até quatro horas após a ingestão, com os sintomas surgindo até uma hora após o início do exercício ^20,30. Em doentes com FDEIA ao pêssego, o Pru p 3 é o alergénio mais frequentemente envolvido, seguido pelo Pru p 7 ^67,68. Também a LTP do trigo, Tri a 14, poderá estar envolvida na FDEIA das síndromes LTP mais abrangentes, com alergia e sensibilização não só a frutos de rosáceas, mas também a cereais ^26,28.

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA E TERAPÊUTICA DA ALERGIA AO PÊSSEGO

Como para qualquer outra alergia alimentar IgE‑mediada, o diagnóstico da alergia ao pêssego implica a combinação de uma história clínica compatível com uma reação imediata ao pêssego associada à demonstração de sensibilização IgE. Nos casos em que o diagnóstico é incerto, a realização de uma prova de provocação oral poderá ser necessária para estabelecer um diagnóstico definitivo ⁶⁹. Os possíveis padrões de sensibilização descritos apontam para aspetos particulares a considerar na colheita da história clínica, como a caracterização detalhada dos sintomas, a sua evolução e gravidade, a relação com a possível inalação ou contacto direto, para além da ingestão de pêssego, o estado do alimento (cru/com ou sem pele ou processado) e quantidade ingerida, a existência de outras alergias/sensibilizações simultâneas, a interferência e relevância de cofatores, bem como a possibilidade de ocorrência de FDEIA ²⁰.

Na demonstração de sensibilização IgE-mediada poderão ser realizados testes cutâneos com extratos cmerciais de pêssego e/ou ricos em Pru p 3, bem como testes cutâneos picada-picada com o próprio alimento. Analiticamente, podem ser avaliadas as IgE específicas para o extrato comercial de pêssego ou os componentes moleculares.

O doseamento de IgE específica para os componentes moleculares poderá fornecer informações fundamentais acerca do padrão de sensibilização do doente e prever o risco de reações graves ^{(18, 40)}. Adicionalmente, o recurso ao alimento em natureza reveste-se de particular importância na pesquisa de eventuais sensibilizações aos alergénios lábeis Pru p 1 e Pru p 4, já que estes podem ser destruídos pelo processamento na preparação de extratos comerciais para testes por picada ²⁰.

O tratamento da alergia alimentar ao pêssego segue os princípios gerais do tratamento das alergias alimentares IgE-mediadas, como já foi descrito no Capítulo I ⁷⁰. Esses princípios aplicam-se também para os doentes alérgicos ao pêssego. Interessa considerar algumas particularidades nas intervenções imediatas e a curto prazo, nomeadamente realçar a importância da caracterização do perfil de sensibilização do doente, permitindo identificar aqueles com maior risco de reações graves.

Para evitar adequadamente o pêssego, os doentes devem ser educados a reconhecer a eventual presença deste em produtos comerciais, o que se revela uma tarefa difícil, já que o pêssego não consta da lista de declaração obrigatória para rotulagem. A indicação de evicções alimentares adicionais a seguir torna-se particularmente complexa, nomeadamente nos casos mais graves, dado que em muitos doentes a alergia ao pêssego é uma alergia em evolução, progredindo frequentemente para alergias mais abrangentes, envolvendo não só frutos da família das rosáceas, mas também de outras famílias de alimentos vegetais não relacionados taxonomicamente³. Muitas vezes, nestes casos é necessário realizar múltiplos testes cutâneos e/ou doseamento de IgE específica a múltiplos alimentos e componentes moleculares e, por vezes, provas de provocação oral. Na educação dos doentes e seus conviventes, é importante transmitir algumas noções de reatividade cruzada a diversos alimentos vegetais numa linguagem adequada à literacia do doente, tentando sobretudo fornecer informação sobre sinais de alarme na ingestão alimentar que possam indiciar que se tornou alérgico a mais um alimento. O ensino do reconhecimento dos primeiros sinais e sintomas de uma possível reação alérgica e da importância de evitar cofatores, assim como saber com prontidão quando e como administrar o tratamento prescrito, nomeadamente o dispositivo autoinjetor de adrenalina, são fundamentais.

Nos doentes com alergia grave ao pêssego, particularmente naqueles com síndrome LTP abrangendo um grande número de alimentos vegetais, a imunoterapia surge como uma opção de tratamento muito atrativa, tendo como objetivo a dessensibilização e eventualmente indução de tolerância imunológica, reduzindo o risco de reações acidentais graves ou mesmo permitindo o consumo regular do(s) alimento(s) proibido(s). Daqui se depreende que a imunoterapia ao pêssego, contrariamente à de outros alimentos referida em capítulos anteriores, é fundamentalmente dirigida a uma proteína alergénica, ubiquitária no reino vegetal e marcador da sensibilização ao grupo das LTP.

Em situações de alergia alimentar, as normas de orientação existentes apenas recomendam a evicção do alimento e o tratamento de reações agudas. Contudo, em situações de PFAS ou síndrome LTP, a existência de sintomas com vários alimentos, mesmo não relacionados taxonomicamente, condiciona significativamente a qualidade de vida destes doentes. Alguns estudos demonstraram que a imunoterapia ao pêssego pode influenciar a evolução da síndrome LTP, diminuindo a ocorrência de novas sensibilizações ⁷¹.

Em 2009, surgiram os primeiros relatos da possibilidade de realização de imunoterapia específica com extrato de Pru p 3 para doentes alérgicos ao pêssego sensibilizados a este alergénio ^27,72. Ao passo que o estudo de Pereira e colaboradores recorreu à utilização de uma imunoterapia produzida pela empresa Bial-Ariscotegui® para um doente em particular, o estudo publicado por Fernández-Rivas e colaboradores e financiado pela empresa ALK-Abelló® viria a ser o início da comercialização do único produto, até ao momento, disponível para realização de imunoterapia ao pêssego. Este produto era vendido em Espanha e Portugal sob a forma de uma imunoterapia sublingual, com quatro doses crescentes de Pru p 3 (0,05, 0,5, 5, e 50 μg/ml) e produzido através da extração de Pru p 3 de culturas de pêssego. Atualmente, este produto apenas se encontra comercializado em território espanhol.

Desde 2009, vários autores demonstraram a utilidade clínica da imunoterapia ao pêssego, conforme se encontra resumido na Tabela 2. Da análise desta tabela podemos constatar que a maioria da evidência é relativa a pequenas séries de casos, sobretudo em idade adulta e oriunda da região mediterrânea, onde a sensibilização a Pru p 3 predomina.

Tabela 2 Protocolos de imunoterapia ao pêssego, Pru p 3, descritos na literatura (27, 71-82, 84). 

*: gravidade das reações alérgicas; #: definida como a percentagem de doentes que atingiu a dose de manutenção; sIgE: imunoglobulina E específica; ITO: imunoterapia oral; RCT: randomized clinical trial.

De facto, apenas dois estudos incluíram crianças (^73,74 e somente um teve em conta a idade de aparecimento dos primeiros sintomas com alimentos contendo LTP ⁷⁵.

A seleção dos doentes candidatos a imunoterapia foi diferente entre os estudos, tendo sido incluídos doentes com sintomas ligeiros, moderados e/ou graves a um ou mais alimentos contendo LTP, o que torna complexa a comparação entre os resultados obtidos. Não obstante, a adesão reportada foi sempre superior a 50% e os efeitos adversos foram reduzidos.

Os diversos trabalhos tiveram sempre em consideração a quantificação dos níveis de Pru p 3 do produto utilizado, não fazendo referência a outro alergénio do pêssego que fosse importante dessensibilizar. Contudo, os protocolos variaram consideravelmente entre si, desde a dose (μg a mg) de Pru p 3 a administrar, duração da fase de indução e manutenção, bem como a forma de administração (deglutido versus expelido). Mais concretamente, a fase de indução com o produto comercializado, habitualmente de duração de quatro dias, foi realizada em dois ^71,76,77 e apenas num dia ⁷⁸ por alguns autores, tendo sido inclusive comparadas durações diferentes em dois estudos (^75,76. Adicionalmente, a duração da fase de manutenção no momento de avaliação dos resultados também diferiu entre os estudos, podendo ser de seis meses ^27,78, um ano ^79,80 e três anos ^71,74, esta última de acordo com as recomendações do produtor.

Nalgumas coortes, a duração da fase de manutenção foi diferente entre os doentes incluídos ou não foi referida na publicação ^75,76,81. Salientamos o facto de este tratamento ser financiado pelo próprio doente.

A efetividade da imunoterapia, isto é, a avaliação do efeito da mesma durante o período de tratamento, foi realizada através de prova de provocação oral ^{71,72,74,77,79,81,82}, mas também analiticamente ^{27,71,73,76,79,81,82}, por reavaliação da sensibilização ^27,79,83 e analisando a gravidade das reações alimentares após ingestões acidentais ⁷⁴. Os autores salientam o estudo de Costa e colaboradores, em que, para além da reavaliação por testes cutâneos e doseamento de IgE e IgG4 específicas, os autores recorreram ao teste de ativação de basófilos para determinar a expressão de CD63 nos basófilos ativados por Pru p 3 em três concentrações diferentes, antes e após um mês, seis meses e 12 meses de imunoterapia ⁷⁹.

A dessensibilização completa foi atingida na generalidade dos casos com taxas que variaram de 71% a 100%.

A descrição de falha do tratamento associou-se a efeitos adversos na fase de manutenção ^73,76.

A aquisição de tolerância permanente foi avaliada em diversos estudos pela ingestão de alimentos que previamente causavam sintomas ^73,74,77,84, mas também por determinação das variações dos níveis de IgE e IgG4 específicas ^82,84. Nos estudos que efetuaram prova de provocação no final do tratamento, não foi indicado o intervalo de tempo entre o término do mesmo e a realização da prova ^{71,72,74,77,79,81,82}, o que dificulta a valorização de um resultado de tolerância permanente versus dessensibilização completa. Dois estudos avaliaram a qualidade de vida antes e após imunoterapia através da utilização do Food Allergy Quality of Life Questionnaire-Adult Form (FAQLQ-AF), tendo demonstrado uma melhoria significativa da qualidade de vida após tratamento ^77,84.

Como já foi referido, a imunoterapia da ALK-Abelló® era o único produto comercializado para imunoterapia ao pêssego. No entanto, a dificuldade em obter quantidades significativas de Pru p 3 para garantir o fornecimento resultou na sua escassez e na necessidade de procurar alternativas. Assim, ^{Navarro e colaboradores descreviam em 2019} e pela primeira vez a utilização de um sumo comercializado em Espanha denominado Granini® para realização de imunoterapia ao pêssego, no qual a concentração de Pru p 3 foi quantificada como sendo 21,16 μg/mL e pouco variável entre lotes ⁷³. Mais recentemente, Martin Iglesias e colaboradores realizaram uma avaliação prospetiva de 45 doentes submetidos a um protocolo misto, isto é, recorrendo inicialmente a imunoterapia sublingual, seguido da utilização do sumo de pêssego Granini® ⁷⁷.

Até ao momento, não existem estudos comparativos dos diferentes tipos de imunoterapia ao pêssego descritos na literatura. Na Tabela 3 encontram-se os aspetos que os autores desta revisão consideram mais relevantes, comparando as duas formas de tratamento.

Tabela 3 Vantagens e inconvenientes dos diferentes tipos de imunoterapia oral ao pêssego 

Após a revisão da evidência existente de imunoterapia ao pêssego, os autores consideram relevante enfatizar algumas questões. Em primeiro lugar, os estudos publicados contemplam pequenas séries de casos, ocorrendo uma variação considerável nos critérios de inclusão, nomeadamente no que respeita ao tipo e gravidade de sintomas aquando da ingestão de alimentos contendo LTP, não sendo definido também o limiar de reatividade previamente à imunoterapia. Por outro lado, o tipo de estudos realizados, com objetivos e finalidades distintas, também tornou complexa a comparação dos resultados obtidos. Em segundo lugar, a avaliação de eficácia não se encontra padronizada no que concerne à sua definição (dessensibilização completa ou tolerância permanente), ao momento da sua realização e o que deve incluir (avaliação subjetiva da ingestão diária de frutas/vegetais e/ou da sensibilização, estudo imunológico, prova de provocação oral, scores de gravidade após ingestões acidentais).

De facto, os autores consideram que, nalguns casos, poderá ter sido considerada uma avaliação de eficácia quando, na realidade, a designação mais adequada seria efetividade, visto ter sido determinada no final do tratamento, desconhecendo-se o período de suspensão do mesmo ^27,72,77.

Os métodos de determinação analítica variaram consideravelmente, desde a quantificação de IgG4 e IgE total, à determinação da IgE específica por ensaios multiplex e singleplex. É importante salientar a maior sensibilidade diagnóstica da IgE específica para o monocomponente Pru p 3, nomeadamente em doentes com IgE total baixa ^85,86.

No que respeita aos efeitos adversos, nenhum dos artigos incluídos nesta revisão considera a ocorrência de esofagite eosinofílica no decurso ou final do tratamento.

Além disso, a avaliação prévia ao tratamento de sintomas compatíveis com esofagite eosinofílica não é sistematicamente considerada. Contudo, existem casos descritos na literatura de doentes com esofagite eosinofílica e síndrome LTP ^87,88, o que demonstra que as duas patologias podem coexistir. Assim, consideramos importante despistar sintomas sugestivos de esofagite eosinofílica antes de propor uma imunoterapia ao pêssego. Também a avaliação do eventual desenvolvimento de esofagite eosinofílica no decurso da imunoterapia, como efeito adverso ou manifestação concomitante é necessária, à semelhança do descrito na imunoterapia oral ao leite e ao ovo.

Atualmente, as guidelines de imunoterapia com alergénios da Academia Europeia de Alergologia e Imunologia Clínica (EAACI, do inglês European Academy of Allergy and Clinical Immunology) não recomendam a imunoterapia com pêssego, dada a escassez da evidência disponível ⁸⁹.

Além disso, não existe, até ao momento, evidência de eficácia de formulações para doentes sensibilizados a outros componentes alergénicos do pêssego, além da Pru p 3, bem como da utilização de imunoterapia ao pêssego em doentes sensibilizados a outras LTP na ausência de sensibilização a Pru p 3 ⁹⁰.

Situação atual da imunoterapia ao pêssego e necessidades futuras

A qualidade de vida dos doentes com alergia ao pêssego e síndrome LTP é fortemente condicionada pela restrição de múltiplos alimentos vegetais, pela evolução da alergia com sensibilização e gravidade crescentes, bem como pela ausência de rotulagem obrigatória. Acreditamos que uma imunoterapia bem-sucedida modificará completamente a qualidade de vida dos doentes com esta alergia. Não existe atualmente, no mercado português, um tratamento estandardizado de imunoterapia para alergia a LTP. A disponibilidade de uma imunoterapia comercializada e controlada laboratorialmente, com eficácia e segurança confirmadas, seria o ideal. Na sua ausência, a alternativa poderá ser uma imunoterapia oral, recorrendo a produtos alimentares comercializados em que exista a possibilidade de quantificação da dose de Pru p 3 existente no produto e comparação entre lotes e marcas. Nos dois estudos publicados até ao momento com protocolos de imunoterapia oral a pêssego, o doseamento de Pru p 3 no sumo Granini® foi efetuado com recurso a imunoensaio ELISA ^73,77. Este método demonstrou ser reprodutível e seletivo, com limiares de deteção da proteína abaixo dos valores presentes nos produtos analisados ⁹¹. Contudo, o método ELISA necessita da utilização de um anticorpo anti-Pru p 3, neste momento indisponível no mercado, sendo uma limitação à padronização de uma imunoterapia oral.

Embora a evidência científica aponte para uma alergia mais prevalente na região do mediterrâneo, cada vez têm sido descritos mais casos noutras localizações ^22,92, pelo que acreditamos que a importância e utilidade da imunoterapia ao pêssego se venha a tornar mais abrangente e universal com a globalização da distribuição dos produtos alimentares e dos próprios hábitos de consumo.

Neste sentido, os autores consideram premente ultrapassar as limitações inerentes ao tratamento desta síndrome, nomeadamente através da disponibilidade de uma imunoterapia ou, em alternativa, desenvolvendo técnicas que permitam aferir a concentração de Pru p 3 em produtos alimentares adaptáveis a uma imunoterapia oral.

Por fim, destacam-se alguns aspetos considerados fundamentais em investigações futuras que incluam o tratamento de doentes com síndrome LTP:

• definição dos critérios de inclusão de doentes, incluindo idade, gravidade e comorbilidades alérgicas;

• caracterização da sensibilização dos doentes com recurso a testes cutâneos por picada com extrato comercial de Pru p 3, bem como doseamento de IgE total e IgE específica para Pru p 3;

• avaliação do limiar de reatividade previamente ao início de imunoterapia, através de prova de provocação oral;

• definição da duração da fase de indução e de manutenção;

• avaliação definida de alterações imunológicas no decurso da imunoterapia, idealmente: basal, final da fase de indução, a cada seis meses no primeiro ano da fase de manutenção e posteriormente a cada 12 meses;

• definição do intervalo de tempo entre o término do tratamento e a realização da prova de provocação oral, para avaliação da tolerância permanente;

• definição de eficácia, isto é, capacidade do doente tolerar alimentos que previamente causavam sintomas;

• avaliação do desenvolvimento de efeitos adversos durante e após imunoterapia, nomeadamente doenças eosinofílicas gastrointestinais.

À parte destas recomendações, os autores reforçam a importância do seguimento regular do doente com síndrome LTP sem tratamento dirigido, atendendo ao risco de evolução da alergia, envolvimento de cofatores e necessidade de revisão da técnica de utilização do dispositivo autoinjetor de adrenalina.