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Acta Obstétrica e Ginecológica Portuguesa

versión impresa ISSN 1646-5830

Acta Obstet Ginecol Port vol.13 no.4 Coimbra dic. 2019

 

ARTIGO DE REVISÃO/REVIEW ARTICLE

Endometriose e infertilidade - onde estamos?

Endometriosis and infertility - where are we?

Cláudia Tomás1,2, José Luís Metello1,2

Hospital Garcia de Orta. E.P.E.

1 Ginecologista Unidade de Reprodução Assistida Ginemed Lisboa - Malo Clinic

2 Assistente Hospitalar Ginecologia/Obstetrícia, Centro de Infertilidade e Reprodução Medicamente Assistida (CIRMA), Hospital Garcia de Orta; E.P.E.

Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence


 

ABSTRACT

Endometriosis is a complex disease with a poorly understood etiology. In women with infertility its prevalence reaches 50%. Several pathophysiological mechanisms have been proposed, ranging from a decreased oocyte quantity and quality, modified tube-ovarian function, endometrial receptivity or inflammatory environment due to the peritoneal fluid. The best approach to women with infertility and endometriosis is still under discussion, and assisted reproductive technology treatments are a frequent alternative.

Keywords: Endometriose; Infertilidade; FIV/ICSI; Preservação fertilidade.


 

Introdução

A endometriose é uma doença ginecológica complexa, de etiologia pouco compreendida. Define-se como uma condição inflamatória caracterizada pela presença de tecido endometrial ectópico, que responde ao estímulo hormonal e que poderá causar uma reacção inflamatória importante com consequente dor pélvica crónica e infertilidade1.

A prevalência exacta da endometriose é desconhecida mas estimada em 2-10%2,3 em mulheres em idade reprodutiva e emmulheres com infertilidade a prevalência chega aos 50%2,4,5. Na presença de sintomatologia a prevalência da endometriose é estimada em 35 a 50%3. A endometriose profunda, em que o tecido ectópico penetra mais de 5 mm nos tecidos, é considerada a apresentação mais agressiva da doença e afecta aproximadamente 20% das mulheres com a doença6.

A adenomiose, definida pela presença de tecido endometrial a nível do miométrio, afecta cerca de 19,5%7 da população em idade reprodutiva e frequentemente coexiste com a endometriose8. Por ter manifestações, implicações e tratamentos distintos aos da endometriose não será foco de abordagem nesta revisão.

Fisiopatologia

As lesões endometrióticas acometem frequentemente a região pélvica, sobretudo o peritoneu parietal pélvico e o ovário. Nos casos de endometriose profunda, há penetração abaixo da superfície peritoneal, sendo que ambos os tipos de lesões podem coexistir na mesma mulher3. Raramente, os implantes endometrióticos podem ser encontrados em locais mais distantes como o pulmão, fígado, pâncreas e cicatrizes operatórias, com consequentes variações na apresentação clínica3.

São três as principais teorias da histopatogénese da endometriose: a) teoria de Sampson ou teoria da menstruação retrógrada; b) teoria da metaplasia celómica; c) teoria da indução tumoral. Pensa-se que as diferentes manifestações da doença possam ter origens diferentes havendo ainda influências imunológicas, genéticas e ambientais9-11. Em comum às diferentes teorias, parece verificar-se que a adesão das células endometriais ocorre pela indução de moléculas de adesão bem como a superexpressão de metaloproteinases de matriz e activadores de plasminogénio, que garantem a destruição local da matriz extracelular na endometriose, posteriormente proliferando e invadindo o tecido peritoneal12. O stress oxidativo e os radicais livres de oxigénio (RLO) são mediadores inflamatórios envolvidos na fisiopatologia da doença: danificam os eritrócitos e as células endometriais peritoneais, com consequente activação de fagócitos mononucleares e manutenção do dano oxidativo na cavidade pélvica12.

Fisiopatologia da endometriose

Na infertilidade

A taxa de fecundidade mensal em casais sem infertilidade e em idade reprodutiva ronda os 15-20%, enquanto a taxa em mulheres inférteis com endometriose varia de 2 a 10%13. A infertilidade é considerada um sintoma importante da endometriose e a associação entre ambas está bem estabelecida, apesar de, nos estadios de doença mínima ou ligeira, esta relação ser controversa14,15.

Na base dos mecanismos que afectam a fertilidade das mulheres com endometriose está uma potencial distorção da anatomia pélvica, que, quando existente, é provocada pelo processo aderencial, muitas vezes extenso, e a presença de fluído peritoneal inflamatório. Consequentemente, pode ocorrer disfunção tubo-ovárica, diminuição quantitativa e/ou qualitativa ovocitária, disfunção ou bloqueio do transporte de gâmetas e alteração da qualidade espermática14-16.

A nível ovárico, a proporção de folículos primordiais presentes nos ovários com endometriomas, é significativamente menor17. De acordo com o que é conhecido da fisiopatologia da doença, os endometriomas contêm agentes potencialmente tóxicos, como o ferro livre que poderá danificar o tecido ovárico em redor4. Por outro lado, considerando que o microambiente folicular (rico em IL-8 e IL-12 nas pacientes com endometriose) desempenha um papel crítico na maturação do ovócito, mudanças na composição do fluído folicular podem influenciar a sua qualidade, afectando a fertilização, desenvolvimento embrionário precoce e gravidez subsequente13. Também altas concentrações de IL-1b, IL-8, IL-10 e TNFa nos folículos adjacentes aos endometriomas estão associados a má resposta ovárica à estimulação18. O stress oxidativo e os RLO, por sua vez, podem prejudicar a esteroidogénese, maturação ovocitária e ovulação, por anormalidades meióticas, instabilidade cromossómica e activação da apoptose nas células do cumulus15,19. Hormonalmente, existe alguma evidência que sugere que a endometriose pode estar associada a uma fase folicular mais longa, com níveis de estradiol mais baixos, anomalias na secreção da hormona luteinizante, com atraso no pico ovulatório e menor secreção de progesterona na fase lútea assim como alguma resistência à mesma, por uma diminuição generalizada dos seus receptores20,21. Esta resistência aumentada à progesterona a par do processo inflamatório também encontrado a nível endometrial, podem potencialmente comprometer a implantação embrionária22.

Diagnóstico de endometriose

O diagnóstico de endometriose é baseado na história clínica, exame físico e técnicas de imagem. No entanto, o diagnóstico definitivo é dado pela comprovação histológica de lesões directamente biopsadas ou excisadas cirurgicamente. Embora seja impossível estimar o início da doença, em média, as mulheres têm um histórico de sintomas de 6 a 12 anos antes de obter um diagnóstico cirúrgico de endometriose5. Quando não tratada, está associada a redução da qualidade de vida, síndrome depressivo, incapacidade laboral e disfunção sexual5.

A dor pélvica crónica é o sintoma mais frequentemente associado. Manifesta-se através de dismenorreia e dispareunia profunda, podendo ainda co-existir sintomatologia intestinal e/ou urinária, como consequência do envolvimento intestinal ou do trato urinário, pela doença6. Os sintomas intestinais relacionados à endometriose podem variar dependendo do local dos implantes e da fase do ciclo menstrual, sendo os mais frequentes a disquézia grave, hematoquézia catamenial e irradiação de dor ao períneo6. A infertilidade, em doentes sem outra sintomatologia, pode também ser a forma de apresentação da doença. Há, porém, muitos casos assintomáticos e outros com sintomatologia muito inespecífica, que se sobrepõe com outras condições clínicas, conduzindo a um atraso no diagnóstico e tratamento.

O exame físico ginecológico pode ser completamente normal. Por outro lado, podem ser encontrados nódulos azulados no fundo de saco posterior ou colo uterino e, ao toque vaginal, podem individualizar-se nódulos a nível do fundo de saco vaginal posterior, do septo recto-vaginal ou haver apenas um encurtamento ou espessamento dos ligamentos utero-sagrados. O exame físico, é, no entanto, limitado para definir a extensão da endometriose em regiões específicas como o cólon rectosigmóide ou a bexiga, apesar da boa correlação entre os sintomas e as localizações da doença23.

A laparoscopia é considerada o gold-standard para o diagnóstico de endometriose, uma vez que só através de biópsia e análise histológica é possível confirmar a hipótese diagnóstica. No entanto, além de dispendiosa, acarreta riscos cirúrgicos e é injustificada em doentes assintomáticas, sem suspeita de malignidade e independentemente de terem ou não infertilidade2. A abordagem diagnóstica conservadora, sem recurso a cirurgia, é facilitada pela alta capacidade diagnóstica da ecografia endovaginal, com recurso complementar à ressonância magnética (RMN)24. A ecografia endovaginal é o exame complementar de imagem de primeira linha na endometriose pélvica e em particular na endometriose profunda infiltrativa, apesar de operador-dependente24. Nos casos dúbios para a presença de lesões com infiltração profunda, a RMN põe em evidência de forma muito clara a maioria das lesões, permitindo avaliar a pélvis de forma integral e tem um papel importante na avaliação pré-cirúrgica das mulheres sintomáticas23,25. Para a endometriose localizada à região rectosigmóide, a ecografia tem uma sensibilidade de 91% e uma especificidade de 98% ao passo que a RMN tem taxas reportadas de 85% e 95%, respectivamente26. Se localizada ao septo recto-vaginal, a sensibilidade e especificidade da ecografia situa-se nos 59% e 97% e da RMN nos 66% e 97% e se nos ligamentos útero-sagrados, 67% e 86% para a ecografia e 70% e 93% para a RMN, respectivamente26. A rectosigmoidoscopia ou colonoscopia são raramente utilizados na prática clínica porque a endometriose é uma doença extrínseca e tipicamente não transmural27.

Para tentar harmonizar a classificação e descrição dos casos, e apesar de algumas limitações, em 1996/97 a ASRM (American Society of Reproductive Medicine) classificou a doença em 4 estadios, de acordo com a avaliação cirúrgica da doença28:

- Estadio I (mínima): Implantes endometriósicos isolados e sem aderências.

- Estadio II (ligeira): Implantes superficiais com menos de 5 mm; aderentes ou disseminados sobre a superfície do peritoneu e ovários.

- Estadio III (moderada): Implantes múltiplos superficiais ou invasivos. Aderências ao redor das trompas ou periováricas, que podem ser evidentes.

- Estadio IV (grave): Implantes múltiplos superficiais e profundos que incluem grandes endometriomas ováricos, frequentemente aderências extensas.

Tratamento da endometriose

As opções de tratamento incluem atitude expectante, terapêutica médica farmacológica (hormonal ou analgésica) e cirurgia. O tratamento é individualizado, levando em consideração o objectivo terapêutico: alívio álgico ou concepção, a localização e a extensão das lesões, e a vontade da doente.

Terapêutica médica

A terapêutica médica visa essencialmente controlar a dor, através de analgésicos comuns, anti-inflamatórios não esteróides e opióides, e/ou diminuir a progressão da doença, através da terapêutica de mediação hormonal. Esta última, tem impacto na fertilidade, uma vez que a maioria dos fármacos inibe a ovulação21. As principais opções descritas são os progestativos, os estroprogestativos e os análogos da GnRH. Todos reduzem ou suprimem a hemorragia uterina29. Em uso contínuo, podem melhorar a dismenorreia e a dor pélvica crónica, mas estão associadas a efeitos colaterais como desconforto mamário, irritabilidade e perda de massa óssea3. De acordo com uma revisão Cochrane, o uso contínuo de contraceptivos hormonais combinados tem provado ser seguro e bem tolerado comparativamente ao seu uso cíclico3, embora em 1/4 a 1/3 das doentes não haja melhoria clínica29. Todos estes compostos hormonais não são citorredutores, pelo que as lesões podem ser controladas, mas não eliminadas, e embora os focos ectópicos de endométrio possam regredir durante a terapêutica, normalmente retomam a sua atividade metabólica com a interrupção do fármaco29.

Terapêutica cirúrgica

O objetivo da terapêutica cirúrgica é obter bons resultados a longo prazo em relação ao alívio da dor, recorrência e fertilidade, não comprometendo a função dos órgãos envolvidos6. A excisão cirúrgica das lesões endometrióticas pode reduzir a sintomatologia álgica, porém está associada a taxas de recorrência de 40% a 50%, 5 anos após cirurgia3. No entanto o impacto da cirurgia na fertilidade permanece controverso30. Embora haja potencial para gravidez espontânea após a cirurgia, sobretudo nos casos de endometriose ligeira31, as técnicas de procriação médica assistida (PMA) com recurso a Fertilização in Vitro (FIV) ou Microinjeção Intracitoplasmática de Espermatozoides (ICSI), são a opção de tratamento da fertilidade mais eficaz para mulheres inférteis com endometriose grave e progressiva, sobretudo se considerarmos a idade da paciente, a co-existência de patologia tubária ou de factor masculino2.

No que diz respeito aos endometriomas, uma revisão sistemática mostra que a cirurgia não melhora os outcomes reprodutivos e que as pacientes beneficiam em serem referenciadas directamente para centros de PMA em vez de serem submetidas a quistectomia31,32. Assim, terão indicação cirúrgica endometriomas suspeitos de malignidade (características atípicas em exame imagiológico ou de crescimento rápido) ou sintomáticos2,21,31. De referir, no entanto, que a cirurgia pode ser vantajosa em situações em que se prevê uma punção folicular difícil ou arriscada dada a localização dos ovários ou tamanho dos endometriomas21,31.

Os endometriomas podem recorrer e requerer múltiplas intervenções, com compromisso grave da reserva ovárica e risco de agravamento do síndrome aderêncial pélvico ao longo da vida reprodutiva33,34. A destruição da vascularização ovárica intraoperatoriamente pode levar a lesão de tecido ovárico saudável por coagulação direta ou disrupção vascular35.

Por outro lado, a decisão pela terapêutica cirúrgica primária parece indicada em mulheres sintomáticas e que sejam refractárias ou intolerantes à terapêutica médica. A estenose ureteral ou sintomatologia intestinal clinicamente significativa, também podem justificar uma intervenção precoce6,36,37. O mesmo não se aplica a mulheres com doença profunda infiltrativa e infertilidade, mas assintomáticas ou sob terapêutica médica bem sucedida38,39. A cirurgia extensa em mulheres com endometriose infiltrativa profunda, quando comparada à cirurgia intraperitoneal isolada, não modifica o outcome global de fertilidade (taxa de gravidez cumulativa a 24 meses, 25% e 23%, respectivamente, p= NS)38.

Endometriose e procriação medicamente assistida

A procura de um diagnóstico mais preciso ou intervenção para a endometriose não deve adiar a concretização de uma técnica de PMA, sobretudo em mulheres assintomáticas, dado que a idade é um dos factores mais importantes para o sucesso do tratamento e que a reserva ovárica poderá ser potencialmente reduzida com a cirurgia40. O tratamento de fertilidade ideal para as mulheres que sofrem de endometriose ainda não está bem estabelecido, mas as técnicas de PMA são responsáveis pelas maiores taxas de sucesso27. Os resultados reprodutivos de mulheres com endometriose submetidas a PMA não devem ser considerados piores do que aqueles observados em mulheres sem endometriose27,40.

É lícito considerar a atitude expectante para obtenção de uma gravidez espontânea nos 6 a 12 meses após a cirurgia, desde que se considere o resultado anatómico final da mesma e factores como a idade da mulher (mais ou menos de 35 anos)20 a ausência de factor masculino de infertilidade41-43. A probabilidade da ocorrência de uma gravidez não é consistente quando a classificação da ASRM é utilizada, provavelmente porque a evidência anatómica da doença pode não se correlacionar com a gravidade da mesma44. Neste contexto, surge o Endometriosis Fertility Index (EFI), publicado em 2010 e validado externamente em vários países44, que prediz a concepção espontânea nestas mulheres. Leva em linha de conta a anamnese pré-cirúrgica, a patência tubo-ovárica após a cirurgia e a classificação da doença de acordo com a ASRM45. Quanto maior o score do EFI, maior a probabilidade de gravidez espontânea44.

Reserva ovárica pré e pós cirurgica

O conceito de reserva ovárica descreve o potencial reprodutivo em função do número e da qualidade dos ovócitos. O número de foliclos antrais (AFCs) aferidos ecograficamente e a hormona anti-mulleriana (AMH) aferida no soro, não variável ao longo do ciclo menstrual, são amplamente utilizados como marcadores confiáveis de reserva ovárica quantitativa.

Em mulheres operadas ou com endometriomas volumosos, prevê-se uma baixa contagem de foliculos antrais e, consequentemente, uma possível baixa resposta à estimulação ovárica com gonadotrofinas, embora essa contagem possa ser subestimada. Relativamente à AMH, Hwu et al relatam níveis de AMH significativamente menores em mulheres com endometrioma em todos os grupos etários, e mulheres com endometriomas bilaterais apresentam níveis de AMH menores do que aquelas com endometriomas unilaterais46.

A evidência disponível suporta fortemente um declínio permanente na reserva ovárica após a excisão de um endometrioma17. No entanto, mulheres com boa reserva ovárica pré-operatória podem acabar com níveis aceitáveis de AMH após a cirurgia46.

Técnicas de Procriação Médica Assistida

Apesar da estimulação ovárica controlada e inseminação intra-uterina (IIU) ser apontada na literatura como opção terapêutica em casais com endometriose mínima/ligeira44,45,47, recomendações recentes não advogam a realização da técnica nas mulheres com endometriose. Argumenta-se que com recurso à IIU não se evitam os efeitos do ambiente inflamatório pélvico, esta parece estar associada a recorrência da doença em mulheres operadas e a própria eficácia da técnica é posta em causa independentemente do factor feminino de infertilidade39,48,49.

Uma das principais vantagens do tratamento com FIV/ICSI em pacientes com endometriose parece ser que os gâmetas são removidos do ambiente inflamatório desfavorável, além de maximizar a fecundidade, especialmente se houver distorção da anatomia pélvica21,50,51.

As mulheres com endometriose têm uma redução da resposta ovárica na FIV/ICSI comparativamente a mulheres inférteis sem endometriose. Obtêm em média menor número de ovócitos maduros, têm três vezes mais probabilidade de cancelamento de ciclo por má resposta, mas um número de embriões transferíveis semelhante, assim como menor taxa de gravidez por ciclo, mas igual taxa de parto com nado vivo30,41,52. As punções ováricas são potencialmente mais desafiantes em mulheres com endometriomas. A ocorrência de aspirações foliculares incompletas de forma a evitar a punção transendometrioma, pelo risco de infecção ou rotura do quisto, é baseada no senso comum e carece de evidência sólida45,46.

Não existe evidência suficiente para recomendar o uso de um tipo específico de gonadotrofina na estimulação ovárica ou, particularmente, um dos tipos de análogos da GnRH, em mulheres com endometriose que serão submetidas a ciclos FIV/ICSI33,40,50,55,56.

Endometriose e preservação da fertilidade

A endometriose é uma condição crónica, com altas taxas de recorrência pós-cirúrgica e o seu tratamento pode comprometer a fertilidade. Quanto mais nova for a paciente, maior o número de cirurgias a que poderá estar sujeita.

As taxas de recorrência a 2 e 5 anos após cirurgia rondam os 20 e 40-50% respectivamente, pelo que vários autores advocam o recurso à preservação da fertilidade (PF) nas mulheres afectadas17,33,57. Por outro lado, alguns artigos sugerem que a contracepção oral previne significativamente a recorrência de endometriomas ováricos, de forma simples e económica4,58.

Dados os riscos de falência ovárica ou perda significativa da sua reserva, parece razoável apresentar opções de PF a pacientes diagnosticadas com endometriomas que precisem de cirurgias agressivas, muitas vezes recorrentes, ou que envolvam intervenção ovárica importante. No entanto, a sua difusão de forma transversal, não deve ser proposta à generalidade das mulheres com a doença, sem evidência robusta2,4. Em Portugal, as técnicas de PF incluem a criopreservação de ovócitos ou tecido ovárico4,17,30.

A técnica de PF a utilizar dá primazia à vitrificação de ovócitos pela mais sólida evidência actual, reportada pela primeira vez em 2009, na endometriose2,30,59. O sucesso da técnica está relacionado com a idade da paciente aquando da vitrificação e está significativamente reduzida após os 36 anos30,60. A probabilidade de recém-nascido vivo varia entre 2-12% por ovócito, de acordo, sobretudo, com a idade da mulher61.

Conclusão

A endometriose é a doença feminina do século XXI com maior potencial de comprometimento da qualidade de vida da mulher, excluíndo os cancros, sendo cada vez mais prevalente, por ser mais frequentemente diagnosticada. Põe em causa o potencial reprodutivo através de múltiplos mecanismos, que culminam com o comprometimento da função ovárica e diminuição da sua reserva. Ao longo dos anos, a infertilidade, por si só, em mulheres com endometriose, deixou de ser indicação directa para cirurgia. A evidência é clara no que diz respeito à quistectomia e o seu potencial de diminução da reserva ovárica, pelo que, os endometriomas, no geral, não devem ser intervencionados. A doença infiltrativa incapacitante, por seu turno, deve ser removida. Na presença de infertilidade e endometriose, no que diz respeito às técnicas de PMA, a FIV/ICSI deverão ser consideradas como a primeira linha de tratamento, com um sucesso terapêutico comparável ao de outras causas de infertilidade.

 

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Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

Claudia Tomás Hospital Garcia de Orta Almada, Portugal

E-Mail: clautomas@gmail.com

 

Recebido em: 15/07/2019

Aceite para publicação: 01/12/2019

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