Epidemiologia

A prevalência global de hipertiroidismo é de 0,8% na Europa, com uma prevalência de hipertiroidismo clínico que varia entre 0,5 e 0,8%.⁴ Embora existam poucos dados sobre as diferenças étnicas, tipicamente o hipertiroidismo é mais frequente entre caucasianos, sendo a sua prevalência superior com o avançar da idade.⁴ A incidência de hipertiroidismo subclínico é mais elevada em zonas geográficas pobres em iodo.⁴

Etiologia

A causa mais comum de hipertiroidismo é a doença de Graves, seguida pelo bócio multinodular tóxico e pelo adenoma tóxico (Tabela 1).^1-2

Tabela 1 Etiologia e patogénese do hipertiroidismo - causas mais frequentes 

Doença de Graves

A doença de Graves (DG) é a causa mais frequente de hipertiroidismo em áreas geográficas com ingestão suficiente de iodo.^4-6 Embora possa afetar indivíduos de qualquer idade, é mais frequente em mulheres entre os 40 e os 60 anos de idade e em pessoas com história pessoal ou familiar de doenças autoimunes.^2,5

A DG resulta de interações complexas entre fatores genéticos e ambientais.³ No seu conjunto, os fatores genéticos contribuem para 80% do risco de desenvolver a doença, enquanto os restantes 20% estão associados com fatores de risco ambientais, nomeadamente tabagismo, gravidez, hormonas sexuais, stress, infeções e ingestão adequada de iodo.⁵

Trata-se uma doença autoimune, provocada pela produção de autoanticorpos contra os recetores da TSH na tiroide.^1-2 Estes anticorpos - TRAb (thyroid stimulating hormone receptor antibody) - ligam-se aos recetores de TSH na superfície das células foliculares da tiroide, ativando-os e estimulando a síntese descontrolada e excessiva de T4 e T3 e a hipertrofia da glândula tiroideia.^4-6 A determinação dos níveis sérios de TRAb permite confirmar com elevada sensibilidade e especificidade que a DG é a causa do hipertiroidismo.⁵ A pesquisa de outros anticorpos, nomeadamente contra a tireoglobluina e contra a peroxidase da tiroide (TPO) é desnecessária, uma vez que podem ser encontrados quer na DG como em outras etiologias, designadamente na tiroidite de Hashimoto.⁵

A DG está associada a um conjunto de manifestações extra-tiroideias patognómicas, nomeadamente a oftalmopatia de Graves, a dermopatia tiroideia e a acropatia tiroideia, que ocorrem em 25%, 1,5% e 0,3% dos pacientes, respetivamente.^2,5,8 A oftalmopatia de Graves manifesta-se frequentemente com diplopia, edema periorbital, dor retro-orbitária e exoftalmia.^2,4 A dermopatia tiroideia é uma rara manifestação da DG, coexistindo quase sempre com a oftalmopatia tiroideia (ocorre em 1-4% dos pacientes com oftalmopatia) e caracteriza-se por espessamento cutâneo e hiperpigmentação da pele, principalmente na zona pré-tibial.^2,4 A acropatia é a mais rara das manifestações extra-tiroideias da DG e apresenta-se com baqueteamento dos dedos das mãos e dos pés.⁴ Quando estes sintomas característicos ocorrem em conjunto com hipertiroidismo e bócio difuso, o diagnóstico de DG é quase imediato.⁵

A DG é particularmente difícil de diagnosticar em pacientes idosos, faixa etária em que o hipertiroidismo está associado frequentemente a incipientes sintomas e sinais.⁵ Existem também pacientes com oftalmopatia de Graves que clinicamente não apresentam hipertiroidismo, designada por doença de Graves eutiroideia ou doença oftálmica eutiroideia, situação rara, que em muitas circunstâncias é precursora de DG clássica ao fim de meses a anos de oftalmopatia.^5,9

Bócio multinodular tóxico

O bócio multinodular tóxico (BMT) é a segunda causa mais frequente de hipertiroidismo nos EUA e a primeira em idosos que residem em áreas geográficas deficitárias em iodo.² É uma patologia pouco frequente em idade pediátrica, a sua prevalência aumenta com o envelhecimento e na presença de um padrão alimentar com conteúdo reduzido em iodo.^1,7

Os nódulos tiroideus são um achado incidental frequente em pessoas assintomáticas, com uma incidência entre 9,4% e 27,0%.⁷ O diagnóstico de BMT deve ser excluído sempre que os achados do exame objetivo ou de exames de imagem sejam compatíveis com doença nodular da tiroide.⁷

Os nódulos surgem a partir da replicação frequente de células clonogénicas que transportam em si uma mutação de ativação somática dos recetores de TSH na tiroide.²

No diagnóstico de BMT, a primeira linha de investigação deve incluir uma determinação de TSH e uma ecografia da glândula para avaliar as características dos nódulos.⁷ Na presença de um doseamento de TSH reduzido, a cintigrafia da tiroide esta recomendada para distinguir entre nódulos hiperfuncionantes (nódulos quentes) ou hipofuncionantes (nódulos frios).^6-7

Na presença de nódulos frios é necessário excluir doença maligna, principalmente se existir um nódulo de grande volume, o que aumenta a probabilidade de malignidade.⁷

Adenoma tóxico

O adenoma tóxico (AT) é um nódulo tiroideu único, de funcionamento autónomo, responsável pela síntese excessiva e descontrolada de HT independentemente do estímulo da TSH.¹⁰ Mutações somáticas dos genes TSHR (recetor da TSH) e da subunidade proteica G provocam a ativação constitutiva do recetor de TSH e provocam o crescimento do adenoma e a produção descontrolada de HT.¹¹

No AT, ao contrário do que se passa na DG e em outras causas autoimunes, analiticamente não se verifica a presença de anticorpos (nem TRAb nem TPO) que se liguem ao recetor de TSH na glândula tiroideia.¹⁰

Manifestações clínicas e complicações

As manifestações clínicas do hipertiroidismo podem ir desde o estado assintomático até à tempestade tiroideia (Tabela 2).²

Tabela 2 Sinais e sintomas do hipertiroidismo 

*Exclui os sinais de oftalmopatia, dermopatia e acropatia específicos da doença de Graves.

As HT influenciam quase todos os tecidos e órgãos do corpo humano, tendo um papel regulador em muitas funções fisiológicas.^1,4 A elevação das HT aumenta a termogénese dos tecidos e a taxa metabólica basal, reduz os níveis de colesterol sérico e diminui a resistência vascular sistémica.¹ No entanto, existe apenas uma moderada correlação entre o grau de elevação das HT e os sinais e sintomas clínicos resultantes desse excesso.¹

Elevados níveis de hormonas tiroideias amplificam a sinalização de catecolaminas, através do aumento do número de recetores beta-adrenérgicos na superfície das células.² Em resultado dessa estimulação surgem os sintomas adrenérgicos, nomeadamente palpitações, intolerância ao calor, hipersudorese, tremor, olhar fixo (provocado pela retração das pálpebras) e hiperdefecação.²

O metabolismo aumentado provoca perda de peso apesar do aumento de apetite, e os sintomas neuromusculares incluem fraqueza dos músculos proximais, tremor, fadiga, perturbações do sono e dificuldades de concentração.^2,4 Outras manifestações incluem dispneia, polidipsia náuseas e vómitos e irregularidades menstruais.⁴ Os sintomas psiquiátricos variam de ansiedade a psicose franca.²

Outra complicação grave associada ao hipertiroidismo é a paralisia periódica tireotóxica, mais prevalente no continente asiático, caracterizada pela tríade: paralisia muscular, hipocaliémia aguda e tireotoxicose.⁴

Os pacientes idosos com hipertiroidismo apresentam um menor número de sintomas e menos evidentes; no entanto, estão mais suscetíveis a complicações cardiovasculares.^4,13 Comparativamente com indivíduos da mesma faixa etária sem patologia da tiroide, os doentes com hipertiroidismo e idade superior a 60 anos têm um risco três vezes superior de desenvolver fibrilhação auricular, assim como um risco aumentado de eventos embólicos secundários à fibrilhação auricular.⁴

Pacientes com hipertiroidismo de longa-duração não tratado podem desenvolver hipertensão arterial sistólica, fibrilhação auricular (10 a 15% dos pacientes) ou insuficiência cardíaca (5,8% dos pacientes), para além de osteoporose e anormalidades do sistema reprodutor, designadamente ginecomastia nos homens e diminuição da fertilidade nas mulheres.^2,4,13

Em doentes com hipertiroidismo verificou-se um risco aumentado de mortalidade por todas as causas, sendo a insuficiência cardíaca a principal responsável por eventos cardiovasculares.^2,4

Diagnóstico

Ao examinar o paciente com hipótese diagnóstica de hipertiroidismo deve ser realizada uma história clínica detalhada e exame objetivo que inclua: determinação da frequência cardíaca, pressão arterial, frequência respiratória e peso corporal e avaliação da glândula tiroideia (tamanho, sensibilidade, simetria e presença de nódulos).^1,13 É também importante avaliar a função pulmonar, cardíaca e neuromuscular, assim como a presença ou ausência de edemas periféricos, sinais oculares ou mixedema pré-tibial.¹

Na suspeita de hipertiroidismo, a avaliação laboratorial inicial deve incluir a determinação dos níveis séricos de T4 livre (T4L), de T3 livre (ou T3 total) e de TSH.⁵ Embora a determinação de T4L em concentrações séricas elevadas com uma concentração de TSH diminuída confirme o diagnóstico, em cerca 2-4% dos pacientes com hipertiroidismo os níveis de T4L são normais, com elevação apenas dos níveis de T3 livre ou de T3 total, o que se designa por tireotoxicose de T3.⁵

Os restantes exames de diagnóstico são selecionados em função da hipótese etiológica mais provável, nomeadamente determinar os níveis de TRAb na suspeita de DG (Figura 1).¹

Figura 1 Algoritmo de diagnóstico do hipertiroidismo. 

A cintigrafia com iodo radioativo (I¹³¹) é um meio complementar de diagnóstico importante no diagnóstico diferencial do hipertiroidismo.² A percentagem de I¹³¹ captado pela glândula tiroideia é elevada na DG, no BMT e no AT, enquanto que na tiroidite a captação de iodo é muito reduzida (entre 0 a 2%).² Uma distribuição homogénea do iodo captado é compatível com DG, sendo uma acumulação de I¹³¹ numa única área indicativo de AT ou em múltiplas áreas de BMT.^2,14

A ecografia da tiroide é um exame custo-efetivo e está recomendada na confirmação de patologia nodular da tiroide.⁶ É uma alternativa segura à cintigrafia da tiroide, constituindo o exame de primeira linha diagnóstica durante a gravidez, amamentação e na tireotoxicose induzida por amiodarona.² A ecografia da tiroide com Doppler a cores é uma técnica de imagem útil para distinguir variantes nodulares da DG de BMT não-autoimune e de tiroidite de Hashimoto.⁵

Tratamento

A escolha da modalidade terapêutica para o hipertiroidismo depende da entidade etiológica, idade do paciente, sintomas, comorbilidades e preferências pessoais.^2,7,13 Existem três opções no tratamento do hipertiroidismo: fármacos antitiroideus de síntese, ablação com iodo radioativo e cirurgia.^1,4 É recomendado o tratamento em todos os pacientes que apresentem sintomas de hipertiroidismo.¹

Em pacientes com hipertiroidismo sintomático, independentemente da etiologia, é recomendado o tratamento com beta-bloqueantes, especialmente com idade superior a 65 anos, frequência cardíaca em repouso superior a 90 batimentos por minuto ou coexistência de doença cardiovascular.¹ Os beta-bloqueantes de primeira linha são o atenolol e o propanolol.² O propanolol (em doses de 10-40mg, administrado três a quatro vezes por dia) é um beta-bloqueante não-seletivo, sendo o agente preferido em mulheres grávidas e a amamentar.^1-2 O atenolol (em doses de 25-100mg, administrado uma a duas vezes por dia) apresenta uma relativa seletividade (bloqueia apenas os recetores β-1), menos efeitos adversos e maior adesão terapêutica, mas está contraindicado durante a gravidez.¹

No caso do propanolol, para além de diminuir sintomas de hipertiroidismo, como palpitações e tremor, tem a vantagem adicional de diminuir a conversão periférica de tiroxina em triiodotironina, sendo esta última a hormona biologicamente ativa.¹⁵

Nas situações de hipertiroidismo subclínico devem ser tratados todos os doentes com TSH < 0,1mU/L.^1,14 Nas situações de hipertiroidismo subclínico, com níveis de TSH entre 0,1 e 0,4mU/L (sendo 0,4mU/L o limite inferior do normal), o tratamento está recomendado em: todos os indivíduos de idade igual ou superior a 65 anos; pacientes com fatores de risco cardiovasculares, doença cardíaca ou osteoporose; e mulheres na pós-menopausa, sem terapêutica com estrogénios ou bifosfonatos instituída.¹

A utilização de fármacos antitiroideus de síntese constitui um tratamento conservador, sem exposição a radiação, com risco reduzido de hipotiroidismo subsequente ao tratamento, sem efeitos adversos na oftalmopatia de Graves e que pode ser realizada com segurança durante a gravidez e o aleitamento materno.^5,12 Contudo, tem como desvantagens uma elevada taxa de recidiva, necessita de monitorização clínica frequente, está associada a efeitos adversos e os pacientes demonstram uma fraca adesão ao esquema terapêutico.^5,7

O metimazol é o fármaco antitiroideu de primeira linha, exceto durante o primeiro trimestre de gravidez.^2,5 O metimazol é introduzido em esquema de titulação na dose inicial de 5-40mg diários, por via oral, em toma única ou em doses fracionadas.^1-2 Sendo o objetivo determinar qual a dose de metimazol que permite a normalização da função tiroideia, as guidelines da American Thyroid Association sugerem uma dosagem inicial diária de metimazol de: 5 a 10mg para níveis de T4L entre 1-1,5 vezes o limite superior do normal; 10 a 20mg para níveis de T4L entre 1,5-2 vezes o limite superior do normal; e 30-40mg para níveis de T4L entre 2-3 vezes o limite superior do normal.^1,7 O esquema terapêutico deve ser ajustado para cada paciente, com monitorização dos níveis séricos de T4L e T3 total a cada duas a seis semanas após iniciado o metimazol.^1-3 Uma vez alcançado o eutiroidismo, a avaliação clínica e laboratorial pode ser realizada em intervalos de dois a três meses e em pacientes sob terapêutica de longa duração a monitorização pode ser alargada para intervalos de seis meses.¹

O propiltiouracilo (PTU) é o fármaco antitiroideu de segunda linha, apresentando uma duração de ação mais reduzida e um risco superior de efeitos adversos comparativamente ao metimazol.^1,5 O esquema terapêutico é habitualmente iniciado com 50-150mg de PTU administrado duas a três vezes por dia até ao restabelecimento da função tiroideia normal.¹ Geralmente, a dose de manutenção de PTU situa-se nos 50mg diários divididos em duas a três tomas.¹ No primeiro trimestre de gravidez é o antitiroideu de eleição devido ao risco de embriopatias associado ao metimazol.⁵

Relativamente à utilização de radioterapia com iodo radioativo (I¹³¹) constitui um tratamento definitivo, mas acarreta, como consequências, hipotiroidismo crónico, exposição a radiação e controlo moroso do hipertiroidismo.^5-6

A possível progressão ou ocorrência de novo de oftalmopatia de Graves verifica-se quer com a utilização dos fármacos antitiroideus de síntese como após a radioterapia com iodo radioativo.¹⁶ Embora o mecanismo fisiopatológico que provoca o surgimento ou exacerbação da oftalmopatia de Graves pós-tratamento não seja inteiramente compreendido, o seu desenvolvimento relaciona-se com as concentrações séricas de HT ao longo do tempo.¹⁶ O agravamento da oftalmopatia de Graves foi demonstrado como sendo mais provável em pacientes com níveis séricos de HT mais elevados, relativamente aos pacientes com hipertiroidismo diagnosticado precocemente e em eutiroidismo aquando do tratamento.¹⁶

A tiroidectomia apresenta como vantagem o facto de possibilitar um tratamento definitivo, sem exposição a radiação e com controlo imediato do hipertiroidismo.¹⁰ No entanto, também se traduz em hipotiroidismo durante toda a vida do doente e a necessidade de uma intervenção cirúrgica, com a possibilidade de eventos adversos associados.⁵ Por isso, raramente é utilizada como primeira linha de tratamento em qualquer região do globo.⁵

O tratamento da DG incluiu a utilização de fármacos antitiroideus de síntese, a radioterapia com iodo radioativo (I¹³¹) e a remoção cirúrgica da tiroide.^5,8 Na Europa, a abordagem farmacológica é frequentemente a primeira linha no tratamento da DG, enquanto nos EUA o Iodo radioativo é a opção preferida.^5,12 Ao contrário do BMT, a remissão da DG ligeira foi reportada em séries americanas em até 30% dos casos.¹

O BMT uma doença progressiva (exceto se for desencadeado pelo excesso de ingestão de iodo), que raramente entra em remissão.⁴ Por esse motivo, é indicada a radioterapia com iodo ou tiroidectomia para o seu tratamento definitivo.^4,12 No entanto, os fármacos antitiroideus de síntese são necessários para restaurar o eutiroidismo antes das intervenções definitivas e, menos frequentemente, são utilizados como terapêutica de longo-prazo em doentes com contra-indicações para os tratamentos definitivos ou com uma esperança de vida reduzida.⁴ A tiroidectomia é a opção preferida se o bócio provoca sintomas compressivos, como sensação de globo, disfagia ou ortopneia.^2,4

Os fármacos antitiroideus de síntese podem controlar o hipertiroidismo, mas não induzem a sua remissão, pelo que a radioterapia com iodo ou a tiroidectomia são as principais opções de tratamento para o AT.^2,14 Em doentes selecionados, quer por contraindicação para a tiroidectomia ou por recusarem o tratamento com iodo radioativo, os antitiroideus de síntese de síntese podem ser usados como tratamento a longo-prazo.²

O tratamento com iodo radioativo é uma das opções de tratamento no AT e na DG; no entanto, as doses do radiofármaco e os objetivos são diferentes.^10,12 No AT, o objetivo é eliminar o tecido tiroideu autónomo e reestabelecer o eutiroidismo, com taxas reduzidas de hipotiroidismo pós-radiação, enquanto na DG o tecido tiroideu é virtualmente e totalmente eliminado, sendo expectável o hipotiroidismo pós-radiação, com necessidade de administração de levotiroxina para o resto da vida.^10,14