Introdução

A fibromialgia (FM) é uma síndroma reumatológica crónica, caracterizada por uma distribuição generalizada de queixas álgicas em determinados pontos específicos e uma multiplicidade de sintomas, como fadiga, distúrbios do sono, alterações cognitivas, cefaleias e depressão, causando grande sofrimento e incapacidade.^{1), (2), (3} A sua prevalência global varia entre 0,4% e 9,3%, sendo mais comum em mulheres entre os 20 e os 50 anos. ⁽⁴ A taxa de prevalência específica desta síndroma é de aproximadamente 1,7% (1,1% a 2,1%) do total das doenças reumatológicas em Portugal. ⁽⁵

O diagnóstico é realizado com base em critérios clínicos, dada a ausência de marcadores biológicos ou imagiológicos. O American College of Rheumatology (ACR) publicou esses critérios de classificação em 1990 e os critérios de diagnóstico de FM preliminares em 2010: existência de história de dor generalizada durante pelo menos três meses e presença de pontos dolorosos à digitopressão em áreas simétricas do corpo e com localização bem estabelecida. ^{(1), (6)- (7}

A etiologia da FM continua a ser desconhecida. Tem sido sugerido um modelo de interação entre fatores psicossociais e biológicos que predispõem o desenvolvimento desta síndroma: perturbação depressiva, fatores genéticos (familiares em primeiro grau de doentes com FM apresentam um risco oito vezes superior de desenvolver a doença), obesidade combinada com inatividade física, abuso físico e/ou sexual na infância, problemas de sono, tabagismo e historial de conflitos interpessoais e biológicos prolongados. ^{(8)- (18} Sabe-se que existem alterações centrais no processamento da dor, diminuição da resposta do eixo neuroendócrino hipotálamo-pituitária-adrenal ao stress e aumento da concentração de citocinas pró-inflamatórias e alterações em determinados neurotransmissores (como a dopamina e serotonina). Contudo, a fisiopatologia desta síndroma também não está bem estabelecida. ^{(8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (19)- (20}

Burckhardt e colaboradores desenvolveram, em 1991 (revisto em 2002), o instrumento mais aceite na avaliação do estado de saúde e capacidade funcional dos doentes com FM, bem como a progressão clínica ou a eficácia terapêutica: o Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ). O FIQ é um questionário de autopreenchimento, que contém vinte questões agrupadas em dez itens e que mede a capacidade funcional, capacidade para o trabalho, depressão, ansiedade, sono, dor, rigidez, fadiga e bem-estar. Os valores do FIQ variam de 0 a 100, com 100 a indicar o impacto máximo da FM. O FIQ foi traduzido em diversas línguas, incluindo versões publicadas em português, mantendo as suas características métricas. ^{(21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28}

Em Portugal, a Direção-Geral da Saúde (DGS) emitiu a norma n.º 017/2016, de 27/12/2016, atualizada a 13/07/2017, baseada nos critérios do ACR, assim como em normas alemãs, canadianas e israelitas. Neste documento também se encontra incluído o questionário FIQ validado para a população portuguesa, que deve ser utilizado não só como instrumento para o estudo e compreensão da FM, mas também como monitorização da doença. ⁽²⁹

O tratamento da FM continua a constituir um importante desafio. Um importante passo inicial é estabelecer uma boa relação médico-paciente e proporcionar a informação necessária ao doente e família sobre o caráter autolimitado desta síndroma e a improbabilidade de deformação músculo-esquelética ou degradação física progressiva. Está recomendada uma abordagem multidisciplinar, bem como uma intervenção terapêutica combinada (tratamento farmacológico, físico e cognitivo-comportamental). Os objetivos do plano terapêutico visam proporcionar alívio da dor, melhorar a qualidade do sono, aumentar a funcionalidade, restabelecer o equilíbrio emocional e, acima de tudo, fornecer ao doente as ferramentas necessárias para realizar a autogestão da sua doença. ^{(30), (31), (32}

O tratamento farmacológico da FM tem sido baseado essencialmente em fármacos com atuação no sistema nervoso central, como antidepressivos (inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina e agentes tricíclicos), relaxantes musculares ou anticonvulsivantes. No entanto, a proporção de doentes com FM que alcança uma redução de pelo menos 50% na intensidade da dor com estes fármacos é extremamente reduzida. Alguns estudos revelam que o seu efeito é geralmente limitado no tempo e a sua eficácia é apenas 10% a 25% mais elevada que o tratamento com placebo. Os analgésicos convencionais também têm revelado respostas limitadas e pouco eficazes. ^{(32), (33), (34), (35), (36), (37}

Os fármacos antipsicóticos, inicialmente reservados para o tratamento de distúrbios que cursam com alterações do pensamento e/ou alucinações, têm apresentado eficácia em situações de ansiedade, depressão, stress pós-traumático e de transtorno somatoforme. ^{(38), (39), (40), (41}

Dado estes distúrbios serem frequentemente associados à FM, esta classe de fármacos tem sido por vezes utilizada como terapêutica adjuvante. ⁽⁴² A quetiapina é um dos agentes antipsicóticos mais estudados neste âmbito. A interação com um largo número de recetores de neurotransmissores (serotonina, dopamina, histaminérgicos, alfa-1-adrenérgicos, alfa-2-adrenérgicos e muscarínicos) parece contribuir para a eficácia terapêutica deste fármaco como antidepressivo nas vias de sinalização da dor. No entanto, existe ainda controvérsia relativamente à sua eficácia e segurança. ^{(43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50} Este trabalho foi realizado com o objetivo de avaliar o papel da quetiapina no controlo de sintomas em indivíduos com FM.

Métodos

Esta revisão foi estruturada de acordo com o modelo Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA) e a atribuição dos níveis de evidência (NE) e forças de recomendação segundo a escala Strength of Recommendation Taxonomy (SORT). ^{(51)- (52}

A pesquisa bibliográfica foi realizada durante o mês de janeiro de 2021, utilizando as bases de dados eletrónicas: National Guideline Clearinghouse, National Institute for Health and Care Excellence Guidelines Finder, Direção-Geral da Saúde, The Database of Abstracts of Reviews of Effects, The Cochrane Library, Turning Research Into Practice Database e MEDLINE/PubMed. Foram pesquisados artigos publicados nos últimos dez anos nos idiomas inglês ou português. Adicionalmente foram analisadas as referências bibliográficas de alguns artigos, de forma a identificar bibliografia adicional relevante. Para a pesquisa aplicaram-se os termos MeSH fibromyalgia e quetiapine. Após este processo foi obtido um total de 66 artigos. Foram removidos os artigos em duplicado e selecionados aqueles cujo título ou resumo apresentavam conteúdo relevante para a revisão em causa.

Relativamente aos critérios de elegibilidade utilizou-se o modelo PICOS (Population, Intervention, Comparison, Outcome, Studies) para listar e definir as variáveis procuradas nos vários estudos analisados: a população alvo deste estudo foi a dos indivíduos adultos com diagnóstico de FM consoante os critérios ACR; ^{(6)- (7} a intervenção correspondeu a um plano terapêutico com recurso ao fármaco antipsicótico quetiapina (independentemente da dose ou de via de administração); a comparação foi realizada com placebo ou outro tipo de comparador; os outcomes primários avaliados incidiram sobretudo no alívio da dor, na melhoria da qualidade de vida reportada via score no questionário FIQ e, secundariamente, na melhoria de sintomas relacionados com o sono, estado emocional, ansiedade e fadiga. Adicionalmente foram avaliados os perfis de tolerabilidade e segurança (incidência de efeitos adversos). Os artigos incluídos foram revisões sistemáticas (RS) e ensaios clínicos aleatorizados controlados (ECAC). Não se definiu um período mínimo de follow-up para a inclusão dos estudos.

A elegibilidade inicial dos artigos foi determinada através da leitura dos resumos. Foram excluídos os artigos que não satisfaziam os critérios de inclusão definidos e aqueles em que apenas o resumo estava disponível para consulta. Foram extraídos dados relativos às características da amostra, da intervenção e do comparador, ao método de aleatorização e ocultação, ao follow-up, aos resultados e ao perfil de segurança reportado. A avaliação da qualidade dos artigos foi realizada através do sistema de classificação da qualidade da evidência GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). ^{(53)- (54} Os processos de pesquisa, seleção e recolha de dados importantes foram realizados exclusivamente pelos autores.

Resultados

Discussão

Apesar do reconhecimento e compreensão crescentes da FM, a sua complexidade e a interação multifatorial tornam a abordagem e tratamento desta síndroma um verdadeiro desafio. Assim, com esta revisão pretendeu-se avaliar os efeitos da quetiapina no controlo dos sintomas mais comuns entre pacientes com FM, de forma a compreender o seu papel no tratamento desta população específica.

Os resultados encontrados são heterogéneos e, apesar de na sua generalidade parecerem mostrar vantagem no controlo dos sintomas chave dos doentes com FM, não existe evidência robusta que comprove um benefício inequívoco.

A aparente divergência de resultados pode ser explicada pela variabilidade de diversos parâmetros dos estudos: (1) as características da amostra variaram dados os critérios iniciais de elegibilidade escolhidos pelos investigadores; (2) a dosagem de quetiapina realizada variou consideravelmente entre participantes e entre estudos, bem como o comparador; (3) apesar de todos os estudos cumprirem o critério de recorrerem ao instrumento FIQ como avaliação do outcome primário, a metodologia da sua aplicação variou consideravelmente, sendo aplicado em número e momentos diferentes ao longo do follow-up dos estudos; (4) a disparidade entre a metodologia adicional relativa à avaliação dos outcomes secundários não permite uma adequada comparação; (5) o follow-up inadequado registado e a duração dos estudos foram outros dois fatores de flutuação. A estratificação destes parâmetros e da metodologia ajudaria a produzir estimativas e conclusões mais precisas e úteis.

No entanto, a elegibilidade da população segundo critérios de diagnóstico consensuais e o forte poder estatístico adequado são os pontos fortes e positivos dos estudos considerados nesta revisão. É de salientar que nenhum dos estudos relatou ausência de benefício clínico com este antipsicótico.

Os resultados observados estão em consonância com as conclusões descritas numa revisão do papel dos antipsicóticos na FM, que concluiu que a evidência científica disponível é insuficiente para recomendar esta classe farmacológica, dado não ter mostrado resultados significativos em relação ao placebo ou amitriptilina na melhoria da sintomatologia. ⁽⁴³

Adicionalmente, os achados alcançados estão em linha com os da revisão Cochrane intitulada Antipsychotics for acute and chronic pain in adults, em que se concluiu que os antipsicóticos podem ser considerados como terapêutica adjuvante no tratamento da dor crónica em casos especiais, como é o caso de pacientes com FM. Nessa revisão é recomendado ponderar sempre o balanço dos possíveis benefícios e eventuais efeitos adversos. ⁽⁴⁴

Como descrito na literatura, o aumento ponderal, o aumento de triglicerídeos e a diminuição da lipoproteína de alta densidade são um problema relativamente comum com o uso de quetiapina, sendo por isso um motivo importante de reflexão no uso deste fármaco. ⁽⁵⁸ Por outro lado, está bem estabelecido o efeito sinérgico negativo entre a obesidade e a síndroma de dor crónica, devendo motivar prudência adicional antes da introdução destes fármacos. ⁽⁵⁹

Nos estudos incluídos, o uso de quetiapina mostrou reduzir os sintomas relacionados com ansiedade e depressão. Zhou e colaboradores concluíram, na sua revisão com meta-análise, que os antipsicóticos são uma opção terapêutica adjuvante quando se verificam sintomas depressivos resistentes a outras classes farmacológicas e desde que os seus benefícios ultrapassem os riscos. ⁽⁶⁰

Conclusão

Com esta revisão conclui-se que a evidência atual é de qualidade fraca, não livre de viés e de difícil generalização, apesar de favorável em certos casos de FM, no que diz respeito à redução de dor, melhoria da qualidade de sono, melhoria de sintomas depressivos e ansiosos e na qualidade de vida (força de recomendação B). Este perfil aparentemente positivo não é, no entanto, sustentado por significância estatística. Os efeitos adversos revelaram ser uma das principais limitações no uso desta classe de fármacos.

A evidência que suporta estas recomendações resume-se essencialmente a três estudos, cuja qualidade é heterogénea e a generalização dos resultados e respetiva aplicabilidade é limitada. Esta fraqueza foi também fomentada pela restrição da pesquisa de artigos em inglês ou português e pela disponibilidade gratuita do texto completo dos artigos, reduzindo assim a diversidade dos estudos a ser analisada. Através da pesquisa desta temática na base de dados de ensaios clínicos ClinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov/), os autores concluíram que existem mais estudos, mas que não estão disponíveis para consulta.

Após revisão extensa das diversas plataformas de artigos científicos, os autores acreditam que esta é a primeira revisão sistemática nacional que avaliou esta temática.

A natureza crónica da FM implica um tratamento prolongado, com uma abordagem de acordo com o modelo biopsicossocial. Este deve associar medidas farmacológicas e não farmacológicas adaptadas à gravidade da dor, funcionalidade e sintomas associados, como depressão, fadiga e perturbações do sono e incluir a educação do doente. Apenas assim se pode motivar o indivíduo para uma melhor adesão à terapêutica.

No futuro será necessário realizar novos estudos com estruturas e metodologia mais específicas, claras e consensuais, de forma a chegar a conclusões de qualidade: o comparador utilizado deverá ser um fármaco com eficácia já documentada nesta patologia; futuras comparações poderão ser realizadas entre monoterapia e esquema combinado, incluindo um fármaco da classe dos antipsicóticos e os ensaios deverão ter um follow-up de maior duração, de forma a avaliar a eficácia, a custo-efetividade, a tolerabilidade e a segurança a médio/longo prazo de vários tratamentos numa doença que é crónica.

Contribuição dos autores

Conceptualização, RML; metodologia, RML; validação, RML; análise formal, RML; investigação, RML e DAA; gestão de dados, RML e DAA; redação do manuscrito original, RML e DAA; redação, revisão e validação do texto final, RML e DAA; supervisão e administração do projeto, RML.

Conflito de interesses

Os autores declaram não possuir quaisquer conflitos de interesse.