Português (pdf)
Artigo em XML
Referências do artigo
Tradução automática
Enviar este artigo por email
Citado por SciELO 
Similares em
SciELO 
Permalink
INTRODUÇÃO
A obesidade é uma doença crónica não transmissível (DCNT) sendo definida de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) como, o acúmulo excessivo de gordura corporal na qual pode afetar ponderantemente o estado de saúde (1).
A obesidade tornou-se uma pandemia mundial tanto devido as mudanças no padrão alimentar, configurando um ambiente mais obesogénico, quanto devido ao estilo de vida que tem colaborado para mudanças comportamentais e metabólicas que favorecem o aumento do depósito de gordura (2). Dados de um estudo realizado durante quatro décadas com 19,2 milhões de pessoas em que foi avaliado o Índice de Massa Corporal (IMC) de indivíduos a partir de 18 anos em 186 países, mostraram que 266 milhões de homens e 375 milhões de mulheres no mundo estavam obesos. A prevalência da obesidade aumentou de 3,2% para 10,8% em homens e de 6,4% para 14,9% para mulheres no período de 1975 a 2014. Caso essa projeção permaneça a tendência é que até 2025 a prevalência global de obesidade atinja 18% para homens e ultrapasse 21% nas mulheres (3).
A obesidade é uma doença crónica que aumenta o risco para outras doenças (4). Assim, devido aos números alarmantes muito se tem procurado compreender os desfechos da obesidade, tanto para minimizar a sua expansão quanto as suas complicações metabólicas (5). O controle da homeostase do peso corporal está relacionado a um complexo mecanismo de regulação entre fome - saciedade (6) na qual estão inseridos fatores anorexígenos (colecistoquinina - CCK, leptina, gastrina, peptídeo semelhante a glucagon- GLP 1, peptídeo YYPYY, os neurónios pró-ópiomelanocortina - POMC e transcrição regulada pela cocaína e anfetamina - CART) e orexígenos (grelina, neuropeptídeo Y - NPY, peptídeo relacionado ao gene agouti - AgRP e peptídeo pancreático PP) (7), que por via aferente vagal sinalizam ao eixo central, o núcleo arqueado do hipotálamo (ARC), a necessidade de controle do metabolismo (8).
No entanto, na obesidade esses mecanismos encontram-se alterados ocasionando um descontrole da regulação do consumo alimentar (9). Sendo assim, estudos tem mostrado que os fatores genéticos desempenham um papel importante no controle da obesidade (10), assim como a microbiota intestinal (11).
O objetivo do presente estudo foi relatar como fatores genéticos, epigenéticos e a microbiota intestinal podem estar envolvidos no mecanismo de desenvolvimento e controle da obesidade e como compostos bioativos podem auxiliar na modulação desse processo.
METODOLOGIA
Esta pesquisa referiu-se a um estudo de revisão e análise crítica de trabalhos pesquisados eletronicamente por meio do banco de dados Pubmed. Os descritores utilizados foram: epigenetics, gut microbiota, nutrients, nutrigenomics e obesity. 643 artigos foram encontrados, sendo selecionados 51 artigos publicados entre o ano de 2007 e 2021 em língua inglesa.
Obesidade e Genética
Com a conclusão do Projeto Genoma Humano em 2003, o sequenciamento de todo o genoma foi executado. Dentre as várias descobertas obtidas pela análise de todo o material genético, a informação de que somos 99,9% iguais, ou seja, que apenas 0,1% nos difere uns dos outros levaram a execução de diversos trabalhos (12). Essa pequena parcela do genoma é formada de polimorfismos, sendo o mais comum os Polimorfismo de Nucleotídeo Único (SNP). Essas variações são responsáveis por manifestações únicas, explicando a suscetibilidade individualizada quando se compara dois indivíduos (13).
Estudos voltados para a herança genética indicaram que os fatores genéticos desempenham um papel importante no metabolismo energético e no desenvolvimento da obesidade (10). Estima-se que 40 a 70% do peso corporal são de origem genética (14) e que mais de 400 genes estão associados a obesidade (15). Neste sentido, SNPs que atuam na regulação da ingestão de energia (MC3R, MC4R, POMC, LEP, LEPR, FTO), no metabolismo lipídico e adipogénese (PLIN1, APOA5, LIPC, FABP), na termogénese (ADBRs, UCPs), na síntese de adiponectinas (ADIPOQ, IL6) e fatores de transcrição (PPARG, TCF7L2 e CLOCK) têm sido cotados nas análises genéticas quanto á disposição para o desenvolvimento da obesidade (16).
O gene FTO (Fat Mass and Obesity Gene) está localizado no cromossomo 16 é um dos genes mais importantes associados à obesidade, contemplando vários SNPs relacionados ao aumento do peso, Índice de Massa Corporal (IMC) e da circunferência do quadril (17). O polimorfismo mais estudado é o rs9939609, sendo o alelo A associado ao aumento da ingestão de energia (18) e diminuição da saciedade (19). Dada a capacidade de interação dos nutrientes com os genes, um estudo de Mehrdad e colaboradores encontrou que a vitamina D e o consumo de adequado de manganês poderiam suprimir o excesso de ganho de peso na presença da variante rs9939609 (20). Outros estudos mostraram que fatores como padrão mediterrâneo (21), atividade física (22) e tempo de sono, também podem modular a expressão do gene e contribuir na regulação do ganho de peso (23).
Outro gene importante na obesidade é o Receptor de Melanocortina (MC4R). Com localização cromossómica 18q22, ele é expresso no centro da fome no cérebro e está associado a regulação do consumo alimentar (24). Foi relatado que indivíduos com mutações no gene MC4R apresentam obesidade precoce e hiperfagia, estando alterações neste gene relacionados à obesidade monogénica (25). No entanto, a influência genética pode ser minimizada por mecanismos epigenéticos que regulam a expressão do gene sem alterar a sequência do DNA (26). Mecanismos como metilação do DNA, acetilação de proteínas histonas e microRNA (miRNA) constituem as regulações epigenéticas mais estudadas (27). Essas marcas epigenéticas podem ser herdadas e passadas transgeracionalmente, sendo influenciadas por fatores ambientais (26). Sendo assim, essas influências permitem explicar parte da herdabilidade perdida de doenças devido ao seu efeito de regulação (28).
Microbiota Intestinal e Obesidade
Em 2008, o Projeto Microbioma Humano (HMP) iniciou a caracterização dos microrganismos que compõem o microbioma do corpo a partir da análise de 300 indivíduos adultos saudáveis em cinco principais locais do corpo: cavidade oral, cavidade nasal, pele, trato gastrointestinal e trato urogenital (29). O objetivo do HMP foi determinar associações entre as alterações do microbioma e estado saúde/doença e, assim, criar métodos para melhorar a saúde humana através da compreensão ou manipulação do microbioma humano (30).
As bactérias da microbiota intestinal representam um número 10 vezes maior que a quantidades de células que compõe o corpo humano, conferindo cerca de 1% a 3% do peso corporal. Essas bactérias são essenciais para diversas funções e seu desequilíbrio está relacionado ao aparecimento de alterações do estado de saúde (29).
Várias assinaturas microbianas têm sido associadas a patologias distintas, entre elas a obesidade (31). Um estudo de metanálise relacionou o IMC e a composição da microbiota intestinal, e os autores verificaram que o aumento do IMC correspondia ao crescimento de bactérias do filo Bacterioidetes e diminuição das bactérias do filo Firmicutes. Constatou-se que indivíduos obesos apresentam uma modificação da riqueza bacteriana, com alteração da proporção Firmicutes-Bacteroidetes (32). Também foi observado que indivíduos obesos apresentam microbiota intestinal menos diversa que indivíduos eutróficos (31).
Os mecanismos pelos quais a alteração da microbiota intestinal pode interferir na homeostase energética e, assim, conferir uma manifestação fenotípica obesa, é mais elucidada em estudos com animais do que em humanos (11). Um estudo realizado por Turnbaugh et al. (31), mostrou que a colonização de camundongos livres de germes (GF) através do transplante fecal de um camundongo doador obeso, levou a um aumento do ganho de peso quando comparado a uma colonização por fezes de camundongos magros. Além disso, foi constado que a microbiota dos camundongos obesos tinha menor atividade excretora, indicando sua capacidade em aumentar a absorção de energia proveniente da dieta.
Em humanos foi encontrado que a composição da microbiota intestinal interfere no metabolismo energético devido produção de seus metabólitos, os Ácidos Graxos De Cadeia Curta (AGCC). Esses ácidos, butirato, propionato e acetato, são capazes de ativar tanto vias de sinalização específicas no hospedeiro como regular mecanismos anorexígenos, GLP-1, PYY, leptina e POMC, exercendo efeitos no cérebro através circulação ou por ação nos nervos aferentes vagais (33).
Microbiota e Genética
Evidências cada vez mais crescentes sugerem a relação da microbiota intestinal na etiologia de diversas doenças (34). Apesar de ser influenciada principalmente por fatores ambientais, a presença de variantes genéticas parecem estar associadas à composição e diversidade da microbiota. Li et al, encontraram que a abundância de Prevotella correlacionava-se com a variante rs878394 do gene LYPLAL1, na qual está associado com a distribuição da gordura corporal e na sensibilidade da insulina (35).
Os AGCC produzidos pela microbiota intestinal também tem mostrado ser capaz de atuar em mecanismos epigenéticos modulando a expressão gênica, como aqueles envolvidos na obesidade (36). Nesse contexto, verificou-se que o butirato foi capaz de inibir a Histona Desacetilase 3 (HDAC3), uma enzima que modula a acetilação de histonas, e assim contribuir para a modulação da expressão de genes relacionados ao controle metabólico. Além disso, um estudo mostrou que roedores alimentados com dieta rica gordura tornaram-se obesos, enquanto aqueles que tinham HDAC 3 inibida não desenvolveram obesidade apesar de consumir a mesma dieta (37).
Um outro exemplo da relação microbiota e epigenética foi mostrado em um estudo realizado com gestantes a partir da suplementação probiótica com Lactobacillus rhamnosus GG e Bifidobacterium lactis Bb12. Os resultados mostraram uma redução na metilação de genes associados à obesidade como FTO e o MC4R (38). Em um outro trabalho realizado com mulheres grávidas, Kumar e colaboradores analisaram o metiloma do DNA encontrando uma associação positiva entre a predominância bacteriana e o perfil epigenético. Os autores observaram que as regiões promotoras dos genes que estavam diferentemente metilados correlacionavam-se com a predominância de Firmicutes, resultando no aumento do risco para doenças cardiovasculares, obesidade e resposta inflamatória (39).
Epigenética: Nutrientes e Compostos Bioativos na Modulação da Obesidade
A nutrição de precisão tem um papel promissor no tratamento de indivíduos de acordo com seu fenótipo e características genéticas, como também na prevenção de doenças (40). Existem evidências de que o aconselhamento nutrigenético é melhor compreendido e seguido do que aconselhamentos dietéticos gerais (41).
Sendo assim, intervenções nutricionais baseadas em nutrientes e compostos bioativos tem sido implementadas devido sua capacidade de influenciar na expressão gênica (42), além de poder servir como uma estratégia para redução da incidência de obesidade e comorbidades associadas (43).
Em um estudo com sulforafano, genisteína e ácido docosahexaenóico os autores encontram associação positivas destes compostos na redução da diferenciação dos adipócitos devido a regulação da expressão de PPAR γ (44). Em um outro trabalho utilizando proantocianidina da semente da uva, antocianinas e ácido linoleico conjugado foi encontrado uma redução significativa de 15% de gordura, e a calorimetria indireta indicou aumento do gasto energético e da oxidação de gorduras em virtude da modificação da expressão de genes como UPC1 e PPAR γ (45).
Quando avaliado a resposta epigenética pela associação de variantes genéticas com nutrientes provenientes da dieta, foi verificado que indivíduos com variação genética em FTO para o SNP rs9939609 que consomem uma dieta rica em gordura e para o SNP rs8050136 que se alimentam de uma rica em carboidratos apresentam risco de desenvolver obesidade por mecanismos epigenéticos de metilação (42). Além disso, compostos bioativos da maçã mostrou apresentar efeito antiobesogênico, em que os polifenóis presentes na fruta foram capazes de realizar mecanismos epigenéticos por meio de metilação genética, controlando os genes reguladores da fome (42).
Nutrientes como o folato, a vitamina B12 e o aminoácido metionina são dadores de grupo metil, contribuindo para a modulação da expressão de genes relacionados a obesidade através de mecanismos epigenéticos de metilação do DNA. Um estudo de caso controle com animais mostrou que o grupo deficiente de doadores de radical metil tinham 25% a mais de gordura corporal (46).
Compostos bioativos da curcumina e do epigalocatequina-3-galato também mostraram atuação antiobesogênica, tanto através da metilação do DNA quanto por meio da acetilação de histonas (47). Elagitanino, um tipo de polifenol, foi associado ao miR-29a que, por sua vez, atua sobre o gene CEBPα, um regulador da diferenciação de adipócito (48). Já o resveratrol e os sulforafanos mostraram atuar nos mecanismos epigenéticos do controle de peso pela acetilação de histonas (47). Baile et al, revelaram que o resveratrol é capaz diminuir a adipogênese e a maturação de pré-adipócitos, além de aumentar a lipólise e reduzir a lipogênese em adipócitos maduros (49).
Sendo assim, conclui-se que o processo de metilação do DNA e acetilação de histonas são mecanismos epigenéticos importantes na modulação da adipogénese (50).
ANÁLISE CRÍTICA
O avanço das ciências ômicas tem permitido melhor compreensão das variantes genéticas e marcas epigenéticas, contribuindo para estratégias que minimizem o desenvolvimento de doenças crónicas. Intervenções com nutrientes e compostos bioativos com vista a modular esses processos vêm sendo implementadas, porém é preciso cautela e critério científico para bases terapêuticas de doenças como a obesidade (42). Além disso, um melhor conhecimento das interações entre dieta, microbiota, genes e epigenética em humanos é fundamental para implementação de estratégias personalizadas para prevenir e controlar o ganho de peso (51).
CONCLUSÕES
A obesidade é uma doença multifatorial e o predomínio da causa genética é um fator relevante no seu desenvolvimento. Estratégias para modulação da expressão de obesogenes vêm sendo listadas através de nutrientes e compostos bioativos, mostrando o poder da nutrição na regulação do fenótipo. No entanto, a nutrição também é capaz de influenciar a composição da microbiota, que por sua vez, está envolvida na génese da obesidade, e seus metabólitos podem regular mecanismos epigenéticos. Portanto, mais estudos de associação destes fatores são necessários para um melhor conhecimento e aplicabilidade clínica.
