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INTRODUÇÃO
A infertilidade, definida como a incapacidade de alcançar gravidez clínica após 12 meses;ou após 6 meses em mulheres com idade ≥ 35 anos (1) de relações sexuais regulares e desprotegidas (2), afeta cerca de 10% da população portuguesa (3). Estima-se que 39% dos casos de infertilidade se devam a uma causa feminina e 33% a causas combinadas (4). Tanto em Portugal como na União Europeia (5) tem-se constatado um declínio progressivo da fertilidade desde 1960, com exceção do período entre 2014 e 2019 (6).
O tempo de vida reprodutivo das mulheres não evoluiu proporcionalmente com o aumento da esperança média de vida. Esta discrepância poderá estar relacionada com a alimentação (7) e constituir um entrave à conceção (3). Os tratamentos e técnicas de procriação medicamente assistida (PMA) tornaram-se uma das principais terapias para casais com infertilidade. No entanto, o impacto físico, emocional e financeiro pode ser considerável, nomeadamente devido à elevada taxa de insucesso (8). Como consequência, a procura por fatores de risco modificáveis que afetam a função reprodutiva (FR) tem recebido especial atenção (9). Apesar da crescente aceitação de que a alimentação possa estar relacionada com o sucesso reprodutivo, ainda não existe uma orientação internacional para casais em idade reprodutiva (10).
A presente revisão temática tem como objetivo analisar as associações entre alimentação, nutrição e fertilidade feminina.
METODOLOGIA
Procedeu-se à pesquisa bibliográfica nas bases de dados PubMed, ScienceDirect, Google Scholar e Scopus, entre fevereiro e junho de 2021. Foram utilizados os seguintes termos de pesquisa e associações: “fertility”, “female”, “woman”, “maternal”, “treatment”, “preconception”, “pregnancy”, “lifestyle”, “food”, “diet” e “nutrition”. Após uma seleção inicial, com base no título e resumo, foram selecionados 83 artigos de maior relevância para o âmbito desta revisão. As referências destes foram também analisadas, por forma a identificar outros estudos pertinentes, totalizando 166 artigos, realizados em humanos.
Antioxidantes
O stresse oxidativo resulta de um desequilíbrio entre a proteção antioxidante e a produção de radicais livres (11). O aumento da suplementação com vitamina (VIT) C e ß-caroteno foi associado à diminuição do tempo necessário para alcançar a gravidez, respetivamente em mulheres com índice de massa corporal (IMC) < a 25 Kg/m2 Risco relativo (RR) 1,09; Intervalo de confiança a 95% (IC95%) 1,03-1,15 e naquelas com IMC > a 25 Kg/m2 (RR 1,29; IC95% 1,09-1,53). Não se verificou qualquer associação entre o consumo alimentar de VIT C e ß-caroteno e os resultados concecionais. Os antioxidantes são fundamentais na proteção contra o stresse oxidativo, nomeadamente nas células do corpo lúteo e do epitélio do ovário. Para além disso, a VIT C participa na produção de progesterona, necessária na manutenção do endométrio (12).
Vitamina D
A VIT D poderá ser um importante regulador do sistema reprodutivo feminino (13). Uma revisão sistemática com meta-análise identificou prevalências de níveis adequados de VIT D (> a 30 ng/mL) em 26% das mulheres. Nas mulheres submetidas a PMA, níveis adequados de VIT D foram associados ao aumento da probabilidade de alcançar gravidez clínica Odds Ratio (OR) 1,46; IC95% 1,05-2,02 (14), resultado semelhante ao reportado por mais dois estudos (13, 15). A associação poderá ser explicada pelo aumento da recetividade do endométrio, através da regulação da expressão de genes importantes na implantação (14, 15).
Folato
A ingestão de folato poderá exercer um papel positivo no sucesso reprodutivo (16). Um estudo demonstrou que as mulheres que ingeriam semanalmente mais de 35 cápsulas de multivitamínicos, incluindo ácido fólico, obtiveram uma diminuição do risco de infertilidade ovulatória (17). O aumento do consumo de folato, através da alimentação ou de suplementação, foi ainda associado a implantação (p para a tendência = 0,01) e gravidez clínica (p para a tendência = 0,007) (18). Embora o mecanismo destas associações seja ainda desconhecido, alguns autores propõem que a diminuição da concentração de folato reduz a produção da hormona estimulante do folículo (FSH) e a estimulação ovárica (17).
Lípidos
O impacto da ingestão de gordura na FR tem sido investigado pela possível alteração na produção de prostaglandinas e hormonas esteroides (19). Num estudo de coorte, cada aumento de 2% da energia proveniente de ácidos gordos (AG) trans, em detrimento de hidratos de carbono (HC), AG polinsaturados da série n-6 ou AG monoinsaturados, estava respetivamente associado ao aumento de 73%, 79% ou 131% do risco de infertilidade ovulatória. No entanto, a ingestão de colesterol não foi associada a este risco (20). Num outro estudo, os níveis de colesterol livre no soro foram associados a tempo necessário para alcançar a gravidez significativamente superiores, tanto em análises individuais como em casais (OR 0,98; IC95% 0,97-0,99, em ambos os casos). Contudo, realça-se que a ingestão não foi avaliada. A associação entre os AG trans e a infertilidade ovulatória poderá ser explicada pelo aumento da resistência à insulina com implicações na desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-ovários. Consequentemente, as anomalias na secreção das hormonas libertadora de gonadotrofina, luteinizante e FSH conduzem à anovulação ou diminuição da qualidade do ovócito e à diminuição da recetividade do endométrio (7, 20, 21). Por sua vez, os níveis de colesterol livre e total no soro estão associados à alteração da capacidade das lipoproteínas de alta densidade atravessarem a barreira sanguínea do folículo do ovócito (22), sendo estas as únicas lipoproteínas detetadas em quantidades substanciais no fluído folicular e estando potencialmente envolvidas na produção local de hormonas esteroides e na síntese da membrana celular, essencial à maturação normal do ovócito (23).
Proteínas
O tipo e a quantidade de proteína ingerida têm recebido atenção no que diz respeito à sua relação com a fertilidade (24, 25). Dois ensaios clínicos randomizados, que compararam o efeito da baixa do valor energético total ; e elevada (30% do valor energético total) ingestão proteica em dietas hipoenergéticas, concluíram que o teor proteico não influenciou significativamente a FR em mulheres obesas com Síndrome do Ovário Poliquístico (26, 27). Numa coorte prospetiva, demonstrou-se que as mulheres saudáveis no quintil mais elevado de ingestão de proteínas de origem animal obtiveram um aumento de 39% do risco de infertilidade ovulatória, quando comparado com mulheres no quintil mais baixo (RR 1,39; IC95% 1,01-1,91). Pelo contrário, o consumo de proteínas de origem vegetal não foi significativamente associado à diminuição desse risco. Estes investigadores sugerem como possível explicação o efeito variável dos diferentes tipos de proteína na resistência à insulina tendo as proteínas de origem animal maior resposta insulínica pós-prandial (28).
Hidratos de Carbono
O tipo e a quantidade de HC poderão influenciar a FR pelo seu efeito na resistência à insulina (7). Num estudo de coorte, as mulheres no quintil mais elevado de ingestão de HC (60% do valor energético total) tiveram um aumento de 78% do risco de infertilidade ovulatória, quando comparado com mulheres no quintil mais baixo (42% do valor energético total). O mesmo se verificou para a carga glicémica da dieta. É possível que as associações sejam mediadas pelo efeito da ingestão de HC no metabolismo glicídico e insulínico (29).
Carnes, Pescado, Ovos e Leguminosas
Apesar da quantidade e tipo de proteína desempenharem um papel determinante na fertilidade, pouco se sabe sobre a sua associação com as diferentes fontes alimentares. Numa coorte prospetiva, verificou-se que o aumento diário de uma porção de frango ou peru foi associado ao aumento de 53% do risco de infertilidade ovulatória (RR 1,53; IC95% 1,12-2,09). Já o consumo de carnes vermelhas ou processadas, pescado, ovos e leguminosas não foi significativamente associado a infertilidade. Novamente, a explicação da associação poderá dever-se à influência das proteínas de origem animal na resistência à insulina (28). Para além disso, as proteínas de origem animal estão associadas a menores níveis de testosterona, em mulheres saudáveis, e à redução do número de folículos antrais, realçando-se assim a sua potencial correlação com a síntese de androgénios e com a reserva ovariana (25, 35).
Laticínios
Os laticínios poderão beneficiar a FR pelo seu papel na diminuição da resistência à insulina (36). Uma coorte revelou um aumento do risco de infertilidade com ingestões ≥ a 5 porções de laticínios magros por semana. O aumento de 1 porção por dia de laticínios magros ou gordos foi respetivamente associado ao aumento de 9% ou diminuição de 20% do risco de infertilidade ovulatória (37). Particularizando a análise ao leite, um estudo caso-controlo mostrou que as mulheres que consumiam 3 ou mais copos de leite por dia tiveram uma diminuição de 70% (OR 0,30; IC95% 0,1-0,7) do risco de infertilidade (38). Alguns autores sugerem que a maior concentração de estrogénios presente nos laticínios gordos possa explicar a associação encontrada, devido à diminuição do fator de crescimento semelhante à insulina tipo I e da resistência à insulina. Contudo, o mecanismo destas associações, em especial dos laticínios magros, permanece pouco claro (37).
Cereais, Derivados e Tubérculos
O consumo de cereais integrais poderá promover a fertilidade. Numa coorte de mulheres submetidas a PMA, demonstrou-se que o aumento da ingestão de 1 porção (28 g) diária de cereais integrais estava associado ao aumento de 33% (IC95% 1,0-75,0%) da implantação. A explicação poderá dever-se ao aumento de 0,4 mm (IC95% 0,1-0,7) da espessura do endométrio no dia da transferência dos embriões com a ingestão de 1 porção diária de cereais integrais, no ano anterior a PMA (39). Para além disso, os cereais integrais apresentam propriedades antioxidantes, importantes na proteção contra o stresse oxidativo das células do ovário, e diminuem a resistência à insulina (35). Adicionalmente, os cereais integrais possuem linha nos (40), os quais são capazes de antagonizar os recetores de estrogénios, atuando no endométrio (41).
Papel das Bebidas Alcoólicas na Fertilidade Feminina
O consumo de álcool por mulheres em idade reprodutiva é bastante premente (42) e a sua associação à infertilidade, em mulheres não submetidas a PMA, é contraditória. Numa coorte prospetiva, o consumo ≥ a 7 bebidas alcoólicas por semana (≥ a 84 g de álcool por semana) aumentou 126% o risco de infertilidade, em mulheres com idade > a 30 anos (43), tendo sido reportados resultados semelhantes, em qualquer idade, em mais 2 estudos (44, 45). Duas coortes e uma meta-análise demonstraram que a probabilidade de fecundação diminuía significativamente com o aumento da ingestão diária de álcool, tendo-se registado reduções superiores a 10% na probabilidade de conceção (46 - 48). No entanto, alguns estudos salientam uma aparente falta de relação entre a ingestão de álcool e a infertilidade feminina (9) ou o tempo necessário para alcançar a gravidez (49), independentemente do tipo de bebida alcoólica (vinho, cerveja ou bebidas espirituosas) (50). Apesar do mecanismo destas associações ser ainda desconhecido, alguns autores especulam que esse efeito se deve a flutuações hormonais, incluindo o aumento dos níveis de estrogénio, que, por sua vez, reduzem os níveis de FSH e suprimem a foliculogénese e a ovulação (44, 51).
Papel das Bebidas Açucaradas na Fertilidade Feminina
Entre as bebidas mais consumidas pelas mulheres em idade reprodutiva estão as bebidas com cafeína e os refrigerantes. Numa coorte prospetiva, o aumento da ingestão pré-concecional de refrigerantes com açúcar foi associado à diminuição do número de ovócitos recuperados e fertilizados e à redução da proporção de ciclos de PMA que resultaram em gravidez clínica (52). Por sua vez, uma coorte de mulheres não submetidas a PMA demonstrou que o aumento do consumo de bebidas açucaradas estava associado a probabilidades de fecundação progressivamente mais baixas (53). A ingestão destas bebidas tem sido associada à resistência à insulina, a qual tem a capacidade de alterar o metabolismo materno e o microambiente folicular, nomeadamente na alteração da função mitocondrial e na formação anormal do fuso meiótico, culminando na menor qualidade dos ovócitos (52).
Papel das Bebidas com Cafeína na Fertilidade Feminina
Num estudo caso-controlo, o consumo diário de cafeína entre 300 mg e 699 mg foi significativamente associado à diminuição da fecundidade (OR 0,56; IC95% 0,32-0,96) (54). Por sua vez, um estudo verificou que o consumo diário de cafeína superior a 151 mg foi associado ao aumento de mais de 1 ano do tempo necessário para alcançar a gravidez (55), o que poderá ser explicado pelo seu efeito na alteração dos níveis de estrogénio (16), com implicações no ciclo sexual feminino (56). A aparente falta de associação entre a ingestão de cafeína e os resultados intermédios (número de ovócitos recuperados e fertilizados, embriões de elevada qualidade e implantação) ou finais (alcançar gravidez clínica) de PMA foi reportada por 5 estudos (52, 57 - 60).
Dieta ocidental e consumo alimentar fora de casa
Pelo seu elevado teor em gordura, a ingestão de refeições fora de casa, nomeadamente de fast-food, poderá estar associada à infertilidade (61). Uma coorte com cerca de 5 600 mulheres verificou uma tendência significativa para a diminuição da fertilidade e aumento do tempo necessário para alcançar a gravidez com o aumento da ingestão de fast-food na preconceção (p para a tendência = 0,001, em ambos os casos) (62).
Dieta Mediterrânica
A Dieta Mediterrânica é caracterizada pelo elevado consumo de leguminosas, cereais integrais e frutos oleaginosos e pela ingestão moderada de peixe, laticínios, ovos, azeite e vinho (25). Karayiannis e colaboradores avaliaram a influência da Dieta Mediterrânica na PMA e verificaram que as mulheres com menor adesão à Dieta Mediterrânica tiveram uma redução da probabilidade de alcançar gravidez clínica (RR 0,29; IC95% 0,10-0,82) e, em mulheres com idade < a 35 anos, a adesão à Dieta Mediterrânica mostrou estar positivamente associada ao aumento da probabilidade de alcançar gravidez clínica. Esta associação poderá dever-se à elevada ingestão de ácido linoleico, sendo este um precursor de prostaglandinas envolvidas na iniciação do ciclo menstrual, desenvolvimento de folículos e ovulação (63). Ainda que a evidência não seja toda consensual (63, 64), a Dieta Mediterrânica tem sido sugerida como a “dieta pré-concecional” a adotar por casais submetidos a PMA (7, 63).
Dieta de Fertilidade
A Dieta de Fertilidade é caracterizada pela reduzida ingestão de AG trans e aumento dos AG monoinsaturados, preferência por proteínas de origem vegetal e laticínios gordos, elevada ingestão de fibra, maior ingestão de ferro e recurso a multivitamínicos. Uma coorte verificou que, quando comparado com as mulheres no quintil mais baixo do score de adesão à Dieta de Fertilidade, as mulheres no quintil mais elevado obtiveram uma diminuição de 66% do risco de infertilidade ovulatória e de 27% no risco de infertilidade por outras causas. Uma vez que a Dieta de Fertilidade limita o consumo de nutrientes que promovem o aumento da resistência à insulina, estes resultados são consistentes com a importância atribuída à resistência à insulina na função ovulatória (65).
ANÁLISE CRÍTICA
A ingestão adequada de β-caroteno, VIT C e ácido fólico parece proteger a FR (12, 17, 18). No entanto, apenas alguns estudos analisaram os níveis plasmáticos destas vitaminas e não foi tida em conta a influência dos diversos polimorfismos genéticos nas necessidades nutricionais, pelo que não é possível concluir qual a dose necessária para melhorar a saúde reprodutiva (12-15, 17, 18, 66). É ainda questionável se a suplementação em mulheres sem deficiência poderá implicar risco reprodutivo (12).
No que diz respeito aos macronutrientes, é de notar que a ingestão de AG trans, proteínas de origem animal e HC (60% do valor energético total) foi associada ao aumento do risco de infertilidade ovulatória. Contudo, a maioria dos estudos relativos à ingestão proteica foi realizada em atletas, nas quais o elevado gasto energético resultante da atividade física poderá ser o principal fator das alterações reprodutivas. Por sua vez, o consumo de proteínas de origem vegetal não foi associado ao risco de infertilidade. Este resultado contradiz outros estudos que mostram uma associação positiva entre a dieta vegetariana e distúrbios menstruais, frequentemente associados a infertilidade (7).
Quanto às bebidas, o consumo pré-concecional de bebidas contendo açúcar (52) parece ter um impacto mais significativo nos resultados de PMA do que aquelas com cafeína (52, 57 - 60). Os resultados contraditórios relativos ao consumo de cafeína e álcool na preconceção poderão dever-se a estudos em populações diferentes, pelo que a sua interpretação deve ser avaliada com cautela e a abstenção deverá ser promovida em mulheres que procuram engravidar.
A Dieta Ocidental carateriza-se pela elevada ingestão de carne vermelha e/ou processada, grãos refinados e alimentos ricos em gordura e açúcar (69). Em mulheres submetidas a PMA, 80% dos AG que compõem os ovócitos são saturados, sendo que a maior concentração deste tipo de gordura no líquido folicular está associada a lipotoxicidade, apoptose e redução do número de ovócitos maduros (62). Não obstante, o excesso de peso é uma doença observada em 20 a 25% das mulheres com infertilidade (22) e resulta, muitas vezes, do excesso de gordura ingerida (67). Para além disso, o aumento do IMC está significativamente associado ao decréscimo linear da fecundidade (31) e da probabilidade de alcançar gravidez clínica (32), sendo que a perda ponderal melhora a função ovulatória (33, 34).
A escassez de estudos longitudinais sobre alimentação e fertilidade feminina e a elevada heterogeneidade dos dados disponíveis são dois dos principais problemas identificados na literatura para a inexistência de uma diretiva única para casais em idade reprodutiva (7). Apesar disso, a Associação Portuguesa de Fertilidade recomenda uma alimentação variada e equilibrada, com inclusão diária de farináceos, vegetais, fruta, laticínios, carne, peixe e 1,5 L de água, e eliminação de alimentos ricos em açúcar e gordura (71). Estas recomendações são semelhantes aos princípios da Dieta Mediterrânica e estão em concordância com os resultados elencados nesta revisão.
Embora uma intervenção pré-concecional tenha o potencial de melhorar os resultados de fertilidade, esta é muitas vezes negligenciada, uma vez que metade das gestações não é planeada (72). Para além disso, ainda não é claro qual o tempo necessário para que a mudança dos hábitos alimentares seja eficaz na preservação ou melhoria da fertilidade (73).
Além da alimentação, a idade da mulher é um fator determinante da probabilidade de conceção espontânea (25). À medida que o número de ovócitos diminui com a idade, o ciclo menstrual torna-se irregular e a infertilidade aumenta (51), deixando em aberto a possibilidade da mudança na alimentação não ser eficaz em mulheres com idade avançada.
CONCLUSÕES
A alimentação é um dos fatores modificáveis que poderá influenciar a FR humana. Nesta revisão, reuniu-se evidência de que a ingestão de laticínios gordos e cereais integrais, está associada a melhoria dos parâmetros reprodutivos nas mulheres. Pelo contrário, o consumo de AG trans, proteínas de origem animal, HC, frango, peru, laticínios magros, fast-food, bebidas alcoólicas, açucaradas e com cafeína diminuem a fertilidade. Por sua vez, a suplementação multivitamínica necessita de mais investigação para se poder concluir sobre uma dose segura e suficiente para melhorar a saúde reprodutiva. Apesar dos mecanismos biológicos e genéticos destas associações serem apenas parcialmente compreendidos, a alteração da alimentação continua a ser uma das intervenções mais promissoras na preservação da fertilidade. Assim, são necessários mais ensaios clínicos, por forma a possibilitar a elaboração de uma recomendação internacional.
