Doença óssea relacionada com a fibrose quística: uma complicação recente

Cystic fibrosis: related bone disease

Kátia Cardoso^I; Luísa Pereira^II,III; Celeste Barreto^II,III

^IS. Pediatria Médica, Dep. Pediatria, CH Lisboa Norte, H Santa Maria, 1649-035 Lisboa, Portugal. katiacardoso@gmail.com

^IICentro Especializado de Fibrose Quística, U. Pneumologia Pediátrica, S. Pediatria Médica, Dep. Pediatria, CH Lisboa Norte, H Santa Maria, 1649-035 Lisboa, Portugal. mluisafpereira@gmail.com; celeste.barreto@chln.min-saude.pt

Endereço para correspondência

RESUMO

Introdução: Passaram mais de sete décadas desde a primeira descrição da fibrose quística enquanto doença fatal. Desde então, a assistência clínica destes doentes em Centros Especializados, assim como os progressos científicos na investigação, refletiram-se significativamente na melhoria da qualidade de vida e da esperança média de vida e como resultado os doentes atingem a idade adulta, o que inicialmente não era observado. Paradoxalmente, este aumento na sobrevida fez surgir novas complicações da doença bem como problemas decorrentes da terapêutica prolongada. A doença óssea relacionada com a fibrose quística surge assim como uma das complicações frequentes decorrente da maior sobrevida. Desde a sua primeira descrição em 1979 tem sido publicado um elevado numero de artigos relativos a esta complicação secundária da fibrose quística.

Objetivos: Neste artigo pretendemos rever a literatura relacionada com as várias áreas de investigação em torno da doença óssea associada à fibrose quística resumindo os aspetos mais relevantes sobre esta problemática.

Desenvolvimento: Ao longo do artigo os autores salientam os conhecimentos sobre a epidemiologia, fisiopatologia e clínica, e descrevem as recomendações mais atuais relativas ao diagnóstico, prevenção, terapêutica e vigilância da doença óssea relacionada com a fibrose quística.

Conclusões: A etiologia multifatorial e a interdependência e complexidade dos mecanismos patológicos subjacentes salientam a importância do acompanhamento dos doentes com doença óssea relacionada a fibrose quística em centros especializados que possibilitem um seguimento pluri e interdisciplinar integrado e diferenciado.

Palavras-chave: Criança, doença óssea relacionada com a fibrose quística.

ABSTRACT

Introduction: More than seven decades have passed since the first description of cystic fibrosis as a deadly childhood disease.

Since then, progress has been made to extend the lives of these patients. As a consequence, children with cystic fibrosis are living into adulthood, which was once an unexpected outcome.

Nevertheless, this increased survival brought new secondary complications as well as problems caused by the long-lasting medication. Cystic fibrosis-related bone disease is a recent but common complication in long-term survivors. Since its first description in 1979, a large number of papers have been published concerning the various areas of research around this secondary complication of cystic fibrosis.

Aims: This article attempts to review the literature related to several research areas around the cystic fibrosis-related bone disease summarizing the most relevant aspects of this problem.

Development: Throughout the article the authors emphasize knowledge about the epidemiology, pathophysiology and clinical aspects, and describe the most current recommendations for the diagnosis, prevention, treatment and monitoring of cystic fibrosis-related bone disease.

Conclusions: Multifactorial aetiology and interdependence and complexity of underlying pathological mechanisms stress the need and importance of monitoring patients with cystic fibrosis-related bone disease in specialized centers that allow a multi- and interdisciplinary integrated and differentiated follow-up.

Key-words: Children, cystic fibrosis related bone disease.

INTRODUÇÃO

A fibrose quística (FQ) é uma doença hereditária monogénica com expressão clínica multissistémica caracterizada por doença pulmonar crónica e má absorção devido à insuficiência pancreática, com consequente má nutrição. É a doença genética com transmissão autossómica recessiva mais frequente na população caucasiana⁽¹⁾. Um estudo recente compreendendo 24 centros europeus nacionais e regionais e baseado em dados resultantes do rastreio neonatal estima uma incidência média de FQ de 1:3500 novos casos por recém-nascidos rastreados por ano⁽²⁾. Adicionalmente, outro estudo envolvendo 27 países europeus, incluindo Portugal, aponta para uma prevalência média calculada de 0.737 doentes com FQ por 10.000 habitantes, sendo a prevalência para Portugal de 0.271 e a incidência estimada de 1:6000 casos por nados vivos⁽³⁾. Nos Estados Unidos a prevalência é de 0.797 doentes com FQ por 10.000 habitantes⁽⁴⁾.

Passaram mais de sete décadas desde a primeira descrição da FQ enquanto doença fatal e desde então doentes, prestadores de cuidados e cientistas de todo o mundo têm partilhado as suas experiências, conhecimentos e recursos num esforço conjunto para melhorar a sobrevida destes doentes. Como resultado, diversos progressos têm sido feitos e os doentes atingem a idade adulta com boa qualidade de vida, o que inicialmente não era possível. De acordo com dados da Cystic Fibrosis Foundationreferentes a 2009, ao longo das últimas duas décadas a esperança média de vida para pessoas com FQ aumentou significativamente: em 1985 era de 27 anos e em 2009 de 35,9 anos⁽⁵⁾. Este aumento na sobrevida fez surgir novas complicações da doença bem como problemas decorrentes da terapêutica prolongada. A doença óssea surge assim como uma das complicações frequentes decorrente da maior sobrevida.

A doença óssea relacionada com a FQ foi inicialmente descrita em 1979 em dois estudos que documentaram menor densidade mineral óssea (DMO) em doentes com FQ comparativamente com controlos da mesma idade^(6,7). Desde então, tem sido publicado um número elevado de trabalhos científicos sobre esta problemática^(8-13).

OBJETIVOS

Neste artigo pretendemos sumarizar os conhecimentos mais atuais sobre a epidemiologia, fisiopatologia e clínica e estabelecer orientações relativas ao diagnóstico, prevenção, terapêutica e vigilância desta complicação secundária da FQ.

DESENVOLVIMENTO

A nomenclatura relacionada com o metabolismo e patologia óssea é por vezes confusa e incorretamente utilizada, pelo que se torna importante esclarecer alguns conceitos. Os doentes com FQ podem desenvolver baixa densidade mineral óssea (DMO) por osteoporose e/ou por osteomalacia por défice de vitamina D. A osteoporose é uma doença esquelética sistémica caracterizada por diminuição global da massa óssea e alterações da microarquitectura, ou seja rarefação do osso, com consequente aumento da fragilidade óssea e suscetibilidade para a ocorrência de fraturas. A osteomalacia desenvolve-se por diminuição do conteúdo mineral do osso e consequente aumento da proporção de osso não mineralizado⁽¹⁴⁾. A definição de osteoporose da Organização Mundial de Saúde como um valor T-score de DMO na coluna lombar e/ou colo do fémur, medido por densitometria óssea, 2,5 SD abaixo da média para o adulto jovem, o qual se associa a um aumento do risco de fraturas, está apenas validado para a mulher pós-menopausa⁽¹⁵⁾. Noutras situações a relação entre DMO e risco de fratura não foi ainda estabelecida. Por este motivo, na literatura sobre o tema, é utilizada a designação de doença óssea relacionada com a fibrose quística com um significado genérico. A expressão baixa DMO relacionada com a FQ refere-se a crianças ou adultos com FQ com um Z-score de DMO abaixo de -2 (ajustados para a idade e para o sexo) e o termo osteoporose no contexto da FQ fica reservado aos doentes com história de fraturas⁽¹²⁾. A osteopenia define-se por um T-score ou Z-score superior ou igual a -2 e inferior a -1^(12-15).

Prevalência

Depois da primeira descrição da doença óssea associada à FQ, dezenas de estudos procuraram determinar a prevalência de baixa DMO e fraturas nestes doentes, demonstrando que a baixa DMO é frequente e pode ocorrer em todas as idades⁽¹⁶⁾ mas sobretudo em adolescentes pós-pubertários e adultos⁽¹³⁾. A heterogeneidade destes estudos em relação às características demográficas e clínicas dos doentes dificulta a interpretação dos resultados, mas globalmente apontam para prevalências de baixa DMO de10-34% e de osteopénia até 85%, sendo a frequência em crianças de 17-24% e 28-47%, respetivamente^(17-23). Por outro lado, outros estudos demonstram DMO normal em crianças pré-púberes^(24-31). Os dados sobre a ocorrência de fraturas em doentes com FQ são contraditórios.

Alguns demonstram uma prevalência aumentada (17-27%) de fraturas de costelas e vértebras (redução superior a 20% da altura anterior da vértebra em relação à altura posterior), assim como de fraturas de outras localizações associadas a história de traumatismo^(24,32). No entanto, alguns estudos mais recentes demonstraram que nas crianças não parece haver um aumento do risco de fraturas^(18,33).

Etiologia e Fisiopatologia

A doença óssea associada à FQ tem origem num conjunto de fatores que atuam de forma independente ou que se potenciam entre si. Os fatores de risco atualmente identificados incluem: resposta inflamatória sistémica à infeção pulmonar, défices nutricionais, nomeadamente de cálcio e vitaminas D e K, inatividade física, uso de corticóides, atraso pubertário e hipogonadismo, insuficiência pancreática e diabetes mellitus relacionada com a FQ⁽¹⁰⁾. O papel do gene da FQ, que codifica a síntese da proteína cystic fibrosis transmembrane condutance regulator (CFTR), enquanto fator de risco com efeito direto na fisiopatologia da doença óssea e controverso.

Diversos estudos têm descrito a existência de correlação entre a DMO e função respiratória, exacerbação pulmonar com necessidade de antibioticoterapia endovenosa e parâmetros inflamatórios, nomeadamente proteína C reativa^(23,31,34). Vários fatores, nomeadamente citocinas pró-inflamatórias [tumor necrosis factor-alpha (TNF_), fatores de crescimento como vascular endothelial growth factor (VEGF) e interleucinas (IL) 1, 6 e 11] e hormona paratiroideia (PTH), presentes no soro e vias aéreas, estimulam a reabsorção óssea, existindo evidência do aumento dos precursores osteoclásticos nos períodos de exacerbação pulmonar da doença^(35-37).

As infeções pulmonares e a baixa DMO desencadeiam um ciclo de agravamento reciproco. Com efeito, fraturas de vértebras e costelas podem limitar a drenagem eficaz das secreções das vias aéreas, conduzindo a uma maior deterioração da função pulmonar. Por este motivo, alguns centros de transplante pulmonar consideram a baixa DMO e/ou fraturas uma contraindicação para o transplante. No entanto, a DMO mantém-se mais estável após o transplante de pulmão, sugerindo que o benefício da eliminação do foco pulmonar infecioso ultrapassa o impacto adverso da terapêutica imunossupressora sobre o osso.

Má nutrição

Diversos estudos têm descrito a existência de correlação entre baixa DMO e má nutrição^(24,25,38). Um dos mecanismos fundamentais é o défice de insulin-like growth factor-1 (IGF-1) desencadeado pelo estado de catabolismo e desnutrição que ocorre nos doentes com FQ. O IGF-1 é um fator de crescimento implicado no anabolismo proteico e na regulação endócrina e paracrina da proliferação e diferenciação osteoblástica. Paralelamente, modela de forma indireta a atividade osteoclástica de remodelação óssea. Assim, o seu défice influencia não só o incremento ósseo, condicionando por conseguinte um menor pico de massa óssea, como também interfere na qualidade do osso, deixando-o mais suscetível à ocorrência de fraturas⁽³⁹⁾.

Défice de cálcio

Os doentes com FQ têm geralmente um balanço de cálcio negativo. Embora não pareça haver um compromisso primário da absorção de cálcio, a sua excreção nas fezes está geralmente aumentada devido à insuficiência pancreática^(40,41). Adicionalmente, a incorporação do cálcio no osso está diminuída devido ao défice de IGF-1 assim como de osteocalcina⁽⁴³⁾.

As vitaminas D e K são lipossolúveis, pelo que a sua absorção é inadequada devido a insuficiência pancreática^(25,44). Além disso, a conversão para a forma ativa da vitamina D pode igualmente estar comprometida pela exposição solar limitada nos períodos de agudização da doença pulmonar⁽¹³⁾. Os níveis frequentemente baixos da forma ativa de vitamina D estimulam a produção de PTH, diminuem a absorção intestinal de cálcio e induzem a reabsorção óssea⁽⁴⁴⁾. A vitamina K funciona como um co-fator na ativação da osteocalcina, pelo que o seu défice limita a atividade desta proteína envolvida na osteogénese^(45,46).

Inatividade física

O exercício físico de carga promove a utilização de cálcio no processo de mineralização óssea explicitada na teoria “Mechanostat”, de acordo com a qual o osso se adapta às forças mecânicas através de um efeito anabólico esquelético⁽⁴⁷⁾. Devido sobretudo as agudizações e/ou a gravidade da doença pulmonar crónica, os doentes com FQ em estadios avançados de doença têm uma atividade física reduzida ou inexistente.

Hipogonadismo e atraso pubertário

A puberdade é uma fase importante no desenvolvimento ósseo normal dado que o pico de massa óssea ocorre durante o pico de velocidade de crescimento. O atraso pubertário é definido no sexo feminino pela ausência de telarca antes dos 12 anos de idade e no sexo masculino pela inexistência de aumento do volume testicular antes dos 14 anos. Nos doentes com FQ, o atraso pubertário tem sido classicamente atribuído à condição de doença crónica e à má nutrição⁽⁴⁸⁾, e mais recentemente mas ainda controverso a alterações da ação direta da proteína CFTR sobre o eixo hipotalamo-hipofisario gonadal⁽⁴⁹⁾. O pico de massa óssea mais baixo que se verifica nestes doentes coloca-os em maior risco de baixa DMO.

Glucocorticóides

Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

(CFTR)

Até há pouco tempo não parecia haver associação direta da mutação do gene CFTR com a doença óssea. No entanto, estudos em animais e mais recentemente em humanos mostram que a proteína CFTR é expressa tanto nos osteoclastos como nos osteoblastos, sugerindo que a mutação do gene afeta a biologia da célula óssea⁽⁵⁰⁾.

Embora a fisiopatologia da doença óssea não esteja totalmente estabelecida, os fatores de risco, de forma independente ou sinérgica, parecem favorecer a reabsorção óssea e/ou reduzir a formação óssea, como sugerem os marcadores do metabolismo ósseo, nomeadamente aumento da hidroxiprolina, do propéptido do colagénio tipo I, da desoxiprolina e do N-telopeptido urinários, e a diminuição da osteocalcitonina⁽⁵¹⁾. Este desequilíbrio no metabolismo ósseo impede que se atinja o pico máximo de crescimento ósseo linear e de incremento de massa óssea que em indivíduos saudáveis ocorre na puberdade. Não obstante, alguns estudos longitudinais demonstraram que o inadequado incremento de massa óssea tem início logo na infância^(22,32). Porém, na maioria dos casos a baixa DMO é assintomática na fase inicial e agrava ou manifesta-se pela primeira vez no período peri-pubertário, continuando a deteriorar-se até à fase adulta em função da conjugação de fatores de risco descritos.⁽³⁰⁾

Diagnóstico

A densitometria óssea é considerada o exame adequado na avaliação diagnóstica e vigilância da doença óssea associada a FQ, no entanto, a sua interpretação nas crianças e adolescentes é particularmente difícil devido ao efeito do tamanho do osso no valor obtido.⁽⁵²⁾ A densitometria óssea mede o conteúdo mineral ósseo e a área de secção transversal do osso e como tal calcula a densidade de área (g/cm²) em vez da verdadeira densidade volumétrica (g/cm³).⁽⁵³⁾ Assim, a densitometria óssea pode subestimar a DMO em crianças com FQ que tenham um crescimento sub-ótimo e ossos pequenos e estreitos. Existem diversos métodos sugeridos para ajustar a DMO e o conteúdo mineral ósseo para fatores como tamanho corporal, estadio pubertário, maturidade óssea e composição corporal, mas atualmente ainda não existe consenso no melhor método a usar^(54,55). Como inicialmente mencionado, a literatura sugere que o termo “baixa DMO relacionada com a FQ” seja aplicado a crianças ou adultos com FQ com um Z-score de DMO inferior a -2 (ajustados para a idade e para o sexo), com a ressalva de que os Z-score poderão não ser fidedignos em indivíduos de baixa estatura. Os dados de referência para crianças e adolescentes são escassos. Por estes motivos, a densitometria óssea deve ser realizada em centros com experiência para uma interpretação adequada dos resultados.

As crianças com FQ devem ter uma medição da DMO por densitometria óssea na coluna lombar e no fémur proximal por volta dos oito anos de idade se não tiverem fatores de risco ou previamente se apresentarem algum dos fatores de risco. Posteriormente, a densitometria deve ser repetida a cada um a três anos em função da necessidade clínica, para confirmar que o incremento ósseo ocorre de forma adequada. As medições seriadas permitem a identificação do pico de massa óssea, permitindo, caso seja detetada uma perda prematura de osso, instituir atempadamente tratamentos que visem a recuperação óssea.

Prevenção e tratamento

As recomendações relativas às medidas de prevenção e tratamento da doença óssea associada à FQ assentam nas guidelines europeias, de 2011⁽¹¹⁾, e nas americanas, de 2005⁽¹³⁾.

Os princípios básicos da prevenção da baixa DMO e das fraturas associadas assentam numa abordagem individualizada que contemple uma vigilância apertada através de um rastreio da baixa DMO e fraturas associadas e uma otimização dos fatores clínicos de risco modificáveis que estejam provavelmente a afetar a saúde óssea:

1) Os tratamentos para a prevenção da progressão da doença pulmonar devem ser otimizados devido ao provável impacto negativo da infeção pulmonar e inflamação sistémica na saúde óssea.

2) Os níveis séricos de vitamina D e K, a ingestão de cálcio e a massa corporal magra devem ser otimizados através de uma dieta adequada. Os níveis de cálcio e vitamina D devem ser avaliados pelo menos anualmente. Uma supervisão dietética especializada com intervenções pró-ativas e apropriadas com suplementações vitamínica e calórica é fundamental no tratamento destes défices. A avaliação dietética especializada deve ser efetuada a cada consulta, internamento ou avaliação anual programada. A suplementação com vitamina D deve ser individualizada com o objetivo de atingir níveis de 25-hidroxivitamina D sérica entre 30 e 60 ng/ml (75 a 150 nmol/L). A suplementação com vitamina K faz parte do tratamento base dos doentes com FQ e o seu benefício na prevenção da doença óssea foi demonstrado⁽⁵⁶⁾. Os doentes com FQ devem ter uma ingestão no mínimo igual à referência nutricional para a ingestão de cálcio e aportes de 1300 a 1500 mg/dia tem sido sugeridos nas crianças com mais de oito anos de idade.

3) Embora não haja evidência máxima em relação ao efeito do exercício físico na doença óssea associada à FQ⁽⁵⁷⁾, a atividade física de carga deve ser encorajada e o aconselhamento por fisioterapeuta especializado é desejável para se estabelecer um programa de exercícios apropriados às necessidades e capacidades individuais dos doentes.

4) O atraso pubertário ou hipogonadismo deve ser reconhecido e tratado. O desenvolvimento pubertário deve ser avaliado a partir dos oito/nove anos de idade nas raparigas e dez/onze anos nos rapazes. Os níveis de testosterona sérica matinal devem ser doseados anualmente nos adolescentes do sexo masculino e a história menstrual deve ser realizada anualmente nas adolescentes do sexo feminino para rastreio do hipogonadismo. A referenciação para um endocrinologista deve ser considerada nos doentes com atraso pubertário, hipogonadismo ou atraso de crescimento.

5) O tratamento com corticóides orais deve ser minimizado.

O tratamento com bifosfonatos não está licenciado em Portugal para uso em crianças com FQ. Noutras doenças ósseas pediátricas, esta terapêutica parece ser eficaz no aumento da DMO e relativamente segura mesmo quando usado por longos períodos.⁽⁵⁸⁾ Em crianças com FQ a sua experiência é limitada mas a evidência existente demonstra uma melhoria na DMO embora não pareça haver diferença no risco de fraturas.⁽⁵⁹⁾ As recomendações internacionais propõem o uso de bifosfonatos para crianças que têm baixa DMO e perda óssea continuada apesar da implementação de medidas gerais para a otimização da saúde óssea. Além disso, sugerem que os bifosfonatos poderão ser benéficos em crianças com histórias de fraturas ou a aguardar transplante. Os doentes tratados com bifosfonatos devem ser inicialmente monitorizados com densitometria óssea repetida a cada seis a doze meses.

No futuro poderá haver indicação para o uso de agentes anabólicos e hormona de crescimento humana recombinante.⁽⁶⁰⁾

CONCLUSÕES

Os progressos científicos na investigação da FQ assim como a assistência clínica desses doentes em centros especializados com experiência e recursos adequados tiveram importantes reflexos na melhoria na qualidade de vida e na esperança média de vida, que é atualmente de 35,9 anos. A maior sobrevida veio permitir o desenvolvimento dos efeitos da terapêutica prolongada e de complicações da FQ de manifestação mais tardia, como e o caso da doença óssea associada à FQ. Desde a sua primeira descrição, têm-se conseguido importantes avanços na sua caracterização nosológica, existindo atualmente uma extensa literatura sobre o tema que inclui orientações clínicas publicadas por reconhecidos especialistas e grupos de consenso com experiência nesta área e baseadas em estudos com rigor científico.

Embora a fisiopatologia não esteja ainda totalmente elucidada, vários fatores de risco são atualmente conhecidos, nomeadamente: resposta inflamatória sistémica à infeção pulmonar, défices nutricionais de cálcio e vitaminas D e K, inatividade física, uso de corticóides, atraso pubertário e hipogonadismo, insuficiência pancreática e diabetes mellitus relacionada com a FQ. O papel do gene CFTR enquanto fator de risco com mecanismo de ação direto na fisiopatologia da doença óssea é controverso.

A densitometria óssea é o exame recomendado para o diagnóstico e monitorização da doença óssea. Dadas as particularidades técnicas deste exame na idade pediátrica, o mesmo deverá ser realizado em centros especializados com recurso a métodos que permitam ajustar os resultados, evitando a sobrevalorização da diminuição da DMO.

De acordo com as guidelines europeias (2011) e americanas (2005), os princípios centrais da prevenção assentam no aumento da vigilância, particularmente no período peri-pubertário, na prática de exercício físico regular e adequado e na suplementação com cálcio e vitaminas D e K. Nos casos de baixa DMO já estabelecida os bifosfonatos poderão ter um papel importante mas a sua utilização nesta patologia é recente, devendo o seu uso ser ponderado de forma individualizada e os seus efeitos monitorizados regularmente.

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ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA

Centro Hospitalar Lisboa Norte

Hospital de Santa Maria

Departamento de Pediatria

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1649-035 Lisboa, Portugal

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Recebido a 13.01.2013 | Aceite a 25.11.2013