2183-5985 2183-5985 S2183-59852017000400006 10.21011/apn.2017.1106 Portugal Portugal 31 12 2017 31 12 2017 11 36 41

ARTIGO PROFISSIONAL

Dieta Mediterrânica e genética nutricional: potencialidades e desafios

Mediterranean diet and nutritional genomics: potentialities and challenges

Ivo Barbedo Faria1*; Cláudia Silva1,2; Maria Gil Ribeiro1,2

1 Faculdade das Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa, Rua Carlos da Maia, n.º 296, 4200-150 Porto, Portugal

2 Unidade de Investigação da Universidade Fernando Pessoa em Energia, Ambiente e Saúde (FP-ENAS), Centro de Investigação em Biomedicina (CEBIMED) da Universidade Fernando Pessoa, Rua Carlos da Maia, n.º 296, 4200-150 Porto, Portugal

Endereço para correspondência

 

RESUMO

]]> A Dieta Mediterrânica é caracterizada pela abundância de nutrimentos e substâncias com atividade antioxidante e anti-inflamatória, tendo sido implicada na prevenção do envelhecimento celular e de várias doenças crónicas. O conhecimento sobre a influência global desses nutrimentos na fisiologia celular e humana é crucial para uma melhor compreensão acerca dos benefícios da adesão à Dieta Mediterrânica na saúde e doença. Nesse sentido, as tecnologias “ómicas” são ferramentas analíticas muito atrativas uma vez que fornecem informação molecular funcionalmente inter-relacionada, facultando um nível de conhecimento amplo e integrado sobre a ação desses nutrimentos. Contudo, a aplicação dessa abordagem metodológica ao estudo dos benefícios da adesão à Dieta Mediterrânica é presentemente limitada, em parte devido à sua complexidade científica e sofisticação tecnológica. O presente trabalho estabelece a perspetiva histórica dos principais avanços científicos e tecnológicos subjacentes à Genómica Nutricional. Adicionalmente, analisa a contribuição desta área emergente das Ciências da Nutrição para a elucidação dos mecanismos de ação da Dieta Mediterrânica e para a evolução da nutrição personalizada.

PALAVRAS-CHAVE

Azeite, Dieta Mediterrânica, Genómica nutricional, Nutrigenética, Nutrigenómica, Variação genética

 

 

ABSTRACT

The Mediterranean Diet is characterised by the abundance of nutrients and substances with antioxidant and anti-inflammatory activity and has been implicated in the prevention of cellular aging and several chronic diseases. Knowledge about the global influence of these nutrients on cell and human physiology is crucial for a better understanding of the benefits of adherence to Mediterranean Diet in health and disease. In this sense, “omic” technologies are very attractive analytical tools since they generate functionally interrelated molecular information, providing a broad and integrated level of knowledge about the action of these nutrients. Nevertheless, the current application of this methodological approach to the study of the benefits of adherence to the Mediterranean Diet is currently limited, in part because of its scientific complexity and technological sophistication. The present work establishes the historical perspective of the main scientific and technological advances underlying Nutritional Genomics. In addition, it analyses the contribution of this emerging field from Nutritional Sciences to the elucidation of the mechanisms of action of Mediterranean Diet and evolution of personalised nutrition.

KEYWORDS

Olive oil, Mediterranean Diet, Nutritional genomics, Nutrigenetics, Nutrigenomics, Genetic variation

 

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INTRODUÇÃO

O padrão alimentar mediterrânico, mais conhecido por Dieta Mediterrânica (DM), é um dos que melhor combina a sustentabilidade ambiental e económica e a saúde, pelo que tem sido amplamente estudado. A DM é nutricionalmente adequada, sendo caracterizada pelo elevado consumo de hortícolas, frutas frescas, frutos secos e oleaginosas, leguminosas e cereais pouco espoados; utilização do azeite como principal gordura de adição; ingestão moderada a elevada de pescado; consumo moderado de carne de aves, ovos e produtos lácteos, como o iogurte e o queijo; consumo reduzido de carne vermelha; e ingestão regular e moderada de bebidas alcoólicas, principalmente vinho, durante as refeições (1). Este estilo de vida, definido como uma herança cultural, foi reconhecido pela UNESCO como Património Cultural Imaterial da Humanidade (2) e caracteriza-se também pela convivialidade, socialização, estimulação sensorial, biodiversidade, sazonalidade dos produtos, sustentabilidade, tendo sido associado ao bem-estar, qualidade de vida e envelhecimento saudável (1, 3-5). Simultaneamente, este padrão alimentar tem sido implicado na prevenção de doenças de etiologia diversa (6-11). Relativamente a outros padrões alimentares, um dos elementos básicos e diferenciadores da DM, e também um dos mais bem estudados, é o azeite, que está associado a benefícios acrescidos para a saúde (9). O presente trabalho analisa o desenvolvimento da Genómica1 Nutricional, bem como a sua contribuição para o conhecimento dos benefícios da adesão à DM e para o desenvolvimento da nutrição molecular. Nesse sentido, foi realizada uma pesquisa bibliográfica e selecionados os artigos científicos publicados na era pós-genómica e com informação relevante para a contextualização e aprofundamento dos subtemas a seguir desenvolvidos.

O advento da genómica funcional

A era pós-genómica iniciou-se após a conclusão do Projeto do Genoma2 Humano em 2003 (12). O desenvolvimento da bioinformática possibilitou a recolha, seleção, análise e armazenamento de dados obtidos em larga escala sobre moléculas previamente isoladas e do mesmo tipo (DNA, RNA, proteínas ou metabolitos). A caracterização global dessas moléculas foi agrupada em ciências “ómicas”, e.g. transcriptómica3, proteómica4 e metabolómica5  (13-15). A genómica funcional combina, assim, a utilização de várias ferramentas “ómicas” para caracterizar a totalidade dos genes de um organismo e compreender a relação, numa escala global, entre genótipo6 e fenótipo7. Simultaneamente, ocorreram avanços significativos a nível da caracterização das variações genéticas humanas associadas à doença (16-18). Variações genéticas que ocorrem com uma frequência típica mínima de 1% entre indivíduos de uma população são conhecidas por polimorfismos. O tipo mais comum de polimorfismo envolve a variação num único par de bases e é conhecido por polimorfismo de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphism) (19). Uma vez que o fenótipo resulta da interação dinâmica entre o genótipo e o ambiente (e.g. padrão alimentar), a existência de variações genéticas interindividuais, herdadas ou adquiridas, acentua a complexidade dessa inter-relação (20). Estudos de associação genómica ampla (GWA, genome wide association study) têm permitido associar SNPs a fenótipos patológicos específicos (21), contribuindo para a identificação de variantes genéticas de risco e o estabelecimento de relações genótipo-fenótipo (14, 16, 22).

Da interação nutrimento-gene à “ómica” nutricional

A influência de variações genéticas na resposta ao padrão alimentar não é um conceito recente e um bom exemplo disso são as doenças metabólicas hereditárias, tais como a fenilcetonúria (MIM 261600), defeitos associados à oxidação de ácidos gordos de cadeia muito longa (MIM 300100) ou absorção de ferro (hemocromatose, MIM 235200). Contudo, o estudo da interação nutrimento-gene é uma área das Ciências da Nutrição relativamente recente e em expansão. Resultados de estudos in vitro e in vivo têm demonstrado que macronutrimentos, micronutrimentos e químicos bioreativos (e.g. fitoquímicos e zooquímicos) presentes na DM (e.g. resveratrol, carotenóides, ácidos gordos monoinsaturados, ácidos gordos essenciais ómega 3 e 6, vitaminas C, D e E, e folato) podem modificar (i.e. ativar ou reprimir) a expressão de genes específicos de múltiplas formas, diretamente (e.g. como ligantes de fatores de transcrição) ou indiretamente (e.g. atuando em etapas específicas de vias sinalizadoras ou modulando a estrutura da cromatina), ajustando as respostas metabólicas a nível molecular e, desse modo, a inter-relação nutrimento-gene (23-32).

A expressão “interação nutrimento-gene” usada essencialmente desde 2007 para designar a relação entre genes, nutrição e doença integra, atualmente, a expressão “genómica nutricional” que se refere à inter-relação das áreas nutrigenómica e nutrigenética8, e à epigenómica9 nutricional10  (14, 15, 33-35). A nutrigenómica estuda o efeito global dos componentes do padrão alimentar na fisiologia celular e no fenótipo, integrando a informação obtida através de tecnologias “ómicas” (Figura 1). A nutrigenética analisa a consequência da variabilidade genética na inter-relação nutrimento-doença, procurando compreender o impacto de diferentes padrões genotípicos sobre vias metabólicas (e.g. implicadas na absorção, digestão, transporte, metabolismo e/ou eliminação) ou celulares potencialmente moduladoras da resposta aos nutrimentos da dieta. A epigenómica nutricional refere-se à influência do padrão alimentar na expressão génica11 que é modulada por alterações que não afetam a sequência do DNA.

A DM na perspetiva “ómica”

Devido à sua riqueza e diversidade em nutrimentos e substâncias com atividade antioxidante e anti-inflamatória, e.g. o azeite (36), a DM tem sido implicada na manutenção da estabilidade do genoma humano (37). Apesar da ação coordenada de mecanismos de supervisão e de controlo de qualidade de alterações no DNA (38), fatores de natureza diversa,

]]> exógenos ou endógenos, podem induzir alterações na composição e/ou estrutura do DNA, ou promover instabilidade genómica. Essa instabilidade pode favorecer a ocorrência de mutações (cromossómicas ou génicas) e/ou alterações da expressão génica que, não sendo revertidas, poderão conduzir a alterações fisiopatológicas relevantes e, eventualmente, a doença (39). O papel da dieta na prevenção de doenças associadas à instabilidade genómica (e.g. cancro) (40-42) tem sido investigado utilizando biomarcadores da integridade do genoma como é o caso do comprimento dos telómeros de leucócitos (43). No caso da DM, a adesão a este padrão alimentar tem sido associada a telómeros mais longos e efeito protetor contra danos no genoma (44, 45). Efetivamente, se por um lado, a dieta é o fator exógeno a que o ser humano está mais exposto durante toda a sua vida e, por isso, um fator de risco potencial para doenças complexas e multifatoriais, por outro lado ela é também um fator ambiental que pode ser ajustado para promover um envelhecimento saudável (46). A nível dos fatores endógenos é de salientar que, em contraste com as dramáticas transformações sociais, culturais e de padrão alimentar que ocorreram nos últimos 10 000 anos, o genoma humano pode ainda refletir os milhões de anos de seleção que visaram a sua adaptação ao padrão alimentar da Era Paleolítica, não se encontrando integralmente adaptado ao padrão alimentar atual. Apesar da sua evolução, esta possibilidade pode justificar, pelo menos em parte, a predisposição e a incidência das denominadas “doenças da civilização” (19). De facto, vários exemplos da nutrigenética12

 têm demonstrado que uma dieta inadaptada ao genótipo de um indivíduo pode ser um fator de risco para doenças monogénicas, poligénicas ou multifatoriais (46, 47). Assim, para avaliar os benefícios de um padrão alimentar é necessário considerar as sinergias e o efeito cumulativo proveniente de diferentes nutrimentos, assim como a inter-relação com outros fatores exógenos e fatores individuais endógenos. Tradicionalmente, os estudos de fatores nutricionais aplicam uma metodologia com uma variável única. Contudo, as dietas são mais do que a soma dos seus componentes (48) e a genómica nutricional tem a potencialidade de contribuir para esse conhecimento. Utilizando a abordagem “ómica”, vários estudos, essencialmente transcriptómicos, têm demonstrado que a atividade antioxidante e anti-inflamatória da DM (com o azeite como fonte predominante de gordura) associada ao envelhecimento mais saudável e maior longevidade, e à redução da incidência de várias doenças (e.g. doenças cardiovasculares, cancro, doenças metabólicas, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento, tais como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer), resulta da expressão de genes associados, nomeadamente, com a inflamação, stress oxidativo, ciclo celular e ritmo circadiano (49-52). Os compostos fenólicos que se encontram em maior quantidade no azeite virgem extra são os secoiridóides e linhanos (53). Os seus efeitos cardioprotetores (9, 49, 54, 55), anticarcinogénicos (9, 49, 54, 56, 57), neuroprotetores (9, 58, 59), anti-inflamatórios (54, 60), antienvelhecimento (61) e na síndrome metabólica (9, 62) têm sido investigados em numerosos estudos. Assim, existe hoje uma ampla evidência científica sobre a capacidade de modulação da expressão génica e de vias celulares específicas por parte não só da DM mas também dos constituintes do azeite, especialmente do azeite virgem extra. No caso do azeite virgem extra, os alvos biológicos incluem, nomeadamente, recetores, cinases e fatores de transcrição associados com o stress celular e inflamação, metabolismo lipoproteico e instabilidade genómica (alterações epigenéticas), assim como a regulação do ciclo celular ou do stress oxidativo (36, 49, 63).

Do binómio nutrigenómica-nutrigenética à nutrição personalizada

Apesar do conhecimento acumulado acerca do papel biológico da DM e de nutrimentos específicos na saúde e doença e do impacto de variações genéticas na relação nutrimento-genoma, ainda não é possível propor um padrão dietético baseado no perfil genético (35, 64-66). No futuro, a aplicação mais generalizada de tecnologias “ómicas” em virtude da expectável redução progressiva dos seus custos deverá produzir uma quantidade apreciável de informação que terá de ser analisada quanto à influência de vários fatores (e.g. origem geográfica e étnica, fatores ambientais tais como a interação exercício físico-dieta, epigenética e microbioma13), integrada e validada (34, 35, 67-70). Uma vez que a interação nutrimento-gene é dinâmica, para além da recolha de informação acerca dos fatores genéticos de risco para o desenvolvimento da doença, será crucial a atualização constante da informação científica por parte de todos os agentes envolvidos, direta ou indiretamente, no processo de aconselhamento nutricional. Se esta abordagem transdisciplinar e holística das ciências da nutrição representa uma oportunidade para a implementação da nutrição personalizada preventiva baseada em aconselhamento genético (Figura 2), ela também implica novos desafios. Neste âmbito, destacam-se as questões legais e éticas associadas à realização de testes genéticos (e.g. proteção e confidencialidade da informação genética, bases de dados genéticos humanos, condições de realização dos testes genéticos e critérios científicos que subjazem à sua validação), a promoção de uma maior consciencialização da sociedade acerca da importância do padrão alimentar na saúde e na doença, e o envolvimento de equipas multidisciplinares com conhecimento especializado diferenciado (e.g. geneticista, nutricionista, etc.) na atividade de aconselhamento nutricional de base genética (66, 71, 72). Um aspeto importante dessa atividade é a comunicação da informação genética em linguagem comum uma vez que este tipo de informação, pela sua contemporaneidade, complexidade e sensibilidade, parece ser menos susceptível a alterações comportamentais do que a informação tradicional baseada na análise dos parâmetros dietéticos, fisiológicos (e.g. nível de colesterol, peso, gordura, etc.) e estilos de vida (e.g. prática regular do exercício físico) (73, 74).

ANÁLISE CRÍTICA

Apesar dos benefícios da DM na promoção da saúde e na prevenção de doenças de etiologia diversa e com relevância em Saúde Pública, os mecanismos moleculares fisiopatológicos dos seus nutrimentos e componentes bioativos não estão, ainda, completamente esclarecidos. No entanto, os recentes avanços técnico-científicos possibilitam o estudo funcional dos alimentos através da análise de diferentes níveis “ómicos” ou, preferencialmente, numa escala multi-“ómica”. No futuro, a integração dessa informação deverá proporcionar uma melhor compreensão acerca dos mecanismos interindividuais responsáveis pelas características protetoras da DM e será essencial para analisar o efeito de alterações genéticas sobre a inter-relação nutrimento-gene. Neste âmbito, destaca-se a importância da realização de estudos em larga escala que visem elucidar o papel dos compostos funcionais presentes nos componentes da DM e o impacto fisiológico das suas interações e sinergias. Apesar das potencialidades da genómica nutricional, a integração do conhecimento proveniente de outras áreas disciplinares (e.g. genética, bioquímica, fisiologia, microbiologia e imagiologia) será fundamental para promover uma melhor compreensão acerca da possibilidade de modulação dinâmica da DM face às necessidades individuais, i.e. em função de fatores ambientais (e.g. exercício físico e área geográfica), culturais e sociais (e.g. hábitos de consumo), biológicos (e.g. microbioma) e genéticos. Uma vez que a variabilidade genética é um dos fatores que pode alterar a dinâmica dessa inter-relação, o desenvolvimento da nutrição personalizada, preventiva ou corretiva, implicará necessariamente a análise da relação genótipo-fenótipo per si e em populações de diferentes etnias já que diferenças a nível do património genético podem modificar a resposta a nutrimentos específicos. Uma vez que a transferência progressiva do conhecimento científico para a prática clínica implica a existência de uma ampla evidência científica, é expectável que as tecnologias “ómicas” proporcionem um contributo decisivo para o desenvolvimento, no futuro, de protocolos de nutrição personalizada.

CONCLUSÕES

A associação do conceito de fenótipo à interação entre a genética e a nutrição foi estabelecida no início do séc. XX com Archibald Garrod e o seu trabalho sobre doenças hereditárias do metabolismo. Contudo, só um século mais tarde emergiu o conceito de Genómica Nutricional em resposta à necessidade de integração da Biologia Molecular e Genética no conhecimento clássico de Epidemiologia e Fisiologia (66). Dada a atualidade e importância do tema para a prática do Nutricionista, o presente artigo fornece e analisa informação relevante no domínio da Genómica Nutricional, associada à DM, com manifesto interesse para a prática da nutrição personalizada. Tratando-se de uma área emergente e promissora das Ciências da Nutrição, a compreensão dessa informação será fundamental para permitir ao Nutricionista: (i) acompanhar a expectável (r)evolução nesta área, nomeadamente acerca dos mecanismos de ação dos nutrimentos da DM, na saúde e no envelhecimento, e do seu papel na complexa rede de inter-relações que estabelecem o fenótipo; (ii) compreender se existem efetivas vantagens da nutrição personalizada, face à abordagem tradicional, para a promoção de uma vida saudável e prevenção de doenças crónicas.

AGRADECIMENTOS

Trabalho desenvolvido parcialmente no âmbito do projeto UID/Multi/04546/2013 financiado por Fundos Nacionais através da FCT – Fundação para a Ciência e a Tecnologia.

 

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Endereço para correspondência

Ivo Barbedo Faria

]]> Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade Fernando Pessoa,

Rua Carlos da Maia, n.º 296,

4200-150 Porto, Portugal

ivocostafaria@hotmail.com

 

Recebido a 1 de março de 2017

Aceite a 9 de agosto de 2017

1Genómica: Estudo da sequência dos genomas (genes e respetivos elementos reguladores) com vista a elucidar a sua estrutura, função, origem e evolução.

2Genoma: Totalidade do DNA de uma célula.

]]> 3Transcriptómica: Estudo (identificação e quantificação) do transcriptoma, i.e. da totalidade dos transcritos que são produzidos pelo genoma, incluindo o RNA não codificante e o mi­croRNA, num determinado tipo celular e sob condições específicas.

4Proteómica: Estudo (identificação e quantificação) do proteoma, i.e. da totalidade de proteínas que são produzidas num contexto biológico específico.

5Metabolómica: Estudo (identificação e quantificação) do metaboloma, i.e. da totalidade de pequenas moléculas presentes nas células, tecidos e fluídos de um organismo.

6Genótipo: Conjunto dos genes existentes nas células de um organismo e que constituem o seu património genético.

7Fenótipo: Características observáveis de um organismo.

8Nutrigenómica: Estudo da interação entre os componentes da dieta e o genoma visando a caracterização da sua influência global sobre a expressão génica.

9Epigenómica: Estudo global das modificações epigenéticas (alterações da estrutura da cromatina que não resultam de variações na sequência de bases do DNA) presentes no genoma de uma célula (epigenoma).

10Epigenómica nutricional: Estudo da interação entre os componentes da dieta e o epigenoma.

11Expressão génica: Fluxo da informação do gene para a proteína através da transcrição e da tradução.

12Nutrigenética: Estudo que visa identificar e compreender a resposta dos diferentes padrões genotípicos aos componentes da dieta.

]]>  

]]> on behalf of the Mediterranean Diet Foundation Expert Group 2011 14 12A 12A 2274-84 UNESCO 2010 FAO 2010 222-93 2010 16 35-40 2008 337 a1344 2016 14 91 2017 8 5 5 8947-79 2017 doi 10 2016 17 6 6 843 2016 146 4 4 920S-927S 2015 6 2 2 154-68 The International Human Genome Sequencing Consortium 2004 431 7011 7011 931-45 2012 3 5 5 654-65 2012 4 12 12 1898-1944 2014 2014 202759 2010 141 2 2 210-7 The 1000 Genomes Project Consortium 2015 526 7571 7571 68-74 2015 526 7571 7571 75-81 2011 2 6 6 486-96 2007 175 4 4 1607-13 2008 299 1335-44 2014 42 2007 115 12 12 A582-9 2015 39 1^sSuppl 1^sSuppl Suppl 18S-32S 2015 35 135-73 2017 54 28-36 2001 60 6 6 1288-95 2015 230 4 4 758-66 2017 174 11 11 1290-1324 2014 14 5 5 444-52 2017 117 166-76 2015 35 545-64 2011 4 2 2 69-89 2013 50 3 3 415-28 2013 31 1 1 6-12 2016 21 2 2 163 2015 4 4 4 719-36 2015 23 A A 3-11 2014 5 1000165 2010 91 5 5 1438S-54S 2014 159 427-41 2015 35 S5-24 2010 11 3 3 171-81 2015 37 2 2 24 2014 349 g6674 2016 8 4 4 218 2013 5 1 1 32-57 2015 161 1 1 18-23 2017 9 5 5 472 2016 17 9 9 1469 2017 54 141-9 2015 145 w14190 2012 13 3 3 3291-340 2016 21 12 12 1734 2017 56 663-70 2017 22 705 2016 7 10 10 4145-59 2016 17 11 11 994-1001 2015 13 20^s3 20^s3 3 4655-80 2014 15 7 7 12323-34 2016 21 2 2 163 2017 9 3 3 306 2017 43 1 1 17-41 2010 21 6 6 457-67 2015 4 82-7 2015 4 50-3 2012 53 3-4 3-4 270-8 2015 26 12 12 758-70 2015 7 112 2016 28 191-200 2013 113 11 11 1447-54 2014 114 2 2 299-312 2017 46 2 2 578-88 2010 6 10 10 CD007275