Óscar F. Gonçalves*, Adriana Sampaio**, Ana Mesquita**, Avagni Petrosyan**, Ana P. Pinheiro**, Sandra Carvalho**, Jorge Leite**, Joana Coutinho*, Ana Osório*, Patrícia Oliveira-Silva**

* Laboratório de Neuropsicofisiologia – CIPsi, Escola de Psicologia, Universidade do Minho, Braga / Counseling & Applied Educational Psychology, Bouvé College of Health Sciences, Northeastern University;

** Laboratório de Neuropsicofisiologia – CIPsi, Escola de Psicologia, Universidade do Minho, Braga

Correspondência

RESUMO

O presente artigo procura ilustrar o modo como os desenvolvimentos das neurociências cognitivas poderão ajudar a compreender alguns dos processos psicológicos básicos e, simultaneamente, ser traduzidos para importantes domínios da psicologia aplicada, particularmente no domínio clínico. Exemplificaremos a partir de algumas linhas de investigação programática em curso nas diferentes subsecções do Laboratório de Neuropsicofisiologia da Escola de Psicologia da Universidade do Minho. As potencialidades metodológicas proporcionadas pela neurofisiologia, neuroimagiologia, neuromodelação, psicofisiologia, neurobioquímica e neurogenética serão exemplificadas nas suas aplicações à linguagem (e suas implicações para a compreensão da esquizofrenia), funcionamento sócio-cognitivo (e implicações para a compreensão das perturbações do neurodesenvolvimento), funcionamento executivo (com implicações para a compreensão das perturbações do espectro obsessivo), empatia (e implicações para a compreensão da psicoterapia), mecanismos de stress (com implicações para a compreensão das perturbações de ansiedade), e, finalmente, comportamento animal (com implicações para o conhecimento dos sistemas sensoriais e perceptuais).

Palavras-chave: Neurociências, Processos psicológicos, Psicopatologia, Neurodesenvolvimento, Psicoterapia.

The present article illustrates how developments in the cognitive neurosciences may contribute to the understanding of basic psychological processes and, simultaneously, translating this understanding to applied psychology, particularly in the clinical domain. We will illustrate with examples of current programmatic lines being carried out in the different subsections of the Neuropsychophysiology Lab at the School of Psychology at the University of Minho. The methodological potentialities available in neurophysiology, neuroimagiology, neuromodulation, psychophysiology, neurobiochemistry and neurogenetics will be exemplified in their applications to language (and the understanding of schizophrenia), social-cognitive functioning (and the understanding of neurodevelopmental disorders), executive functioning (and obsessive spectrum disorders), empathy (and its implications for psychotherapy), stress mechanisms (implications for the understanding of anxiety disorders) and, finally, animal.

Key-words: Neuroscience, Psychological processes, Psychopathology, Neurodevelopment, Psychotherapy.

INTRODUÇÃO

Como já há mais de 6 décadas reconhecia Donald Hebb (1949) em The Organization of Behavior, os psicólogos não enfrentam, na sua demanda epistemológica, uma tarefa simples. Com efeito, a procura das leis que possam permitir a validação dos mecanismos de compreensão, predição e regulação do comportamento e da actividade mental, é tarefa de grande complexidade. O quesito afigura-se, por vezes, um verdadeiro trabalho de Sísifo, em que carregamos penosamente o nosso precioso objecto (i.e., pedra de mármore) até ao cume da montanha para constatar que, chegados ao topo, a pedra escorrega novamente pela encosta até ao ponto de partida. Talvez seja este o nosso castigo por ousar desafiar Zeus neste nosso projecto de nos substituirmos aquilo que ao longo dos milénios foi unicamente desígnio do sagrado. No entanto, tal como o astuto Sísifo, temos ao longo de século e meio de existência vindo a driblar o destino de uma morte tantas vezes anunciada e, frequentemente, exagerada.

Um dos modos pelos quais a psicologia tem procurado sustentar um progresso seguro até ao cume do conhecimento é recorrendo à parceria científica transdisciplinar. Foi assim, logo desde a sua constituição, numa aliança estratégica com a física dos finais do século XIX. Gustav Fechner sugeria ser possível desenvolver uma nova ciência assente na formulação de regras “exactas” acerca relações entre o mundo físico e o mundo psicológico, “o corpo e a alma” (1860/1966, p. 7).

Voltou a ser assim quando James Watson (1913/1994) lançou o seu manifesto defendendo a psicologia como uma ramo experimental das ciências naturais e criticando o modo como a psicologia se sequestrou na natureza “esotérica” dos seus métodos (i.e., introspecção). A proposta de Watson é, sobretudo, uma proposta metodológica de aproximação às outras ciências da natureza. Trata-se do reconhecimento de que o esclarecimento da natureza do objecto depende da sofisticação e rigor de método – nas outras ciências como a física e química, sustenta, Watson, “uma melhor técnica leva a resultados mais reprodutíveis” (1913/1994, p. 249).

É precisamente esta sofisticação metodológica ao permitir aceder, com níveis de maior rigor, aquilo que até aí poderia ser unicamente inferido, vai conduzir à revolução cognitiva da psicologia. É esta revolução que vai possibilitar, a partir dos anos 50, a confluências de várias disciplinas no espaço transdisciplinar conhecido como as “ciências cognitivas”. George Miller (2003) vai ao ponto de situar um acontecimento, e até um dia, para a emergência das ciências cognitivas. No dia 11 de Setembro de 1956, quando saía de um simpósio organizado pelo “Special Interest Group in Information Theory” no Massachusetts Institute of Technology, George Miller confessa ter tido na altura “a convicção, mais intuitiva que racional, que a psicologia experimental, a linguística teórica e a simulação computorial dos processos cognitivos eram partes de um conjunto mais vasto e que o futuro assistiria a uma elaboração e coordenação progressiva das suas preocupações comuns” (2003, p. 142). Com efeito, as décadas seguintes vão testemunhar um crescimento impressionante das ciências cognitivas, sofisticando consideravelmente a nossa compreensão dos processos psicológicos até à altura vistos como uma “caixa negra”.

No entanto, para a psicologia, o desafio mais promissor resulta dos caminhos abertos nos últimos anos pela confluência entre ciências cognitivas e neurociências, as ciências da mente e as ciências do cérebro, permitindo o desenvolvimento de um novo projecto transdisciplinar designado de “neurociências cognitivas” (cf. Cowan, Hart, & Kandell, 2000). As neurociências cognitivas, vêm assim dar corpo ao desígnio central da psicologia. Um projecto que é, simultaneamente, de esclarecimento dos mecanismos básicos do funcionamento mental mas, e não menos importante, das aplicações destes conhecimentos aos mais diversos domínios do quotidiano (e.g., neuroeconomia; neuroantropologia; neuroestética).

No presente artigo procuraremos dar conta de como os desenvolvimentos nas neurociências cognitivas poderão ajudar a compreender alguns dos processos psicológicos básicos e, simultaneamente, ser traduzidos em importantes domínios da psicologia aplicada. Acreditamos que grande parte destes desenvolvimentos resulta das potencialidades abertas por importantes desenvolvimentos metodológicos. Assim, ilustraremos a partir de algumas linhas de investigação programática em diferentes subsecções do Laboratório de Neuropsicofisiologia da Escola de Psicologia da Universidade do Minho. As potencialidades metodológicas proporcionadas pela neurofisiologia, neuroimagiologia, neuromodulação, psicofisiologia, neurobioquímica e neurogenética, serão exemplificadas nas suas aplicações à linguagem (com implicações para a compreensão da esquizofrenia), funcionamento sócio-cognitivo (com implicações para a compreensão das perturbações do neurodesenvolvimento), funcionamento executivo (com implicações para a compreensão das perturbações do espectro obsessivo), empatia (com implicações para a compreensão da psicoterapia), mecanismos de stress (com implicações para a compreensão das perturbações de ansiedade), e comportamento animal (com implicações para o conhecimento dos sistemas sensoriais e perceptuais.

NEUROFISIOLOGIA E LINGUAGEM: IMPLICAÇÕES PARA A COMPREENSÃO DA ESQUIZOFRENIA

No âmbito das Neurociências Cognitivas e Clínicas, a metodologia de potenciais evocados (event-related potentials), baseada na electroencefalografia (EEG), assume uma importância primordial ao possibilitar o estudo do curso temporal de processos cognitivos, sensoriais e/ou motóricos (Pfefferbaum, Roth, & Ford, 1995). Devido à sua excelente resolução temporal, esta metodologia não-invasiva é uma das ideais para o estudo de processos dinâmicos, tal como a linguagem (Garnsey, 1993; Osterhout & Holcomb, 1995; Pinheiro, Galdo-Alvarez, Sampaio, Niznikiewicz, & Goncalves, 2010; Pinheiro et al., 2011; Pinheiro, Del Re, Nestor et al., 2013; Pinheiro, Del Re, Mezin et al., 2013). A linguagem é uma das mais complexas capacidades humanas (Hickok & Poeppel, 2007). Enquanto a metodologia comportamental (incluindo tempos de reacção e taxas de acerto) proporciona importante informação sobre o processamento linguístico, apenas permite examinar a etapa final do processamento, mas não os processos neurocognitivos que conduziram a uma resposta. Por outro lado, metodologias funcionais tais como a metodologia de potenciais evocados, permitem examinar os processos neurocognitivos que ocorrem antes da realização de uma resposta (e.g., decidir se uma frase é ou não válida, do ponto de vista semântico), ou mesmo na sua ausência.

Vários componentes de onda foram identificados como sendo sensíveis a processos de natureza linguística, tais como a N400 (uma negatividade observada aproximadamente 400 milissegundos após o início de um estímulo visual ou auditivo, que indexa processos semânticos) e a P600 (uma positividade observada aproximadamente 600 milissegundos após o início de um estímulo visual ou auditivo, que indexa processos sintácticos) (Kutas & Federmeier, 2011).

Nas últimas duas décadas, foi possível assistir a um número crescente de estudos de potenciais evocados com o objectivo de investigar anomalias sensoriais e cognitivas na esquizofrenia. A esquizofrenia é uma perturbação psicopatológica complexa, caracterizada por anomalias cognitivas, comportamentais, e emocionais, bem como por alterações cerebrais ao nível estrutural e funcional (Wible, Preus, & Hashimoto, 2009). Em particular, as anomalias no processamento semântico representam uma das características centrais da disfunção cognitiva na esquizofrenia, incluindo associações bizarras, tagencialidade e incoerência ao nível do discurso (Nestor et al., 1997; Niznikiewicz, 2008; Niznikiewicz, Mittal, Nestor, & McCarley, 2010; Niznikiewicz et al., 1997; Pinheiro, McCarley, Thompson, Goncalves, & Niznikiewicz, 2012). Os estudos de potenciais existentes revelam anomalias no componente de onda N400 em pacientes esquizofrénicos em comparação com sujeitos controlo, nomeadamente uma menor amplitude (i.e., menos negativa) do componente de onda N400 em estudos de priming com um breve intervalo entre o início dos estímulos (stimulus onset asynchrony – SOA), ou uma maior amplitude da N400 (i.e., mais negativa) em estudos com um longo intervalo entre o início dos estímulos (e.g., Niznikiewicz et al., 1997; Niznikiewicz et al., 2010). Estes resultados demonstram que processos anómalos na memória semântica podem estar na origem da perturbação do pensamento e das alterações linguísticas associadas à esquizofrenia.

Com o intuito de aprofundar o conhecimento existente acerca do processamento da linguagem na esquizofrenia, os nossos estudos iniciais focaram dois aspectos da linguagem que têm um papel fulcral no âmbito das interacções sociais: (a) prosódia emocional (Pinheiro, Del Re, Mezin et al., 2013); (b) processos semânticos e as suas interacções com processos afectivos (Pinheiro, Del Re, Nestor et al., 2013).

Os resultados encontrados (Pinheiro, Del Re, Mezin et al., 2013) demonstraram anomalias nos componentes de onda N100 e P200 em pacientes esquizofrénicos, sugerindo alterações no processamento de prosódia nos três estádios de processamento vocal emocional propostos por Schirmer e Kotz (2006) com base nos dados de neuroimagem e neurofisiológicos existentes: (1) processamento sensorial do sinal acústico (indexado pelo componente N100); (2) detecção de pistas acústicas com saliência emocional (indexado pelo componente P200); e (3) avaliação do significado emocional da informação vocal (indexado pela taxa de erros no reconhecimento de prosódia emocional). Importa salientar que as anomalias observadas foram mais proeminentes no caso de discurso com conteúdo semântico inteligível, em comparação com discurso com conteúdo semântico ininteligível.

Por sua vez, o nosso estudo sobre efeitos da indução afectiva (através de imagens de valência neutra, positiva e negativa) no processamento semântico indicou interacções anómalas entre humor, processamento de contextos de frase e conexões na memória semântica na esquizofrenia, tal como indexado pelo componente de onda N400 (Pinheiro, Del Re, Nestor et al., 2013). Neste estudo, foram apresentadas frases cujo final era: (a) uma palavra esperada segundo o contexto semântico precedente; (b) uma palavra inesperada pertencendo à mesma categoria semântica da palavra esperada; (c) uma palavra inesperada pertencendo a uma categoria semântica diferente da palavra esperada. Enquanto que, após indução afectiva neutra e positiva, os pacientes esquizofrénicos processaram diferentemente os finais esperados e inesperados (i.e., maior amplitude da N400 para finais inesperados vs. finais esperados), após indução afectiva negativa este processamento diferencial não foi observado (i.e., amplitude da N400 similar para finais esperados e inesperados). Estes resultados sugerem o efeito disruptivo do humor negativo em processos contextuais preditivos.

NEUROIMAGIOLOGIA DO FUNCIONAMENTO SÓCIO-COGNITIVO: IMPLICAÇÕES PARA A COMPREENSÃO DAS PERTURBAÇÕES DO NEURODESENVOLVIMENTO

O desenvolvimento cerebral humano é um processo contínuo, caracterizado por um conjunto complexo e dinâmico de processos geneticamente guiados em interacção com o ambiente (Jernigan et al., 2011) que determinam um aumento de especialização e diferenciação neuronais. De facto, alterações cerebrais regionais específicas têm vindo a ser amplamente descritas (Barnea-Goraly et al., 2005; Giedd et al., 1999; Lenroot & Giedd, 2006; Paus, 2005; Paus et al., 1999; Reiss et al., 1996), reflectindo um processo contínuo de maturação e remodelação do Sistema Nervoso Central SNC ao longo do desenvolvimento (Reiss et al., 1996).

Nas últimas décadas, tem-se observado um interesse crescente na utilização de metodologias de neuroimagem no estudo dos processos de maturação cerebral normativos e atípicos e sua relação com o desenvolvimento sócio-cognitivo. Em particular, os estudos de ressonância magnética (RM) estrutural permitiram, de forma não invasiva, a criação de imagens cerebrais volumétricas com grande detalhe anatómico. Adicionalmente, nos últimos 15 anos, assistiu-se a um avanço de novas técnicas e aquisições de imagem, utilizando sequências de pulso rápidas, que permitiram não só facilitar a localização anatómica das regiões cerebrais específicas de interesse (ROIs, do inglês Regions of Interest), mas também contribuir para uma compreensão mais alargada da fisiologia e funcionamento cerebral in vivo. Assim, vários métodos de mapeamento cerebral, utilizando RM, têm sido desenvolvidos e adaptados para satisfazer esta necessidade. Concretamente, a ressonância magnética funcional (fMRI, do inglês functional Magnetic Resonance Imaging) e, mais recentemente, a Imagem por Tensão de Difusão (DTI, do inglês Diffusion Tensor Imaging) contribuíram, respectivamente, para um mapeamento de áreas cerebrais específicas (fMRI) relacionadas com processos cognitivos e motores, bem como para uma compreensão detalhada de como estas áreas comunicam entre si através do estudo da integridade dos circuitos de substância branca (DTI) mediante tractografia (Johansen-Berg & Behrens, 2006).

Com efeito, um dos principais contributos destas ferramentas de neuroimagem reside na potenciação do campo das neurociências cognitivas, ao permitir o estabelecimento de paralelos entre os mecanismos de desenvolvimento cerebral pós-natal e desenvolvimento sócio-cognitivo associado (Johnson & Munakata, 2005). De facto, desde muito precocemente, as crianças são capazes de evidenciar comportamentos sociais direccionados, nomeadamente, distinguir diferentes faces e expressões emocionais, reconhecer sons de discurso, imitar, descodificar as acções humanas, detectar movimento biológico e envolver-se em tarefas de atenção partilhada (Blasi et al., 2011; Grossmann & Johnson, 2007; Hoehl & Striano, 2008; Nelson & De Haan, 1996), processos que estão intimamente relacionados com a maturação de um conjunto de redes neuronais distribuídas.

Especificamente, evidência combinada derivada de estudos lesionais, de neuroimagem e de perturbações genéticas neurodesenvolvimentais descritas como modelos naturais de dissociação sócio-cognitiva (e.g., síndrome de Williams (SW) e autismo) têm fundamentado a existência de sistemas neuronais críticos subjacentes à cognição social humana (Adolphs, 1999). Concretamente, evidência de estudos lesionais e de neuroimagem funcional têm implicado a amígdala e a sua conexão com o córtex pré-frontal ventromedial no processamento de emoções sociais e avaliação social (Anderson et al., 1999; Forbes & Grafman, 2010). Outros estudos de neuroimagem vieram não só corroborar a implicação destes circuitos cerebrais no comportamento e cognição social, mas permitiram uma compreensão mais alargada destas áreas cerebrais, incluindo-se a junção temporo-parietal, ínsula, circunvolução temporal superior, bem como de outras estruturas envolvidas na regulação emocional, como o córtex do cíngulo, precuneus, áreas visuais associativas do lobo temporal, e estruturas como o hipotálamo e tálamo foram implicadas na função social (Adolphs, 2001, 2003; Amodio & Frith, 2006; Apperly et al., 2004; Gallese et al., 2004; Mitchell, 2008; Saxe & Wexler, 2005; Uddin et al., 2007; Van Overwalle, 2009).

Finalmente, dentro das perturbações genéticas do desenvolvimento mais estudadas, o SW e o autismo emergem como os modelos mais salientes, particularmente porque ambas são condições com base genética determinada, associadas a fenótipos contrastantes, aparentando ser imagens de espelho uma da outra ao nível sócio-cognitivo (Tager-Flusberg et al, 2006). Especificamente, os indivíduos com SW possuem um fenótipo hipersocial que se reflecte no seu comportamento (e.g., desejo intenso de envolvimento em interacções sociais; interesse exacerbado por faces humanas) bem como na sua linguagem (e.g., modulação da prosódia, uso de mecanismos de envolvimento da atenção do interlocutor) (Capitão, Sampaio, Fernandez, et al., 2011; Capitão, Sampaio, Sampaio, et al., 2011; Gonçalves et al., 2010; Pinheiro et al., 2011). Em contraste, os indivíduos com autismo apresentam um perfil oposto, evidenciando um comprometimento da cognição social (e.g., ausência de interesse em informação socialmente relevante; evitamento social; défices na percepção da direcção do olhar, processamento emocional (ver Baron-Cohen & Belmonte, 2005; Riby & Hancock, 2008; Stieglitz Ham et al., 2011). Embora tais características comportamentais tenham sido amplamente descritas na literatura, incluindo por parte da nossa equipa de investigação, as evidências sobre os possíveis correlatos neuronais subjacentes a estes perfis dissociativos – particularmente no que diz respeito à cognição social – são ainda relativamente escassas. Estudos de neuroimagem no SW apontam para alterações estruturais importantes em áreas associadas à cognição social, tais como a circunvolução temporal superior (Sampaio et al., 2008) e a amígdala (Capitão et al., 2011b). Os poucos estudos de neuroimagem funcional existentes mostram igualmente alterações no padrão de activação amigdalar em resposta a estímulos ameaçadores e no processamento de faces (Haas et al., 2009; Meyer-Lindenberg et al., 2005), bem como alterações ao nível do córtex pré-frontal dorso-lateral em tarefas de inibição comportamental (Mobbs et al., 2007). Relativamente ao autismo, estudos estruturais apontam para a presença de reduzido volume amigdalar (Abell et al., 1999; Critchley et al., 2000) e de redução cortical da circunvolução temporal superior (Hadjikhani et al., 2006). Ao nível funcional, foi observada uma reduzida activação da amígdala em tarefas que implicam cognição social, como a inferência de estados mentais e o processamento de expressões emocionais faciais (Baron-Cohen et al., 1999; Critchley et al., 2000), bem como uma reduzida activação na circunvolução temporal superior em tarefas de processamento da informação social (Castelli, Frith, Happé, & Frith, 2002; Gervais et al., 2004).

Apesar de várias abordagens comportamentais e de neuroimagem terem sido empregues no estudo do funcionamento sócio-cognitivo, um maior conhecimento acerca dos mecanismos anatómicos e funcionais em contextos sociais mais ecológicos torna-se um importante objectivo a atingir. Especificamente, quando se analisam os paradigmas de cognição social utilizados pelos diversos estudos, verificamos que os contextos sociais são dificilmente mimetizados, particularmente em contexto de fMRI, uma vez que, frequentemente, o componente interactivo das situações sociais (subjacente por exemplo a processos de cooperação, altruísmo, coerção, decepção e manipulação), críticos para o desenvolvimento e aprendizagem sociais, é negligenciado. Contudo, algumas equipas de investigação têm progressivamente contribuído para colmatar esta limitação, ao proporem métodos de interacção face a face em contextos de fMRI (e.g., Redcay et al., 2010). Em simultâneo com paradigmas mais ecológicos, a utilização de técnicas de neuroimagem multimodal (RM volumétrica, fMRI, DTI e potenciais evocados) – uma abordagem adoptada pela nossa equipa de investigação – fornecerá uma visão mais eclética do mapeamento funcional dos circuitos cerebrais subjacentes ao funcionamento sócio-cognitivo no desenvolvimento típico e atípico.

NEUROMODULAÇÃO DO FUNCIONAMENTO EXECUTIVO: IMPLICAÇÕES PARA A COMPREENSÃO DAS PERTURBAÇÕES DO ESPECTRO OBSESSIVO

A Neuromodulação é um termo lato que designa um conjunto de metodologias capazes de alterar o funcionamento cerebral. Da neuromodulação constam métodos cognitivos tais como a aprendizagem, a psicoterapia, reabilitação e métodos físicos, através da aplicação de corrente eléctrica ou por recurso a substâncias psicoactivas. O desenvolvimento de métodos de estimulação por corrente directa, tais como a Estimulação Trancraniana por Corrente Contínua (ETCC) (ou

Esta secção aborda a neuromodulação do córtex pré-frontal e as suas implicações quer para a sintomatologia no espectro obsessivo, quer para o funcionamento (dis)executivo.

A grande maioria dos estudos neuropsiquiátricos com neuromodulação foca-se essencialmente na alteração do estado de humor, ou na diminuição de alucinações (e.g., Abarbanel, Lemberg, Yaroslavski, Grisaru, & Belmaker, 1996). Existe um menor foco da investigação na melhoria sintomática de pacientes com perturbações do espectro obsessivo [como, por exemplo, a Perturbação Obsessivo-Compulsiva (POC)]. No entanto a POC será porventura uma das perturbações ditas de ansiedade com o maior número de correlatos neuropsicológicos (Carvalho, Leite, & Goncalves, 2011). É então fácil encontrar sintomas típicos da POC associados a desordens neurológicas, tais como a encefalite pandémica, a doença de Parkinson pós-encefalite, ou mesmo sintomas resultantes do uso terapêutico de levodopa (Hosier & Wald, 1989; Sacks, 1973; von Economo, 1931).

O estudo da POC assume particular relevância, uma vez que muitos pacientes revelam-se refractários às primeira e segunda linhas de tratamento (e.g., Psicofarmacologia e Terapia Cognitivo-comportamental), sendo que em alguns casos são consideradas opções neurocirúrgicas (como a Estimulação Cerebral Profunda). No entanto, devido ao carácter invasivo das mesmas, é necessário encontrar um método de tratamento intermédio, que permita afunilar ainda mais os candidatos a psicocirurgia, ao mesmo tempo que se alarga o leque de pacientes que vejam a sua qualidade de vida significativamente melhorada.

Neste sentido, diversos estudos têm procurado, de modo não invasivo, neuromodular os circuitos neuronais disfuncionais em pacientes com POC utilizando essencialmente rTMS, por recurso a diferentes desenhos experimentais, durações e mesmo áreas cerebrais (Nauczyciel & Drapier, 2012; Rodriguez-Martin, Barbanoj, Perez, & Sacristan, 2003; Sachdev, Loo, Mitchell, McFarquhar, & Malhi, 2007; Slotema, Blom, Hoek, & Sommer, 2010). Sendo o córtex orbitofronal a região por excelência, mas de difícil acesso a métodos de estimulação não invasivos, alguns dos primeiros estudos centraram-se na estimulação do cortex pré-frontal dorsolateral (DLPFC), com resultados muito modestos (ou mesmo não significativos) quando comparados com a estimulação placebo (e.g., Alonso et al., 2001). No entanto, estudos recentes noutra região pré-frontal têm demonstrado que a normalização da hiperexcitabilidade cortical (aplicando bilateralmente 1 Hz de rTMS sobre a área suplementar motora – ASM) parece conduzir a uma redução sintomática nestes doentes (e.g., Mantovani, Simpson, Fallon, Rossi, & Lisanby, 2008; Mantovani et al., 2006). Estes resultados, apoiados por dados preliminares do nosso laboratório (não publicados) suportam a hipótese de existir um desequilíbrio interhemisférico funcional (Gonçalves et al., 2011), muito provavelmente devido a um processo de filtragem inadequada a nível talâmico (Rossi et al., 2005). Sendo que as técnicas não invasivas de neuromodulação parecem ser efetivas na restauração do equilíbrio, e que essa restauração é correlativa com melhorias sintomáticas em pacientes com POC.

No entanto, o papel do córtex pré-frontal em pacientes com POC parece estender-se para além da sintomatologia clínica. Frequentemente, pacientes com POC exibem défices ao nível do planeamento, tomada de decisão e dificuldades de inibição de resposta, associadas ao córtex pré-frontal; dificuldades na modulação do arousal e de emoções intensas associadas a áreas paralímbicas; problemas na filtragem automática de estímulos, motivação e mediação dos comportamentos estereotipados a gânglios da base; bem como o envolvimento do tálamo em diversos circuitos de retorno da informação a um nível cortical, nomeadamente nos loops cortico-subcortico-talamico-corticais (CSTC) (Carvalho, Leite, & Gonçalves, 2011). Estes défices neurocognitivos, bem como a sintomatologia específica parecem derivar de circuitos complexos responsáveis por défices de inibição quer a nível cognitivo (orbitofrontal), quer a nível comportamental (fronto-estriatal) (e.g., Chamberlain, Blackwell, Fineberg, Robbins, & Sahakian, 2005). Ambos os circuitos implicam estruturas que ou são puramente subcorticais, ou que mesmo fazendo parte do córtice, a sua localização é tão medial, que se tornam de difícil acesso através de métodos não invasivos. Quer a ETCC, quer a rTMS possuem como locus primordial efeitos a nível cortical (Kobayashi & Pascual-Leone, 2003), podendo apresentar séries limitações a nível de eficácia, numa patologia predominantemente cortico-subcortical, como é a POC (Pujol et al., 2004; Rauch et al., 1994; Saxena et al., 2008).

No entanto, talvez não seja esse o caso. Em termos de redução sintomática, a rTMS sobre a ASM, parece ser eficaz. Por outro lado, em termos neurocognitivos, existem indícios claros da neuromodulação de funções dependentes de redes cortico-subcorticais. Uma dessas funções, é a de mudança de cenário (set shifting), que é um componente do comportamento dirigido a um objectivo (goal directed behavior) e parte importante da flexibilidade cognitiva. Esta função neurocognitiva encontra-se comumente alterada em pacientes com POC (e.g., Lawrence et al., 2006), mas também em pacientes com Sindrome de Tourette (e.g., Watkins et al., 2005), Huntington (e.g., Lawrence, Sahakian, Rogers, Hodges, & Robbins, 1999) ou mesmo Parkinson (Owen, Roberts, Hodges and Robbins, 1993), sugerindo o claro envolvimento dos gânglios da base (Hayes, Davidson, Keele, & Rafal, 1998). Neste sentido, o nosso grupo (Leite, Carvalho, Fregni, & Gonçalves, 2011) demonstrou ser possível a utilização de ETCC enquanto ferramenta neuromodulatória em tarefas cognitivas e motoras em participantes saudáveis. Este efeito da ETCC na capacidade de set shifting parece ser dependente da polaridade (a estimulação anodal aumenta a performance enquanto que a catodal a diminui em ambas as tarefas), mas não do local (i.e. córtex dorsolateral pré-frontal ou área motora primária com efeitos similares e dependentes da polaridade) – sugerindo que a ETCC possui efeitos proximais e localizados, mas ao mesmo tempo, é capaz de elicitar efeitos distais e difusos ao longo de todo o circuito neuronal, influenciando dessa forma o desempenho nas tarefas.

Existem diversas implicações para estudos futuros a retirar. Em primeiro lugar, apesar de existir um consenso acerca do papel dos circuitos fronto-subcorticais na patogénese da POC, existem também evidências crescentes acerca do envolvimento de regiões cerebrais posteriores (Menzies et al., 2008), sugerindo a possibilidade de mecanismos funcionais compensatórios a nível cerebral (Deckersbach et al., 2002). Seguindo este modelo, Gonçalves e colaboradores (2010) propuseram uma hipótese, em que as ativações fronto-subcorticais comummente encontradas em pacientes com POC seriam correlativas com desactivações em áreas parieto-occipitais associadas ao processamento visuo-perceptivo. Esta hipótese claramente sugere a possibilidade da existência de alterações significativas ao nível sensorial/perceptivo, bem como a sua potencial contribuição para o desenvolvimento e manutenção da POC.

Em segundo lugar, apesar da melhoria sintomática da rTMS em pacientes com POC, é ainda necessário estabelecer o mecanismo funcional da estimulação bilateral, testando a hipótese do desequilíbrio hemisférico, procurando estabelecer a relação de causalidade entre a melhoria sintomática e alterações funcionais a nível cerebral que derivam da melhoria dos sintomas, bem como dos ganhos terapêuticos.

Em terceiro lugar, é preciso estabelecer protocolos de neuroreabilitação cognitiva em pacientes com POC, testando os efeitos cumulativos de várias sessões de neuromodulação não invasiva. Por último, estabelecer o modo como a neuromodulação altera o CSTC, de que forma isso pode ser potenciado e qual a região cortical capaz de maximizar os efeitos da neuroreabilitação pretendida.

Na vasta literatura relacionada com a empatia e os seus correlatos neurofisiológicos, parece não existir um consenso ao nível da definição e dos componentes usados para descrever o conceito. Contudo, de forma a responder a esta diversidade conceptual, a estratégia mais coerente para caracterizar os processos empáticos parece ser a de os compreender ao longo de um contínuo (Decety, 2011), que inclui desde processos afectivos mais básicos (i.e., contágio emocional e a capacidade de partilhar estados afetivos evocados pelo outro), até às componentes cognitivas mais complexas (i.e., a capacidade de identificação e compreensão do estado mental do outro). Ainda mais desafiante parece ser a compreensão da forma como a ressonância estabelecida entre duas pessoas se traduz numa resposta empática que envolve comportamentos como ajuda e altruísmo.

Recentemente as neurociências têm contribuído para a clarificação da controvérsia em torno dos processos empáticos ao permitirem explorar os seus correlatos neurobiológicos, quer ao nível do sistema nervoso periférico, quer ao nível do sistema nervoso central. Por outro lado a psicofisiologia, enquanto disciplina sustentada na inter-relação entre os aspectos fisiológicos e psicológicos do comportamento, tem trazido maior objectividade a este campo, onde tradicionalmente a empatia era avaliada através de sistemas de auto-relato ou de observação.

Apesar de a empatia ser um fenómeno subjacente a um contexto interpessoal específico (Levenson & Ruef, 1992), a forma como ela se manifesta no próprio indivíduo reflecte-se no seu padrão de responsividade fisiológica. Este é caracterizado pela resposta dos diferentes sistemas biológicos envolvidos, entre os quais a atividade cardíaca, a atividade elétrica da pele, e o padrão da frequência respiratória. Talvez a maior dificuldade associada à utilização de metodologias psicofisiológicas seja a de compreender como os dois subsistemas de controlo do sistema nervoso periférico, as divisões simpática e parassimpática, se manifestam nas diferentes modalidades de registo. É através de uma melhor compreensão da interação entre o simpático e o parassimpático que poderemos clarificar as relações entre as variáveis cognitivas e/ou emocionais e as funções fisiológicas. A atividade eletrodérmica corresponde a um grupo de medidas sensíveis às mudanças elétricas da pele, registadas através de elétrodos superficiais. Ela é um dos indicadores mais robustos de arousal fisiológico pois tem como mecanismo biológico subjacente a ativação das glândulas sudoríparas através da divisão simpática do sistema nervoso autónomo. No que se refere ao significado psicofisiológico da atividade cardíaca, algumas questões permanecem em aberto. Estudos recentes sobre a relação entre o padrão de variação da atividade cardíaca, e os aspectos emocionais e cognitivos da empatia, verificaram que este sistema parece sensível a diferentes componentes empáticos, e não apenas à reatividade fisiológica. Essa maior sensibilidade tem sido associada ao substrato anátomo-fisiológico do sistema cardíaco, caracterizado pela dupla inervação via simpático e parassimpático, envolvendo diferentes áreas cerebrais (Oliveira-Silva & Gonçalves, 2011). No estudo acima mencionado realizado por membros da nossa equipa participantes saudáveis foram submetidos a um paradigma de resposta empática, em que realizamos o registo simultâneo dos índices eletrodérmicos e cardíacos. Verificamos que as respostas mais empáticas estavam associadas ao aumento na frequência cardíaca, sugerindo que a actividade cardíaca é potencialmente um dos melhores marcadores biológicos da resposta empática (Oliveira-Silva & Gonçalves, 2011).

No mesmo sentido, tem sido demonstrado que o registo da frequência respiratória em simultâneo com o da atividade cardíaca, pode permitir a diferenciação entre a influência das duas divisões autonómicas, contribuindo para uma análise mais clara de diferentes processos psicológicos envolvidos num determinado contexto (Berntson, Cacioppo, & Quigley, 1993). Essa interpretação é baseada, em parte, no facto de as alterações na frequência cardíaca serem moduladas pelo padrão respiratório, que por sua vez possui uma alça de controlo voluntário frequentemente aproveitada pela prática clínica (i.e., técnicas de relaxamento).

Ao nível do sistema nervoso central sabe-se que a empatia se encontra ligada a áreas cerebrais implicadas na cognição social tais como o córtex pré-frontal ventromedial, temporal médio e o precuneus (Moll et al., 2002), bem como a áreas implicadas no processamento afectivo tais como a amígdala, a ínsula e o córtex cingulado anterior (Lamm, Batson, & Decety, 2007).

A empatia desempenha um papel central em todas as etapas do ciclo de vida, nomeadamente na capacidade dos indivíduos estabelecerem relações interpessoais adaptativas. Deste modo são claras as implicações clínicas da empatia para as relações de ajuda tais como a psicoterapia e a relação médico-doente. Num estudo clássico de 1955, DiMascio, Boyd, and Greenblatt concluíram que os ritmos cardíacos dos psicoterapeutas e dos seus pacientes se moviam em direcções opostas quando o cliente expressava insatisfação face ao terapeuta. Mais recentemente, Marci, Ham, Moran e Orr (2007) verificaram que a sincronia ao nível da condutância da pele estava associada à percepção por parte do paciente de respostas empáticas do terapeuta. A noção de que a empatia se reflecte em sincronia fisiológica entre os elementos de uma dada interacção é sugerida por Decety e Jackson (2004) que afirmam que quando respondemos de forma empática o nosso perfil de resposta autonómica tende como que a espelhar o da outra pessoa. No entanto a empatia não se limita a esta “simulação” daquilo que o outro está a sentir: para que ocorra uma resposta empática após a fase de contágio emocional, processos de regulação de ordem superior, nomeadamente de natureza cognitiva entram em jogo. São estes processos ao nível do sistema nervoso central que fazem com que indivíduos mais empáticos sejam capazes de modular os seus níveis de activação simpática e, dessa forma, modular também os níveis de activação do outro, numa espécie de dança autonómica. No contexto da psicoterapia por exemplo, tal permite aos terapeutas mais eficazes a manutenção da distância afectiva necessária para introduzir novidade na forma como o paciente experiencia o seu problema. As implicações das bases psicofisiológicas da empatia são igualmente evidentes na terapia de casal ou qualquer outro tipo de problemas relacionais trazidos para o espaço da consulta. Numa sequência de estudos realizados por Levenson e Ruef (1992) para explorar as capacidades empáticas em casais, verificou-se que os casais que apresentaram maior congruência nas suas respostas fisiológicas, foram também os que mostraram maior precisão na avaliação dos sentimentos negativos um do outro.

Carl Rogers identificou a capacidade empática do terapeuta como uma das condições necessárias e suficientes para facilitar a mudança terapêutica. Acreditamos que a investigação sobre os correlatos psicofisiológicos da empatia, apesar de estar ainda num processo relativamente incipiente tem importantes implicações para a melhoria da performance dos psicoterapeutas. Uma maior compreensão dos marcadores biológicos da resposta empática contribuirá para respostas terapêuticas mais eficazes nos casos de perturbações psicopatológicas caracterizados por défices empáticos, tais como as perturbações do espectro autista e algumas perturbações de personalidade. Podemos ainda colocar a hipótese de que futuro estratégias de biofeedback centradas nos marcadores centrais e periféricos da empatia possam ser incluídas nos programas de treino dos psicoterapeutas.

A estratégia mais utilizada no estudo de constructos psicológicos multidimensionais, como a empatia, tem sido a de estudar as suas dimensões isoladamente. Tal permite a utilização de estímulos simples e paradigmas experimentais controlados, que forneçam resultados facilmente interpretáveis (Walter, 2012). Contudo, apesar de esta estratégia ter sido necessária para fundar as bases do conhecimento sobre a empatia, evitando a sobreposição dos diferentes componentes, os seus resultados não revelam a natureza complexa das interacções entre os mesmos. O desafio que agora se coloca às neurociências sociais é o de integrar os resultados empíricos relacionados com as diferentes dimensões empáticas, e investir em paradigmas experimentais mais complexos que se aproximem das experiências reais. Este desafio prende-se assim com o desenvolvimento de quatro aspectos principais: (1) construção de estímulos com maior validade ecológica (e.g., vídeos, interações sociais reais, o envolvimento de pessoas próximas, etc.); (2) construção de paradigmas onde as diferentes componentes empáticas estejam presentes; (3) desenvolvimento de metodologias quantitativas capazes de identificar mais directamente a intensidade do estímulo; e finalmente, (4) inclusão de variáveis moduladoras dos processos empáticos, tais como a capacidade de regulação emocional e a própria natureza do estímulo empático, como por exemplo, o papel da prosódia e da capacidade de processamento facial.

A NEUROBIOQUÍMICA DO STRESS:

O estudo da neurobioquímica do stress teve como grande impulso os estudos pioneiros de Hans Selye nos anos 30 do século XX que introduziu pela primeira vez o conceito de Síndrome de Adaptação Genérico, como uma resposta do organismo a estímulos nocivos não-específicos (Selye, 1936). Posteriormente, a descoberta dos receptores dos Mineralocorticóides (MR) e dos Glucocorticóides (GR) (receptores para a hormona do stress – cortisol) em áreas específicas do cérebro (Gerlach & McEwen, 1972; McEwen, Weiss, & Schwartz, 1968) viria a revelar-se outro avanço importante para a compreensão do impacto do stress no sistema nervoso central. No entanto, e apesar da grande expansão da investigação nesta área, o papel do stress como factor etiológico da psicopatologia, e em particular de perturbações de ansiedade, é ainda um tópico de intensa investigação.

A resposta ao stress caracteriza-se pela activação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), também conhecido como o eixo límbico-hipotálamo-pituitária-adrenal (LHPA) devido à influência crítica do sistema límbico na sua actividade. Simplisticamente, estímulos de natureza físiológica e/ou psicológica são capazes de elicitar neurónios parvocelulares da região medial do núcleo paraventricular (mpPVN) do hipotálamo, levando à produção do fator libertador de corticotropina (CRF) e arginina-vasopressina (AVP). Embora o CRF seja a principal hormona secretada, ambos actuam em sinergia para estimular a libertação da hormona adrenocorticotrópica (ACTH) na hipófise anterior. Ao entrar na circulação sistémica, a ACTH liga-se aos seus receptores localizados no córtex das glândulas supra-renais, levando à síntese e libertação de corticosteróides (corticosterona nos roedores e cortisol nos humanos), que por mecanismos de feedback negativo adequam a sua própria produção às necessidades do agente stressor (Plotsky, Otto, & Sapolsky, 1986). Esta resposta, que promove a adaptação a situações de stress é decisiva para a sobrevivência, ao facilitar a mobilização de substratos energéticos e mediadores químicos (tais como catecolaminas), que levam à resposta de “luta ou fuga”. A regulação deste sistema é crucial, uma vez que a falha na sua activação vulnerabiliza o organismo para perda de homeostasia, enquanto que respostas excessivas e/ou prolongadas aumentam a susceptibilidade à doença em geral, e à psicopatologia em particular (Bessa et al., 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Ehlert, Gaab, & Heinrichs, 2001).

É importante ressaltar que vários fatores intrínsecos (genéticos) e extrínsecos (estocásticos) determinam a capacidade de responder adequadamente a situações de stress, podendo esta resposta ser programada precocemente na vida. Vários laboratórios têm focado a sua investigação nos mecanismos envolvido no controlo/programação da resposta ao stress (sendo já amplamente consensual que o eixo HPA é altamente susceptível à programação durante o período fetal e neonatal, com consequências para a vida adulta – (ver Mesquita et al., 2009; Oliveira et al., 2006).

Muitas destas evidências vêm de estudos animais em que a manipulação do ambiente perinatal é, do ponto de vista ético, mais fácil quando comparado com a investigação em humanos. Estudos pioneiros de Seymour Levine demonstraram o impacto de diferentes manipulações pós-natais no funcionamento do eixo HPA (Levine, Chevalier, & Korchin, 1956). De facto, crias de roedores removidas da mãe por breves períodos de tempo (3 a 15 minutos), nas primeiras semanas de vida, apresentavam diminuição da reatividade ao stress na vida adulta, (Levine, 1967; Meaney, Aitken, Viau, Sharma, & Sarrieau, 1989; Viau, Sharma, Plotsky, & Meaney, 1993). Contrariamente, separações maternas repetidas por períodos mais longos (3 a 6 horas diárias) comprometem o desenvolvimento físico e motor a curto prazo (Mesquita et al., 2007) e tornam os animais mais vulneráveis ao stress quando adultos (Liu, Caldji, Sharma, Plotsky, & Meaney, 2000; Plotsky & Meaney, 1993).

Estes protocolos de perturbação da relação mãe/cria têm sido usados como modelos que pretendem mimetizar o abandono e negligência, particularmente presentes em crianças institucionalizadas. De facto, estudos com estas crianças mostram alterações do perfil de produção diurna de cortisol, com perda do pico matinal, quando comparadas com crianças não institucionalizadas (Dozier et al., 2006; Tarullo & Gunnar, 2006). Algo que foi também demonstrado em crias de macacos Rhesus (Coplan et al., 2006; Sanchez et al., 2005). Recentemente, Fries e colaboradores mostraram também que crianças previamente institucionalizadas apresentavam, alguns anos mais tarde, maiores níveis de cortisol em resposta a um stressor do que crianças que sempre viveram com os seus pais (Fries, Shirtcliff, & Pollak, 2008). Paralelamente, idêntico fenótipo foi observado em animais adultos submetidos a stress físico, que haviam sofrido longas separações maternas nas primeiras semanas de vida (Uchida et al., 2010). Quer nos modelos animais, quer nos estudos em crianças, estas alterações neuroendócrinas têm sido apontadas como os principais mediadores para o desenvolvimento, a longo prazo, de condições neuropsiquiátricas (Cicchetti & Manly, 2001; Heim, Newport, Mletzko, Miller, & Nemeroff, 2008). Efectivamente, a hiperatividade do eixo HPA tem sido fortemente relacionada com estados depressivos e de ansiedade. A emergência destas condições tem sido explicada por uma reprogramação da regulação do eixo HPA, particularmente em regiões neuronais com elevada densidade de receptores dos corticosteróides, induzida por eventos adversos, durante períodos críticos do desenvolvimento (Ehlert et al., 2001). De facto, estudos realizados em modelos animais mostraram já a existência de mecanismos de programação epigenética influenciados pelo comportamento materno. Especificamente, Weaver e colaboradores (2004) mostraram que défices no comportamento maternal (em roedores) levam ao aumento do padrão de metilação dos receptores GR no hipocampo das crias, traduzindo-se na diminuição da expressão destes receptores nesta região. A diminuição da densidade dos GR tem como consequência a alteração dos mecanismos de feedback negativo do eixo HPA, associados a estados de hipercortisolemia e a um perfil de maior ansiedade. Semelhantes resultados foram descritos no hipocampo post-mortem de suicidas vítimas de abuso infantil, evidenciando uma regulação epigenética da expressão dos GR no hipocampo, semelhante à encontrada em roedores (McGowan et al., 2009).

Em resumo, a literatura tem mostrado, a partir de dados humanos e de modelos animais, que a exposição a elevados níveis de glucocorticóides (cortisol ou corticosterona, respectivamente) em janelas temporais específicas do desenvolvimento pós-natal aumentam o risco para a psicopatologia na idade adulta associada a alterações do funcionamento do eixo HPA. A evidência de que o stress é capaz de reprogramar um fenótipo determinado geneticamente é agora aceite como um dos possíveis mecanismos para a etiologia da ansiedade e depressão. Mais intrigante, é a evidência de que algumas dessas alterações adquiridas epigeneticamente podem ser transmitidas às novas gerações (Champagne, 2008). A compreensão destes mecanismos é hoje um dos grandes desafios dos investigadores nesta área, podendo sustentar avanços promissores para a psicoterapia.

NEUROGENÉTICA E COMPORTAMENTO ANIMAL: CONTRIBUIÇÕES PARA A COMPREENSÃO DOS SISTEMAS SENSORIAIS

Até ao presente o cérebro continua a ser a melhor ligação funcional entre genes e comportamento, e a neurogenética enquanto análise genética da estrutura e função cerebrais, e sua relação com o comportamento. A maioria da investigação em neurogenética foi conduzida utilizando mutações disponíveis, especialmente na Drosophila e em roedores, com o propósito de analisar funções cerebrais específicas.

Dois tipos de comportamento, utilizando modelos animais, têm sido extensivamente estudados na neurogenética: (1) ritmos circadianos, e (2) aprendizagem e memória. Assim têm sido identificados,vários genes que afectam os relógios internos por exemplo (e.g., os genes Period (per 1, 2, e 3), Timeless (tim), Clock (clock)). A investigação neurogenética em mamíferos revelou que estes genes afectam o “pacemaker” do cerebro: o núcleo supraquiasmático do hipotálamo (Moore, 1999, 2007). Foram identificadas até 30 mutações na Drosophila, associadas a disfunções de memória e que são usadas em estudos de neurogenética da aprendizagem e memória (Berger et al., 2008; Dubnau & Tully, 1998). Algumas dessas mutações comprometem a memória imediata, ao passo que outras (e.g., dCREB2-b) afectam a memória a longo-prazo.

Outra metodologia importante em neurogenética é a psicofarmacogenética, que estuda respostas comportamentais com uma base genética, a diferentes fármacos/drogas. Um exemplo seria o uso de modelos knockout para genes que alteram a preferência para o álcool (Crabble et al., 1996) e os efeitos da nicotina na dor (Marubio et al., 1999). Outros comportamentos estudados através da utilização de modelos animais knockout incluem a manipulação de genes associados ao comportamento agressivo, à emoção e ao comportamento reprodutor (Flint, 2000; Nelson et al., 1995; Ogawa et al., 1996).

Uma outra ferramenta importante na investigação neurogenética é a capacidade de analisar a expressão de milhares de genes em simultâneo. Análises de microarrays ou “chips” de ADN são usados para avaliar o grau em que um determinado gene é expresso. Esta metodologia permite assim a medição do nível de expressão de fragmentos de ADN ou genes de amostras de tecidos, em condições experimentais específicas. Um estudo com ratos envelhecidos (Lee et al., 1999) comparou a expressão de mais de 6000 genes em ratos controlo e ratos que foram expostos a restrição calórica. A maioria dos genes cuja expressão estava aumentada foram classificados como genes de resposta ao stress, e os que apresentaram uma expressão diminuída como genes metabólicos.

A investigação transgénica é também considerada actualmente uma das metodologias mais promissoras em neurogenética. Com DNA inserido a partir de uma espécie diferente, com o propósito de exibir uma nova propriedade e transmitir essa nova proprieade para a sua descendência, os organismos transgénicos estão a ser amplamente usados na tentativa de aperfeiçoar as metodologias e ferramentas neurogenéticas actualmente disponíveis

Na nossa investigação realizada na Universidade da California Irvine e na Universidade do Minho, com a ajuda da tecnologia actual, nós criamos moscas transgénicas que transportam o gene humano superóxido dismutase (SOD1), com o propósito de estudar e medir os seu comportamentos sensório-motores. Usando a Drosophila como um sistema modelo, os nossos resultados desafiam os pontos de vista actuais da teoria dos radicais livres (dano oxidativo) sobre o envelhecimento. A teoria actual sugere que o ciclo de vida de um único tipo de célula, o neurónio motor, estabelece os limites do ciclo de vida de um organismo (i.e., morte por envelhecimento). Evidência a favor desta teoria é a de que sobrexpressão selectiva do gene humano SOD1 nos neurónios motores da Drosophila extende o ciclo de vida, equanto que a expressão global do SOD1 não tem efeito na longevidade. O nosso trabalho mostra que a sobrexpressão do SOD1 nos neurónios motores afecta de forma positiva comportamentos complexos durante os primeiros estádios de vida, quando o dano oxidativo cumulativo não teve ainda tempo para causar disfunção sistémica. A expressão do SOD1 confere assim uma vantagem adaptativa durante os primeiros períodos de reprodução, para além da extensão da longevidade dos neurónios motores, iniciando possivelmente uma cascata de alterações nos processos de transdução de sinal através do sistema neuroendócrino que regulam os padrões de expressão genética noutros tipos de células que não os neurónios motores.

Os nossos resultados têm importantes implicações para a saúde humana. De facto, a mutação do SOD1 humano desencadeia uma perturbação neurodegenerativa dos neurónios motores que é fatal – a esclerose amiotrófica lateral familiar (ELAF ou doença de Lou Gehrig’s). Ao mostrar que a sobrexpressão do SOD1 melhora a coordenação sensório-motora em organismos jovens, os nossos resultados sugerem possíveis estratégias terapêuticas para a ELAF em humanos.

Desafios futuros para a nossa investigação incluem: (1) determinar de que forma os resultados actuais de uma melhoria da função sensório-motora na Drosophila podem ser extendidos aos estudos clínicos e translacionais em ELAF com humanos; (2) investigar se a Drosophila geneticamente afectada com disfunção motora (através do uso de mutantes sem o gene Sod) podem ser recuperadas com SOD1 através de um agente externo, quer seja usando transgenes ou produtos farmacêuticos (e.g., drogas alimentares), e (3) se intervenção antioxidante usando o SOD1 pode interagir construtivamente com factores ambientais. Ou seja, se a exposição precoce a stress oxidativo durante períodos desenvolvimentais pode levar à resistência à disfunção neuromotora no adulto.

Desafios futuros para a investigação neurogenética incluem mais considerações acerca de variação genética que ocorre naturalmente (entre e dentro das espécies), ao invés das mutações artificialmente criadas; análise de como os genes funcionam a todos os níveis, ou seja, neurónios sistema nervoso – comportamento (genómica comportamental). Um desafio adicional para a investigação nesta area é a integração de metodologias comportamentais e moleculares de modo a aperfeiçoar as tecnologias existentes utilizadas nesta área. Um outro desafio ainda será o de compreender a ligação entre os mecanismos genéticos e neuronais que estão subjacentes à cognição humana normal. Colamatar esta lacuna será um dos principais objectivos da neurogenética, pelo menos para as próximas décadas.

CONCLUSÃO

Talvez seja ainda cedo para o afirmar com segurança, mas quem sabe se não será neste terreno de transdisciplinar das neurociências cognitivas que a psicologia consiga finalmente afirmar o seu projecto como hub-science (Cacioppo, 2007) dando por terminadas as inglórias de Sísifo, permitindo a este astuto mortal o acesso ao Monte Olímpico e ao fogo de Zeus.

AGRADECIMENTO

Este trabalho foi financiado, na sua componente FEDER pela Comissão Diretiva do COMPETE, e na sua componente nacional pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia, através dos seguintes projectos – PTDC/PSI-PCL/115316/2009, PTDC/PSI-PCL/116626/2010, PTDC/PSI-PCL/116897/2010, PTDC/PSI-PCO/116612/2010, PTDC/MHN-PCN/3606/2012; e pela Fundação BIAL -BIAL87/2012.

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Submissão: 26/07/2013 Aceitação: 30/10/2013

Correspondência

A correspondência relativa a este artigo deverá ser enviada para: Óscar F. Gonçalves, Laboratório de Neuropsicofisiologia – CIPsi, Escola de Psicologia, Universidade do Minho, Campus de Gualtar, 4710-057 Braga. E-mail: goncalves@psi.uminho.pt