O uso de antibióticos e as resistências bacterianas: breves notas sobre a sua evolução

Use of antibiotics and bacterial resistances: Brief notes on its evolution

Rui João Loureiro ^a, *, Fátima Roque ^{a, b}, António Teixeira Rodrigues ^{a, c}, Maria Teresa Herdeiro ^{a, d}, Elmano Ramalheira ^e

a Departamento de Ciências Médicas, Instituto de Biomedicina - iBiMED, Universidade de Aveiro, Aveiro, Portugal

b Centro de Potencial e Inovação de Recursos Naturais (CPIRN) da Unidade de Investigação para o Desenvolvimento do Interior, Instituto Politécnico da Guarda (UDI/IPG), Guarda, Portugal

c Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal

d CESPU, IINFACTS, Instituto de Investigação e Formação Avançada em Ciências e Tecnologias da Saúde, Gandra, Portugal

RESUMO

A resistência bacteriana aos antibióticos é atualmente um dos problemas de saúde pública mais relevantes a nível global, dado que apresenta consequências clínicas e económicas preocupantes, estando associada ao uso inadequado de antibióticos. Portugal é, no contexto europeu, um país com um elevado consumo de antibióticos, apesar de uma diminuição no consumo destes fármacos nos últimos anos. A resistência bacteriana tem crescido acentuadamente, sendo que as bactérias Gram-positivas mais resistentes aos antibióticos são da espécie Staphylococcus aureus e do género Enterococcus, ao passo que as bactérias Gram-negativas mais resistentes aos antibióticos são das espécies Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e da família Enterobacteriaceae.

Palavras-chave: Antibióticos. Resistência bacteriana. Portugal. Bactérias.

ABSTRACT

The bacterial resistance to antibiotics is actually one of the most relevant public health problems at global level, since it presents clinical and economic worrying consequences, and is associated with the inappropriate use of antibiotics. Portugal is, in the European context, a country with high antibiotic consumption, despite a decrease in the consumption of these drugs in the last years. The bacterial resistance to antibiotics has markedly increased being Staphylococcus aureus and Enterococcus the Gram-positive bacteria more resistant to antibiotics, whereas the Gram-negative bacteria more resistant to antibiotics belong to the Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa species and the Enterobacteriaceae family.

Keywords: Antibiotics. Bacterial resistance. Portugal. Bacteria.

A resistência bacteriana aos antibióticos é atualmente um dos problemas de saúde pública mais relevantes, uma vez que muitas bactérias anteriormente suscetíveis aos antibióticos usualmente utilizados deixaram de responder a esses mesmos agentes¹. O desenvolvimento de resistência bacteriana aos antibióticos é um fenómeno natural resultante da pressão seletiva exercida pelo uso de antibióticos, mas que tem sofrido uma expansão muito acelerada devido à utilização inadequada destes fármacos, existindo uma correlação muito clara entre um maior consumo de antibióticos e níveis mais elevados de resistência microbiana¹.

A resistência aos antibióticos é responsável por consequências clínicas^1–4 e económicas^1,5,6 graves, relacionadas com o aumento da morbilidade e mortalidade^1–4, devido aos atrasos na administração de tratamentos eficazes contra as infeções causadas por bactérias resistentes¹. Por sua vez, a hospitalização prolongada e o uso de antibióticos diferentes dos de primeira linha aumentam também, de forma acentuada, os custos dos cuidados de saúde¹, o que constitui um problema particularmente relevante, considerando os recursos finitos que sustentam os sistemas de saúde e tendo em conta a atual conjuntura de crise económica e financeira.

Tendo em conta a importância do problema da resistência microbiana e a sua crescente ameaça para a saúde pública a nível mundial, várias organizações nacionais, como a Direção-Geral de Saúde, e internacionais, como a Comissão Europeia e a Organização Mundial de Saúde, reconheceram a relevância do estudo da emergência da resistência microbiana e do desenvolvimento de sistemas de vigilância e controlo da resistência microbiana, como o Programa de Prevenção e Controlo de Infeções e de Resistência aos Antimicrobianos⁷, a nível nacional, e o Sistema Europeu de Vigilância da Resistência Microbiana («European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS)»)⁸, a nível europeu.

Este trabalho pretende, assim, alertar para a importância do problema da resistência microbiana na saúde pública atualmente, analisando fatores que podem influenciar o consumo de antibióticos e, consequentemente, o nível de resistência aos mesmos. Apresenta-se uma revisão da evolução da resistência microbiana no contexto mundial, europeu e nacional.

Consumo de antibióticos em Portugal e na Europa

Segundo os dados divulgados no relatório «European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) Surveillance Report: Surveillance of antimicrobial consumption in Europe, 2012», existe uma grande variabilidade no consumo de antibióticos na Europa, avaliado em doses diárias definidas (DDD) /1.000 habitantes /dia (DHD)⁹. O país com maior consumo de antibióticos, a Grécia (31,9 DHD), apresenta um valor em DHD cerca de 3 vezes superior ao país com menor consumo, a Holanda (11,3 DHD). Observa-se também que o maior nível de consumo de antibióticos ocorre nos países do sul da Europa, comparativamente com os países do norte da Europa (fig. 1)⁹.

Considerando a utilização relativa dos diferentes grupos de antibióticos, verifica-se que as penicilinas constituem o grupo mais utilizado na comunidade em todos os países, variando o seu uso de 30% (Alemanha) a 67% (Eslovénia). Por sua vez, o uso de cefalosporinas varia de 0,2% (Dinamarca) a 23,5% (Malta), o uso de tetraciclinas de menos de 1,9% (Itália) a 24,4% (Suécia), o uso de macrólidos-lincosamidas-streptograminas (MLS) de 4,4% (Suécia) a 24,5% (Eslováquia) e o uso das quinolonas de 2,1% (Reino Unido) a 13,9% (Hungria) do uso total de antibióticos em ambulatório⁹.

Têm sido apontadas inúmeras razões para explicar as diferenças no consumo de antibióticos entre os países europeus, destacando-se a incidência de infeções adquiridas na comunidade e os fatores que podem levar a diferenças nessa incidência, determinantes culturais e sociais, organização das estruturas prestadoras de cuidados de saúde, os recursos humanos e financeiros disponíveis e a sua utilização, o conhecimento acerca dos antibióticos, o mercado farmacêutico e as práticas de regulamentação existentes¹⁰.

Segundo dados do relatório «ECDC Surveillance Report: Surveillance of antimicrobial consumption in Europe, 2012», verifica-se que no período entre 2002-2012 a taxa do consumo de antibióticos em Portugal apresentou uma tendência de decréscimo de 26,5 DHD para 22,7 DHD, sendo que, apesar desta redução na utilização de antibióticos, Portugal continuou a apresentar um consumo elevado relativamente a outros países europeus, sendo superior à média dos valores de consumo (20,4 DHD) dos países que integram o projeto «Vigilância Europeia do Consumo de Antimicrobianos» («European Surveillance of Antimicrobial Consumption» (ESAC))⁹.

Uso inadequado de antibióticos e a sua relação com o aparecimento de resistências

O uso inapropriado dos antibióticos, particularmente a sua utilização excessiva, tem sido considerado um dos fatores que mais contribui para o problema da resistência microbiana^2,12–15, constituindo um sério problema de saúde pública global, dado que tem aumentado a frequência de doenças infeciosas estabelecidas e emergentes em consequência da ineficácia dos antibióticos¹⁶. Dessa forma, verifica-se que os países do norte da Europa, que apresentam um menor consumo de antibióticos, são também os países onde o nível de resistência é menor, verificando-se o oposto nos países do sul da Europa, incluindo Portugal¹². Com efeito, o consumo inadequado de antibióticos tem custos elevados para a sociedade e consequências nefastas para a saúde, como a diminuição da eficácia dos tratamentos, o prolongamento das doenças, o crescimento do número de hospitalizações^14,17 e o aumento da morbilidade e mortalidade^2,14,16,17.

Têm sido apontados vários fatores que podem levar à prescrição inadequada de antibióticos, destacando-se a incerteza no diagnóstico^14,18–20, a pressão exercida sobre os médicos por parte dos doentes e/ou seus familiares, e a existência de muitas consultas por dia, o que dificulta a precisão do diagnóstico e da terapêutica e aumenta a prescrição de antibióticos pelos médicos^14,18,21. Para além disso, existem níveis elevados de não adesão à terapêutica por parte dos doentes, em que os doentes tomam doses diferentes ou por períodos diferentes do que o prescrito¹⁶, a par de um nível elevado de automedicação, em que os doentes utilizam frequentemente antibióticos de tratamentos anteriores ou obtidos na farmácia sem prescrição médica^{14,16,22–26}. A prática de automedicação entre a população resulta de características culturais, crenças e conhecimentos sobre os antibióticos, o que pode ser constatado quando se observa que grande parte da população desconhece que os antibióticos apenas atuam nas infeções bacterianas, consumindo antibióticos para tratar infeções virais comuns como a gripe^14,23,27.

É ainda importante salientar que uma proporção considerável do uso inadequado de antibióticos, que tem também um importante papel na emergência e disseminação da resistência bacteriana aos antibióticos, é devida ao uso de antibióticos em atividades como a veterinária, a zootecnia e a pecuária, verificando-se que aproximadamente 50% da totalidade dos agentes antimicrobianos consumidos na União Europeia não são utilizados em humanos²⁸. Efetivamente, verifica-se que, em países onde o antibiótico avoparcina, semelhante à vancomicina, foi usado na produção animal, ocorreu um aumento do nível de Enterococcus resistentes à vancomicina na flora intestinal dos animais de consumo tratados com avoparcina, assim como na flora fecal de humanos saudáveis e de animais domésticos^28,29. Posteriormente, verificou-se uma diminuição do nível de resistências após a abolição do uso da avoparcina na produção animal pela União Europeia^28,30. Dessa forma, a transmissão horizontal de genes de resistência através de elementos genéticos móveis, como plasmídeos, transposões e integrões, entre diferentes espécies e géneros bacterianos, patogénicos e não patogénicos, assim como a transmissão subsequente dessas bactérias entre vários hospedeiros e reservatórios ambientais, parece desempenhar um papel importante na emergência e disseminação da resistência bacteriana aos antibióticos^28,31.

Evolução da resistência microbiana a nível mundial

Desde a introdução da utilização dos antibióticos que o nível de resistência microbiana tem crescido progressivamente, tendo aumentado acentuadamente nos últimos 15 anos¹³. Os 4 principais mecanismos de resistência bacteriana aos antibióticos são: a modificação ou destruição enzimática do antibiótico (ex: destruição dos agentes ß-lactâmicos pelas enzimas ß-lactamases); a prevenção da acumulação intracelular do antibiótico através da redução da permeabilidade celular ao antibiótico (ex: resistência da bactéria Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) ao imipenem) ou da existência de bombas de efluxo dos antibióticos das células bacterianas (ex: resistência da família das enterobacteriáceas às tetraciclinas); as alterações nas moléculas alvo dos antibióticos (ex: resistência intrínseca das bactérias do género Enterococcus às cefalosporinas), e a produção de moléculas alvo alternativas que não são inibidas pelo antibiótico, enquanto se continua a produzir as moléculas alvo originais, contornando desse modo a inibição induzida pelo antibiótico (ex: resistência da bactéria Staphylococcus aureus (S. aureus) à meticilina)^32,33.

Considerando a evolução da resistência aos antibióticos nas bactérias Gram-positivas, verifica-se que a espécie S. aureus^13,34 e o género Enterococcus são as bactérias Gram-positivas que apresentam maiores problemas de resistência aos antibióticos¹³.

Relativamente à espécie S. aureus, é de salientar que as primeiras estirpes produtoras de penicilinases e que eram também resistentes aos outros antibióticos usualmente disponíveis causaram problemas clínicos consideráveis na década de 50, que levaram à introdução da meticilina e de outras penicilinas semissintéticas, resultando numa redução acentuada dessas estirpes¹³. No entanto, pouco tempo depois da introdução da meticilina em 1960, foram isoladas amostras de S. aureus resistentes à meticilina (MRSA) no Reino Unido, o que marcou o aparecimento das estirpes de S. aureus resistentes à meticilina («methicillin-resistant S. aureus»)^34–36, que posteriormente se disseminaram a nível mundial^13,34,35,37.

A informação da prevalência de MRSA em inúmeros países revela uma grande variação, desde cerca de 1,0% em países como a Holanda até níveis de 25,0-50,0% em muitos países do continente americano, na Austrália e em alguns países do sul da Europa^13,35,37.

Considerando a evolução da resistência aos antibióticos nas bactérias Gram-negativas, verifica-se que o mais importante mecanismo de resistência aos antibióticos nestas bactérias é a produção de enzimas ß-lactamases³⁴. Relativamente à família das enterobacteriáceas, é de referir que, após a introdução da ampicilina na década de 1960, a resistência aos agentes ß-lactâmicos tornou-se um importante problema clínico, devido à transferência por plasmídeos de genes de resistência codificando ß-lactamases de serina temoniera (TEM) e «sulfhydryl variable» (SHV)¹³.

Nos anos 80, após a introdução das cefalosporinas de terceira geração, foram reportados genes TEM e SHV mutados, que se disseminaram principalmente entre o género Klebsiella spp e a espécie Escherichia coli (E. coli), o que marcou a emergência das estirpes produtoras de ß-lactamases de largo espectro (ESBL – «extended spectrum ß-lactamases»), que se definem por serem capazes de hidrolisar cefalosporinas de terceira geração e monobactamos^13,34,41.

Posteriormente, surgiu uma nova família de ß-lactamases, designada como enzimas «cefotaximases Munich» (CTX-M), que se disseminou por todos os continentes^13,42. Na Europa, verificaram-se na última década (2000-2010) alterações consideráveis nos tipos de ESBL com maior prevalência, com as estirpes produtoras de CTX-M a tornarem-se dominantes, particularmente as de CTX-M-15, dominantes no Reino Unido e em França, e as de CTX-M-14, frequentes em Espanha^13,34. É de salientar que o aumento do uso de carbapenemos no tratamento de infeções por enterobacteriáceas multirresistentes tem levado ao aumento da disseminação da resistência a estes agentes^13,34, a qual é mediada pela transferência de enzimas carbapenemases (que destroem os carbapenemos), particularmente das famílias imipenemases (IMP) e «Verona integron-encoded metallo- ß lactamases» (VIM), através de plasmídeos^13,34,37,43.

Existem ainda outras bactérias Gram-negativas associadas a problemas de resistência aos antibióticos, tais como as pertencentes aos géneros Pseudomonas (principalmente a bactéria Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa)) e Acinetobacter (particularmente a espécie Acinetobacter baumannii (A. baumannii))^13,34,37. As bactérias da espécie P. aeruginosa e da espécie A. baumannii são bactérias ambientais altamente disseminadas, que causam problemas significativos em doentes imunodeprimidos e em doentes internados em unidades de cuidados intensivos hospitalares, onde existem reservatórios destas bactérias^13,44,45.

As bactérias P. aeruginosa apresentam resistência à maioria dos agentes ß-lactâmicos e às fluoroquinolonas, o que fez com que os carbapenemos fossem usados crescentemente para o tratamento de infeções por Pseudomonas, levando à disseminação da resistência destas bactérias mediada pelas carbapenemases dos tipos VIM e IMP por todo o mundo^13,34.

As bactérias do género Acinetobacter produzem uma grande variedade de ß-lactamases e apresentam um largo espectro de mecanismos intrínsecos de resistência, pelo que algumas estirpes são resistentes a todos os antibióticos conhecidos, exceto à colistina^13,37.

Evolução da resistência microbiana em Portugal e o seu enquadramento no contexto europeu

Considerando a evolução da resistência microbiana em Portugal, observa-se que, à semelhança do que acontece a nível mundial, as bactérias patogénicas mais resistentes aos antibióticos em Portugal são: MRSA, Enterococcus resistentes à vancomicina, Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) resistentes à penicilina, enterobacteriáceas produtoras de ESBL ou de carbapenemases, e P. aeruginosa e A. baumannii resistentes aos carbapenemos⁴⁶.

A tabela 1 apresenta dados do Centro Europeu de Prevenção e Controlo de Doenças relativos aos perfis de resistência microbiana em Portugal, nos anos de 2003-2013⁴⁷.

Considerando o nível de resistência à vancomicina das bactérias do género Enterococcus (particularmente da espécie Enterococcus faecium), verifica-se que este diminuiu para aproximadamente metade (de 47,0 para 22,0% das amostras isoladas) no período compreendido entre 2003-2013, sendo que, ainda assim, Portugal apresenta um valor bastante superior ao valor do conjunto dos países europeus (8,9%), sendo um dos países europeus com maior nível de resistência destas bactérias à vancomicina⁴⁷.

Relativamente à taxa de resistência à penicilina da espécie S. pneumoniae, observa-se que esta diminuiu entre 2003-2013, apresentando um valor relativamente baixo (7,6% em 2013) e inferior ao valor do conjunto dos países europeus (13,6%), existindo alguns países europeus com valores bastante superiores (ex: Espanha (27,6%) e França (22,4%))⁴⁷. Em 2007, Correa et al.⁴⁹ realizaram um estudo num hospital em Espanha, onde verificaram uma taxa de resistência de 17,9%, valor superior ao apresentado por Portugal e ao apresentado pelo conjunto dos países europeus.

Considerando o nível de resistência da espécie E. coli a antibióticos habitualmente usados, observa-se que este aumentou no período entre 2003-2013, sendo que o valor de resistência às cefalosporinas de terceira geração em 2013 (14,9%) é superior ao valor do conjunto dos países europeus (12,6%), existindo, porém, muitos países europeus com valores superiores de resistência a estes agentes (ex: Bulgária (39,6%) e Itália (26,2%)), causada em grande parte pela produção de ESBL⁴⁷. Picozzi et al. realizaram um estudo entre janeiro de 2008 e dezembro de 2010 em hospitais de Milão, em Itália, onde observaram um nível de E. coli produtoras de ESBL superior aos valores verificados em Portugal e no conjunto dos países europeus⁵⁰.

Em relação à espécie Klebsiella pneumoniae (K. pneumoniae), verifica-se que, no período entre 2005-2013, ocorreu um grande aumento da resistência desta bactéria a antibióticos habitualmente usados como os aminoglicosídeos (de < 1,0 para 30,3% do total das amostras isoladas), apesar de existirem vários países europeus (ex: Polónia (58,4%) e Eslováquia (64,0%)) com valores mais elevados em 2013, e as fluoroquinolonas (de < 1,0 para 35,7% do total das amostras isoladas), existindo, no entanto, muitos países europeus (ex: Grécia (67,6%) e Polónia (70,1%)) com valores mais elevados em 2013⁴⁷. Neonakis et al.⁵¹ realizaram um estudo num hospital universitário da Grécia, em 2008, em que observaram um nível de resistência da K. pneumoniae às fluoroquinolonas de 64%, o que corrobora o elevado nível de resistência desta espécie às fluoroquinolonas na Grécia.

Considerando o nível de resistência aos antibióticos da espécie P. aeruginosa, verifica-se que ocorreu uma diminuição do nível de resistência na maioria das classes de antibióticos habitualmente usadas entre 2006-2013, apesar dessa diminuição ter sido pouco acentuada (ex: resistência aos carbapenemos desceu de 21,0 para 20,6%), sendo que o valor da resistência aos carbapenemos era, em 2013, superior ao valor do conjunto dos países europeus (17,6%), apesar de existirem países europeus com valores mais elevados (ex: Grécia (49,3%) e Itália (25,9%))⁴⁷.

É importante salientar que os dados divulgados no relatório «SURVEILLANCE REPORT: Antimicrobial resistance surveillance in Europe, 2013» referem-se exclusivamente a isolados provenientes de bacteriemias e de infeções no líquido cefalorraquidiano, excluindo todos os outros isolados provenientes de outras infeções comuns, como as infeções respiratórias ou urinárias, pelo que estes resultados apresentam uma importante limitação.

Relativamente ao nível de resistência na espécie A. baumannii, dados da Direção-Geral de Saúde relativos às unidades de cuidados intensivos hospitalares¹¹ revelam que este apresentou uma tendência de crescimento entre 2006-2009, atingindo valores muito elevados de resistência às fluoroquinolonas (89,2%) e aos carbapenemos (90,0%). Nos últimos anos, verificou-se o aparecimento de um clone epidémico de A. baumannii em Portugal, o «sequence type 118» (ST 118), que produz carbapenemases do tipo oxacilinases – 23 (OXA-23), tendo-se disseminado por vários hospitais e estando a substituir os clones, até então, mais frequentes em Portugal; o «sequence type 92» (ST 92), produtor de carbapenemases do tipo OXA-23 e o «sequence type 98» (ST 98), produtor de carbapenemases do tipo oxacilinases – 24 (OXA-24)^52,53.

Conclusões

Uma outra medida a tomar, com vista a prevenir a emergência e disseminação das resistências bacterianas, é restringir o consumo de antibióticos na prática veterinária e na produção animal, atividades responsáveis pelo consumo inadequado de muitos antibióticos e pela seleção de estirpes resistentes que depois se transmitem para outros animais e para os humanos.

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Financiamento

Projeto financiado pela Fundacão para a Ciência e Tecnologia (FCT) (PTDC/SAU-ESA/105530/2008), Ministério da Educacão e Ciência e co-financiado pelo FEDER através do POFC-COMPETE. iB.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao iBiMED (UID/BIM/04501/2013).

*Autor para correspondência: Correio eletrónico: ruijoao@ua.pt