Gisela Calado, Graça Loureiro

Serviço de Imunoalergologia, Hospitais da Universidade de Coimbra

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RESUMO

O stress é reconhecido como um factor importante de exacerbação, agravamento e diminuição da resposta ao tratamento de várias doenças alérgicas, nomeadamente da conjuntivite, rinite, asma e dermatite atópica. Contudo, os seus mecanismos etiopatogénicos continuam mal esclarecidos. Neste artigo revêem-se os mecanismos potencialmente responsáveis pelo impacto do stress sobre a doença alérgica, abordando-se o papel do sistema neuroendócrino e das suas interacções com o sistema imune, a interferência com a via oxidativa, a influência da corticorresistência e a importância dos factores genéticos.

Palavras-chave: Corticorresistência, doença alérgica, genética, sistema imune, sistema neuroendócrino, stress, via oxidativa.

ABSTRACT

Stress is recognized as an important factor of exacerbation, worsening and lack of treatment response in several allergic diseases, namely in conjunctivitis, rhinitis, asthma and atopic dermatitis. However, its etiopathogenic mechanisms are still poorly understood. In this article, the potential mechanisms responsible by the impact of stress in allergic disease are reviewed, addressing the role of the neuroendocrine system and its interactions with the immune system, the interference with the oxidative pathway, the impact of corticoresistance and the importance of genetic factors.

Key-words: Allergic disease, corticoresistance, genetics, immune system, neuroendocrine system, oxidative pathway, stress.

INTRODUÇÃO

O termo stress refere-se à resposta adaptativa do organismo perante um estímulo gerador de tensão ou sobrecarga, perigo de descompensação ou perda da homeostase. Deste modo, o stress pode ser físico, psicológico ou uma combinação dos dois. Dependendo da sua duração, pode definir-se como agudo (horas ou dias) ou crónico (meses a anos).

O stress foi inicialmente considerado por Hans Selye¹, em 1936, um denominador comum a todas as reacções adaptativas do organismo, não sendo directamente lesivo para a saúde. Só mais tarde surgiria o conceito de stress como indutor de alterações fisiopatológicas (“stress distress”), definindo-se esta resposta como uma reacção psicofisiológica a estímulos nocivos físicos ou psicológicos^1,2.

Antes da sua base inflamatória ter sido descoberta na segunda metade do século XX, as doenças alérgicas eram consideradas psicogénicas, tendo a asma e a dermatite atópica sido incluídas entre as sete doenças psicossomáticas clássicas³. Mais tarde, George Salomón foi o primeiro a afirmar a interferência dos estados emocionais (stress psicológico) com as células NK, aumentando a susceptibilidade a infecções; posteriormente, demonstrou correlação entre o nível de stress e a resposta linfoproliferativa⁴.

O reconhecimento da interregulação recíproca entre os sistemas nervoso e imunológico deu origem a um novo campo de estudo, a Psiconeuroimunologia. De facto, o stress crónico tem sido associado a múltiplas patologias, nomeadamente cardiovasculares (hipertensão arterial, arteriosclerose, miocardiopatia isquémica), psiquiátricas (depressão), endócrinas (diabetes mellitus, dislipidemia), gastrintestinais (síndrome do cólon irritável), neurológicas (acidentes cerebrovasculares) e infecciosas⁵. O inverso também ocorre, com as doenças orgânicas a influenciarem o humor e a desencadearem stress, verificando-se assim uma relação bidireccional⁶.

O stress é reconhecido como um factor importante no desencadeamento, agravamento e diminuição da resposta ao tratamento de várias doenças alérgicas, nomeadamente da conjuntivite, rinite, asma e dermatite atópica.

Contudo, os seus mecanismos etiopatogénicos continuam mal esclarecidos. Neste artigo os autores pretendem rever os conhecimentos actuais relativos aos mecanismos potencialmente envolvidos no impacto do stress sobre a doença alérgica.

MECANISMOS

O stress induz uma série de respostas fisiológicas, emocionais e comportamentais com o intuito de proteger o hospedeiro e de restabelecer a homeostase. Quando as respostas são excessivas ou prolongadas, como acontece na exposição crónica ao stress, podem tornar-se deletérias para o organismo^7,8. Os mecanismos que, de forma independente ou interligada, ajudam a explicar a relação entre o stress e a doença alérgica, têm sido alvo de grande interesse.

Stress e sistema neuroendócrino

A intercomunicação entre o sistema nervoso central (SNC) e o sistema imune é feita através do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR) e do sistema nervoso autónomo (SNA). Esta comunicação é mediada pela acção de hormonas (adrenalina e corticosteróides), neurotransmissores (acetilcolina, noradrenalina (NA), serotonina, histamina, ácido glutâmico, ácido gama-aminobutírico (GABA), neuropéptidos (hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona antidiurética (ADH), prolactina, bradicinina, somatostatina, péptido intestinal vasoactivo (VIP), substância P (SP), neuropéptido Y, encefalina, endorfina), neurotrofinas (factor de crescimento do nervo – NGF) e citocinas⁹(Figura 1).

Figura 1. Stress e sistema neuroendócrino

A percepção de stress induz a activação do núcleo paraventricular do hipotálamo, com secreção de hormona libertadora de corticotropina (CRH) e de ADH, bem como a activação do locus coeruleus, centro produtor de NA e que também é activado pela CRH⁵. A CRH e a ADH activam o eixo HHSR, estimulando a produção de ACTH pelo lobo anterior da hipófise, com consequente activação da secreção de cortisol e catecolaminas (adrenalina e NA) pelo córtex e medula da glândula suprarrenal, respectivamente⁵.

Este aumento de cortisol e catecolaminas permite uma rápida mobilização de energia e oxigénio para os locais necessários, nomeadamente para os músculos e cérebro.

O cortisol, com a sua acção anti-inflamatória, tem ainda um papel fundamental na defesa contra os efeitos deletérios da resposta pró-inflamatória que é activada pelo stress¹⁰.

Em resposta ao stress prolongado, a expressão de RNAm da CRH no hipotálamo e da pró–opiomelanocortina (POMC) na hipófise anterior, precursor da ACTH, aumentam simultaneamente a hipersecreção de CRH e ACTH. Contudo, a exposição continuada à CRH induz uma diminuição da expressão dos receptores CRH-R1 na hipófise por feedback negativo, com consequente diminuição da produção de ACTH em resposta à CRH e diminuição da secreção de cortisol^7,11. Apesar de a expressão basal de ADH pelo hipotálamo ser baixa, o seu aumento em resposta ao stress crónico é substancial. Deste modo, na presença de CRH (mas não de forma isolada), a ADH actua sinergicamente para potenciar a produção de ACTH através da ligação a um receptor da ADH, sem afectar a transcrição de POMC, permitindo manter a resposta da ACTH a novos estímulos indutores de stress, apesar da diminuição dos receptores CRH-R1 secundária à activação prolongada do eixo HHSR^11,12.

Na exposição aguda ao stress, o aumento do cortisol contraria o agravamento da inflamação alérgica⁷. Alguns autores têm reportado um menor aumento dos níveis de cortisol em resposta ao stress em doentes alérgicos, comparativamente a controlos saudáveis¹³, embora não haja estudos prospectivos que esclareçam se esta diferença é causa ou consequência da doença alérgica. Outros autores mostraram que crianças e adultos com resolução mais rápida das exacerbações de asma alérgica apresentam uma maior elevação dos níveis de cortisol durante a exacerbação, comparativamente àqueles com resolução mais lenta^14,15.

Estes estudos deixam patente a importância da integridade do eixo HHSR no curso da doença alérgica, podendo justificar um maior impacto negativo do stress nos doentes com supressão deste eixo. O cortisol tem ainda um papel regulador fundamental sobre o eixo HHSR: diminui a síntese e secreção de CRH e ACTH por feedback negativo sobre o hipotálamo e a hipófise, respectivamente¹⁶; diminui a expressão de CRH-R1 na hipófise, ocorrendo simultaneamente a diminuição da resposta destes ao efeito estimulador da CRH¹⁶; ao ligar-se aos receptores de corticosteróides (GR) presentes no hipocampo, regula negativamente o núcleo paraventricular do hipotálamo e o eixo HHSR¹⁷.

A activação do SNA é outro pilar fundamental na resposta ao stress e na intercomunicação entre o SNC e o sistema imune, uma vez que inerva órgãos e sistemas com uma importante função no sistema imune, nomeadamente fígado, baço, timo, medula óssea, gânglios linfáticos, pele, sistemas digestivo e respiratório. O SNA é constituído pelo sistema nervoso simpático (SNS) ou noradrenérgico, pelo sistema nervoso parassimpático (SNP) ou colinérgico, e pelo sistema não adrenérgico não colinérgico (SNANC) ou peptidérgico. A NA e a acetilcolina são os neurotransmissores do SNS e SNP, respectivamente, pelo que a NA secretada pelo locus coeruleus contribui para a activação do SNS. O SNS e o SNP têm acções antagónicas e é do equilíbrio entre estes dois sistemas que resulta o funcionamento normal dos órgãos. Enquanto o SNS é responsável pela mobilização de energia e oxigénio necessários à resposta de luta ou fuga perante uma situação de stress (aumenta a frequência cardíaca, a pressão arterial e o metabolismo, diminui as secreções e a peristalse, induz vasoconstrição e broncodilatação), o SNP tem os efeitos opostos, induzindo aumento das secreções, vasodilatação e edema e sendo o principal responsável pela broncoconstrição¹⁸. O SNANC tem vários mediadores, nomeadamente o VIP, a SP, as neurocininas A e B e o péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), particularmente envolvidos na inflamação neurogénica (como abordado em secção própria).

Stress e sistema imune

A activação dos sistemas nervoso e endócrino pelo stress influencia fortemente o comportamento das células do sistema imune. A CRH, produzida pelo hipotálamo e perifericamente pelos tecidos lesados, pode ligar-se aos receptores de CRH presentes na superfície mastocitária e induzir a sua desgranulação, com a libertação de citocinas e mediadores pró-inflamatórios¹⁹. Por outro lado, os próprios mastócitos sintetizam e secretam CRH em resposta à estimulação do seu receptor FcεRI²⁰.

As neurotrofinas e os neuropéptidos são os principais mediadores da inflamação neurogénica (Quadro 1), uma resposta inflamatória resultante da acção moduladora destes neuromediadores sobre as células imunes e/ou estruturais²⁶. Da estimulação das terminações nervosas sensoriais em resposta ao stress e a estímulos químicos (produzidos durante a inflamação e lesão tecidual) resulta a secreção de neuropéptidos pró-inflamatórios que medeiam a função excitatória do SNANC por ligação a três receptores específicos das taquicininas: NK-1 (específico para a SP), NK-2 (específico para a neurocinina A) e NK-3 (específico para a neurocinina B)²⁷. O VIP medeia a função inibitória do SNANC²⁴. Os neuropéptidos são degradados rapidamente pela acção de peptidases, nomeadamente a endopeptidase neutra (presente nas mucosa e submucosa das vias aéreas) e a enzima conversora da angiotensina (presente nas células vasculares)²⁸. A degradação rápida dos neuropéptidos obriga a que as suas acções sejam limitadas no tempo e restritas ao local onde são produzidas²⁹, sendo considerados importantes na iniciação da inflamação neurogénica^30,31. Contudo, a diminuição da actividade das peptidases contribui para a perpetuação deste processo inflamatório. Curiosamente, apesar de em resposta ao stress crónico as neurotrofinas, que actuam como factores de crescimento do nervo³², diminuirem em várias áreas cerebrais de ratos³³, o mesmo não se verifica nos locais de inflamação alérgica, onde a sua expressão aumenta³⁴. Num modelo murino de asma, Hahn t al demonstraram que a IL-1β, o TNF-α e as citocinas Th₂estimulam fortemente a produção do factor de crescimento do nervo (NGF) e do factor neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) pelas células epiteliais das vias aéreas, o que não acontece com o IFN-γ, uma citocina Th₁³⁵. Apesar de a exposição crónica ao stress não ter um efeito estimulador directo sobre as neurotrofinas, a inflamação neurogénica (mediada pelos neuropéptidos secretados em resposta ao stress) poderá ser responsável por induzir a produção local de neurotrofinas. Assim, apesar de em condições fisiológicas as células do sistema nervoso serem a fonte e alvo primários dos neuropéptidos e neurotrofinas, durante a inflamação alérgica as células estruturais (queratinócitos, células epiteliais, endoteliais e do músculo liso, células das glândulas submucosas) e do sistema imune (monócitos, macrófagos, mastócitos, linfócitos T, eosinófilos) também os podem produzir, constituindo também o seu alvo ao expressarem os seus receptores^36-40. As neurotrofinas actuam por ligação aos seguintes receptores de superfície celular: p75^NTR (receptor pan-neurotrofina ao qual se ligam, com baixa afinidade e especificidade, todas a neurotrofinas maduras), TrkA (tropomyosine-related kinase A, reconhecido especificamente pelo NGF), TrkB (activado pelo BDNF, neurotrofina 4 e 5) e TrkC (reconhecido primariamente pela neurotrofina 3)⁴¹.

Quadro 1. Principais mediadores da inflamação neurogénica

A produção local intensa e contínua de neurotrofinas durante a inflamação alérgica (por células estruturais e imunes) estimula a secreção de neuropéptidos pelas terminações nervosas sensoriais⁴², influenciando a intensidade e duração das respostas imunes locais. Deste modo, as neurotrofinas são importantes na amplificação e manutenção da inflamação neurogénica, um ciclo vicioso de interacções neuroimunes que potenciam a inflamação alérgica^26,35,42. A inflamação neurogénica resulta do efeito vasodilatador importante dos seus mediadores (a SP é um dos vasodilatadores conhecidos mais potente, 100 vezes superior à histamina em concentrações molares idênticas⁴³) e da acção moduladora dos neuropéptidos e das neurotrofinas sobre as células do sistema imune, as quais têm sido amplamente referidas na literatura⁴⁰. A SP actua sobre monócitos e macrófagos aumentando a produção de TNF-α e IL-12. Tem ainda a capacidade de induzir directamente a desgranulação dos mastócitos⁴⁴. O NGF tem uma importante acção moduladora sobre mastócitos, recrutando-os, influenciando o seu desenvolvimento e promovendo a sua sobrevivência como cofactor do stem cell factor^45,46. Num modelo murino de doença respiratória alérgica, o bloqueio da sinalização do NGF pela aplicação intranasal de anticorpos neutralizantes inibiu a resposta alérgica inicial induzida pelo alergénio, a qual é mediada pela desgranulação dos mastócitos 47. Devido à sua acção antiapoptótica, as neurotrofinas promovem a sobrevivência dos eosinófilos durante a inflamação alérgica^34,35,48, contribuindo para a eosinofilia, uma fonte importante de citocinas inflamatórias (ex. IL-4, IL-13) e quimiocinas (ex. RANTES, MCP-1), além de estimular a produção de mucina³⁵. Alguns estudos demonstraram a actividade quimiotática sobre eosinófilos do NGF, BDNF, neurotrofina-3 e neurotrofina-4^35,49. De um modo geral, a inflamação neurogénica contribui para as manifestações de doença alérgica em diferentes órgãos (olhos, vias aéreas, pele) resultando em vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e edema, prurido, recrutamento e activação de células imunes. Nas vias aéreas aumenta a secreção de muco e ainda induz broncoconstrição por aumento da actividade colinérgica¹⁸, a qual é estimulada por taquicininas⁵⁰. As neurotrofinas também podem induzir hiperreactividade brônquica (HRB), na presença e na ausência de inflamação das vias aéreas, como demonstrado num modelo murino tratado com NGF em que a HRB foi induzida sem inflamação prévia das vias aéreas⁵¹. O NGF também parece estar envolvido na remodelação das vias aéreas ao induzir a produção de colagénio e migração de fibroblastos e a sua diferenciação em miofibroblastos^52,53; tem ainda um importante papel no aumento da vascularização ao induzir a proliferação de células endoteliais e células do músculo liso vascular e ao estimular a libertação de factores pró-angiogénicos⁵⁴. Um modelo murino de asma sugeriu o papel directo das neurotrofinas na indução de um perfil Th₂, uma vez que o tratamento com anticorpos anti-NGF diminuiu a função das células Th2 e que o receptor TrkC foi encontrado nestas células mas não em Th₁ ⁵⁵. Também o BDNF demonstrou aumentar a produção de IgE específica e reduzir as citocinas de tipo Th₁, favorecendo a resposta Th₂ ⁵⁶.

Estudos recentes in vitro sugerem que a SP pode induzir um fenótipo Th₁₇ em indivíduos com distúrbio de ansiedade⁵⁷. O mecanismo implicado não é conhecido mas os mesmos autores especulam que a regulação insuficiente por células T reguladoras (Treg) possa estar envolvida, uma vez que os níveis de IL-10 e de IL-2 (citocina essencial na homeostase de Treg in vivo 58 e na sua função imunossupressora n vitro⁵⁹) estavam diminuidos. As células Th₁₇ têm um papel importante na defesa contra bactérias extracelulares e fungos⁶⁰, promovendo uma intensa quimiotaxia de neutrófilos para os locais de inflamação através da secreção de IL-8 por fagócitos e células locais (activadas pelas citocinas IL-17, IL-21, IL-1β,IL-6, TNF-α), o que torna o processo inflamatório resistente à acção dos corticosteróides. A interacção entre o sistema nervoso e o sistema imune é bidireccional, já que o sistema imune também modula a função do sistema nervoso. Um dos mecanismos resulta das citocinas secretadas, nomeadamente em resposta às infecções víricas. As infecções víricas podem agravar a resposta alérgica por diferentes mecanismos: são o desencadeante de exacerbação de asma mais frequente⁶¹, podem causar HRB inespecífica⁶², induzem a secreção de citocinas com acção sobre o eixo HHSR^63,64. A presença de vírus em células infectadas é reconhecida pela detecção de moléculas de RNA de cadeia dupla sintetizadas durante a replicação viral. Este sinal leva à transcrição e secreção de interferões (IFN)-tipo I (IFN-α e IFN-β), TNF-α, IL-1 e IL-6 por células imunes activadas, nomeadamente macrófagos (e microglia no SNC), células endoteliais, fibroblastos e neurónios. Este ambiente pró-inflamatório e antiviral protege as células vizinhas ainda não infectadas, tornando-as resistentes à replicação viral. Os IFN-tipo I activam ainda as células NK (função lítica; quando estimuladas por IL-12 secretam IFN-γ (IFN tipo II), crucial no controlo da infecção antes da activação das células T) e aumentam a expressão de MHC classe I, facilitando a apresentação de antigénio às células T CD8+. Na presença de IL-12 (secretada por macrófagos e células dendríticas) e IFN-γ, as células T CD4+ diferenciam-se no sentido Th₁, promovendo a imunidade celular através da activação de macrófagos (secreção IFN-γ) e células T CD8+(secreção de IL-2). Estas citocinas ligam-se a receptores presentes a vários níveis do eixo HHSR, estimulando a produção de cortisol por acção sobre o hipotálamo (mecanismo principal) ou por acção directa sobre a hipófise ou suprarrenal⁶³. Há ainda citocinas produzidas localmente pelo cérebro, hipófise anterior e suprarrenal, cuja acção parácrina parece amplificar e manter a actividade do eixo HHSR durante a inflamação crónica⁶³. A secreção adicional de citocinas pelas células do sistema imune é, em circunstâncias normais, inibida por feedback negativo do cortisol, protegendo o organismo de uma resposta antiviral exagerada (lesão tecidual, resposta auto-imune ou choque séptico)⁶³.

Stress e via oxidativa

O desequilíbrio entre espécies reactivas de oxigénio (ERO) e antioxidantes denomina-se stress oxidativo. A denominação ERO resulta da sua elevada capacidade de oxidar proteínas, lípidos e ADN, levando a danos estruturais importantes. As ERO são ubiquitárias no meio intra e extracelular, sendo produzidas por fontes endógenas (ex. produtos do metabolismo celular) e exógenas (ex. poluição atmosférica, fumo de tabaco)⁶⁵. O stress psicológico tem sido apontado como um factor ambiental adicional com acção pró-oxidativa⁶⁶, embora a forma como isso acontece não esteja esclarecida. Os antioxidantes endógenos são a primeira linha de defesa contra as ERO, incluindo enzimas antioxidantes (ex. famílias da superóxido dismutase, catalase, glutationa-peroxidase, glutatião S-transferase e tioredoxina) e mecanismos não enzimáticos (de baixo peso molecular: glutationa, ascorbato, urato, bilirrubina, ácido lipóico; de alto peso molecular: albumina, proteínas ligadas a metais livres, como a transferrina)⁶⁵. O equilíbrio dinâmico entre a produção de ERO e a resposta antioxidante é fundamental, sob pena de haver dano celular. Li N t al propuseram um modelo hierárquico para explicar a resposta ao stress oxidativo (Figura 2) ^67,68. Assim, baixos níveis de stress oxidativo (Nível 1) levam à transactivação do factor de transcrição factor nuclear derivado de eritróide 2 (Nrf-2), responsável pela activação da transcrição de mais de 200 genes com funções antioxidantes, anti-inflamatórias e citoprotectoras.

Figura 2. Modelo hierárquico da resposta ao stress oxidativo (adaptado da referência 68)

Quando a capacidade de defesa desta via é ultrapassada por uma maior produção de ERO, ocorre a activação de outras cascatas de sinalização intracelular potencialmente lesivas, como é o caso da activação da proteína cinase activada por mitogénio (MAPK) e do factor nuclear kB (NF-kB) (Nível 2), os quais induzem a expressão de agentes pró-inflamatórios, nomeadamente citocinas (IL-4, IL-5, IL-8, IL-10, IL-13, TNF-α), quimiocinas (MIP-1α, MCP-3, RANTES) e moléculas de adesão (ICAM-1, VCAM-1). Ao aumentar a activação e recrutamento de células efectoras através dos produtos libertados, esta resposta de “defesa” contribui para perpetuar a inflamação alérgica. Um nível ainda superior de stress oxidativo pode, em último caso, desencadear uma resposta citotóxica com origem na mitocôndria, culminando em apoptose celular ou necrose (Nível 3). O papel desta última resposta na patogénese da doença alérgica é desconhecido.

O stress oxidativo, além da sua acção pró-inflamatória, parece ter um papel adjuvante na sensibilização a aeroalergénios^69,70. Este papel pode ser explicado, pelo menos em parte, pelo seu impacto sobre as células apresentadoras de antigénios, nomedamente as células dendríticas (CD). Num estudo com CD murinas, o stress oxidativo resultante da exposição a substâncias químicas eliminadas por um tubo de escape inibiram a sua maturação induzida pela ligação de lipopolissacáridos (LPS) aos Toll-like receptors (TLR), bem como a secreção de IL-12⁷¹. Este efeito pode interferir na produção de IFN-γ pelas células T, suprimindo a diferenciação Th₁ e favorecendo um desvio Th₂. Outro estudo em modelo animal mostrou que a diminuição dos níveis de glutationa nas CD em resposta ao stress oxidativo diminuiu a resposta Th₁, mas que o tratamento destas CD com N-acetilcisteína, um precursor tiol, restaurou a imunidade Th₁ ^72,73.

Stress e corticorresistência

Os corticosteróides, pela sua potente acção anti-inflamatória, são o grupo farmacológico mais usado no tratamento das doenças alérgicas, induzindo ou inibindo a expressão de genes-alvo. Contudo, sabe-se que um subgrupo de doentes não responde à corticoterapia apesar do uso de altas doses, o que resulta da interacção de vários factores, nomeadamente genéticos, ambientais e imunológicos⁷⁴.

Admite-se que a exposição crónica ao stress, ao activar o eixo HHSR de forma prolongada, pode resultar numa resposta contra-reguladora, com subregulação da expressão e/ou funcão dos GR, levando a uma resistência funcional adquirida^7,11,74,75. Num estudo in vitro, Miller et al observaram que as células mononucleares circulantes de adolescentes e pré-adolescentes asmáticos com famílias disfuncionais eram mais resistentes aos efeitos da hidrocortisona quanto à expressão de citocinas (IL-5 e IFN-γ) e à activação de eosinófilos, comparativamente àqueles com maior apoio parental⁷⁶. A subregulação do gene que codifica o GR poderá, pelo menos em parte, justificar este fenómeno de corticor resistência^74-76. Outro mecanismo possível é a incapacidade de o GR sofrer translocação para o núcleo ou de se ligar ao ADN, onde interfere com a expressão génica⁷⁷. A diminuição do RNAm do GR e da sua expressão proteica também foram descritos⁷⁸. Não está claro se a diminuição do RNAm resulta da supressão da activação do promotor, de diminuição da sua estabilidade ou de ambos⁷⁹. A expressão do GR é subregulada pela ligação do cortisol em situações em que o stress e a inflamação alérgica coexistem, mas outras causas podem estar envolvidas, nomeadamente a inibição da expressão do gene da isoforma GRα pelo factor nuclear-kB (NF-kB) nos tecidos inflamados^79,80. Bailey MT et al mostraram que a expressão aumentada do NF-kB no núcleo de células do sistema imune ocorre em simultâneo com a incapacidade de o GR sofrer translocação para o núcleo, de se ligar ao ADN e com a diminuição da expressão do GR78. Apesar de a expressão do GR ser ubiquitária, a regulação do gene GR induz diferenças na expressão do seu RNAm e da sua proteína em diferentes subtipos celulares⁸¹. Alguns estudos têm demonstrado que o impacto do stress crónico sobre a produção de citocinas dependente dos TLR, nomeadamente do TLR-4, também pode contribuir para esta corticorresistência^82,83. Também as vias do stress oxidativo têm sido implicadas na asma corticorresistente pelo predomínio de inflamação neutrofílica (e não eosinofílica), como observado num modelo murino de exacerbação de asma⁸⁴.

Noutra perspectiva, estudos de genética e epigenética têm demonstrado que a exposição a uma resposta alterada dos GR durante a fase inicial do desenvolvimento (incluindo in utero) induz grandes alterações nos mecanismos neuroendócrinos e imunes, podendo potenciar o risco de asma⁸⁵.

Alguns estudos demonstraram a influência dos factores genéticos nos níveis basais de cortisol e nas suas variações ao acordar em adultos e crianças, o que pode interferir na actividade do eixo HHSR⁸⁶. Polimorfismos do gene do GR modificam a sensibilidade ao cortisol produzido em resposta ao stress, afectando também o eixo HHSR^21,87. Num estudo com crianças asmáticas, Miller GE et al observaram que a exposição crónica ao stress diminuiu a expressão dos genes codificadores dos GR e dos receptores adrenérgicos β2 ⁸⁸. O mesmo não se verificou com a exposição aguda isolada, embora quando sobreposta à exposição crónica tenha acentuado o impacto sobre a expressão génica. Estas crianças sob stress agudo e crónico simultâneo apresentaram uma redução de 5,5 vezes do RNAm do GR e de 9,5 vezes do RNAm do receptor adrenérgico β₂, comparativamente a crianças asmáticas sem esta exposição. Também os polimorfismos dos genes que codificam factores envolvidos nos mecanismos de feedback na resposta dos glicocorticóides ao stress, tais como o receptor da CRH (genes CRHR1 e CRHR2), o TNF-α e outros loci de citocinas, parecem estar envolvidos^86,87. A variante CRHR1, o receptor predominante na hipófise e pulmões, tem sido associada a uma melhor resposta à corticoterapia inalada⁸⁹.

Polimorfismos genéticos de enzimas antioxidantes podem contribuir para a ineficácia deste mecanismo de defesa (ex. polimorfismo da glutationa-S-transferase (GST)M1 e GSTP1). Num estudo com crianças asmáticas verificou-se sintomatologia respiratória mais importante nas crianças com os genótipos GSTM1 null ou GSTP1 Val/Val. Na presença dos dois genótipos, os sintomas respiratórios eram ainda mais graves⁹⁰. Curiosamente, os polimorfismos referidos estão presentes em aproximadamente 50% e 40% da população, respectivamente, o que revela o seu impacto na saúde⁹¹.

Stresse doença alérgica

O stress é reconhecido como um factor com impacto negativo sobre a doença alérgica, nomeadamente na conjuntivite^37,92, rinite^93,94, asma^{7,14,15,30,31,88,95,96} e dermatite atópica^24,97,98. Embora se tenha abordado cada um dos mecanismos de forma independente, a interacção entre o stress e a doença alérgica é extremamente complexa, verificando-se uma importante interligação e interregulação entre os diferentes mecanismos. A importância do sistema neuroimune-endócrino está bem definida e foi alvo de consideração neste artigo. Mais recentemente foi descrito o sistema neuroimune-cutâneo, particularmente relevante na inflamação neurogénica a nível cutâneo e cujo papel na patogénese das doenças cutâneas alérgicas e inflamatórias tem assumido um impacto crescente. Este tema foi revisto por outros autores, ultrapassando o objectivo deste artigo^24,98.

CONCLUSÃO

Não há dúvida que a relação entre os sistemas nervoso e imune é real, complexa e bidirecional. A dificuldade em quantificar o impacto clínico da exposição crónica ao stress na doença alérgica leva a que na maioria das vezes este seja menosprezado. Os mecanismos que, de forma independente ou interligada, ajudam a explicar esta relação têm sido alvo de grande interesse, havendo ainda muito por descobrir. Os conhecimentos actuais sugerem que, em indivíduos geneticamente predispostos, a exposição crónica ao stress pode favorecer a expressão de doença alérgica, bem como complicar o controlo da mesma. A melhor elucidação dos mecanismos responsáveis pela interação entre o stress e a doença alérgica poderá ajudar a identificar novos alvos terapêuticos, melhorando a abordagem da doença alérgica.

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Contacto

Gisela Calado

Serviço de Imunoalergologia

Hospitais da Universidade de Coimbra

Praceta Professor Mota Pinto

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