André Mendes da Graça^1,2, Isabel Sampaio¹, Carlos Moniz^1,2

¹ S. Neonatologia, Dep. Pediatria, HS Maria, CHLN, EPE.

² Clínica Universitária de Pediatria, Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

CORRESPONDÊNCIA

RESUMO

A hipotermia induzida (HI) é considerada actualmente a terapêutica neuroprotectora de eleição para a encefalopatia hipoxico-isquémica (EHI) moderada a grave no recém-nascido (RN) de termo, já existindo experiência considerável na sua utilização em contexto clínico. Consiste na redução da temperatura corporal para valores entre 33 e 34ºC durante 72 horas, seguida de um reaquecimento progressivo.

No momento actual tornou-se crucial que todos os médicos que prestam assistência ao recém-nascido conheçam as indica­ções para este tratamento e as especificidades da abordagem inicial destes doentes, sendo imprescindível iniciar medidas de hipotermia passiva no local de nascimento, que devem ser man­tidas durante o transporte.

A implementação do programa de hipotermia na UCIN-HSM permitiu o acesso dos RN portugueses à única terapêutica eficaz na EHI. Apesar de alguns RN terem nascido a grande distância de Lisboa, foi possível iniciar sempre a HI dentro da janela terapêuti­ca. Tratou-se de um grupo de RN gravemente doentes, frequente­mente com falência multiorgânica e sujeitos a alterações na fisiologia de vários órgãos e sistemas condicionadas pela hipotermia. Ao longo do tempo, a par de um aumento no número de doentes referenciados, verificamos um aumento relativo dos casos menos graves, o que reflecte um aumento da sensibilidade dos pediatras para a importância de referenciar atempadamente estes doentes para uma UCIN com programa de hipotermia.

INTRODUÇÃO

Conceitos e epidemiologia

A encefalopatia neonatal consiste num síndroma caracte­rizado por disfunção neurológica com início no primeiro dia de vida, que se manifesta por dificuldade em iniciar e manter a res­piração, diminuição do tónus e reflexos, depressão do estado de cons ciência e convulsões⁽¹⁾. O termo encefalopatia hipoxico­-isquémica (EHI) diz respeito aos casos de encefalopatia ne­onatal em que exista evidência clara de um evento hipoxico­-isquémico recente na etiologia do quadro clínico⁽²⁾, devendo ser evitada a utilização generalizada do termo asfixia perinatal na descrição da situação clínica destes doentes.

A incidência estimada da encefalopatia neonatal varia entre um a oito por 1000 nascimentos e é uma causa importante de morbilidade e mortalidade^(3,4). Apesar da melhoria dos cuidados de saúde perinatais nos países desenvolvidos, a sua incidência mantém-se elevada (um a dois casos por 1000 nascimentos)⁽²⁾. Não existindo números publicados que permitam avaliar a nos­sa realidade, mas sendo a incidência de EHI inversamente pro­porcional à qualidade dos cuidados perinatais, podemos estimar que a incidência em Portugal seja comparável aos melhores resultados publicados na literatura, pelo que nascerão anualmente pelo menos 100 RN em Portugal com esta situação clínica.

Fisiopatologia

A fisiopatologia da lesão celular na EHI inclui um padrão bifásico de morte celular⁽³⁾, sabendo-se que o período mais rele­vante para o estabelecimento da lesão neuronal ocorre após a recuperação da hipoxia⁽⁴⁾. Numa primeira fase ocorre morte celu­lar por falência energética secundária a uma depleção de adeno­sina trifosfato (ATP) provocada pela hipoxia (o que origina lesão membranar, acumulação intracelular de cálcio, sódio e água, edema citotóxico e morte celular necrótica). Com a reanimação ocorre a reperfusão e a reoxigenação dos tecidos comprometi­dos, iniciando-se uma série complexa de processos bioquímicos interligados entre si e que levam a uma morte celular secundá­ria. Estes processos incluem a formação de radicais livres e a acumulação de neurotransmissores excitatórios como o gluta­mato e citoquinas pro-inflamatórias, e condicionam disfunção micro-circulatória cerebral, lesão celular directa e estimulação da apoptose⁽⁴⁾. O processo de lesão celular secundária prolonga-se por várias horas após a agressão inicial, constituindo uma janela de oportunidade para a intervenção terapêutica^(3,5).

Por outro lado, a hipotermia induzida, que foi objecto de múltiplos ensaios clínicos aleatorizados na última década^(11-15), viu demonstrada a sua eficácia e segurança, estabelecendo-se como uma técnica segura e eficaz na redução do risco de morte ou sequelas na EHI moderada a grave em recém-nascidos (RN) de termo sujeitos a asfixia perinatal aguda, o que foi confirmado por meta-análises^{(16 -17)}. A hipotermia actua através de diversos mecanismos, tais como a diminuição do metabolismo cerebral, a redução do edema cerebral citotóxico, a redução da pressão intracraniana e a inibição da apoptose^(4,18-21).

Evidência científica

A evidência científica em que se baseia a recomendação para a utilização da hipotermia induzida passou por 3 fases dis­tintas: os estudos no modelo animal, os estudos de segurança em pequenos grupos^(22-24) e os grandes estudos aleatorizados de eficácia com seguimento até aos 18 meses de idade. A grande maioria dos estudos utilizou uma redução da temperatura cor­poral em três a quatro graus Celsius iniciada nas primeiras seis horas de vida e mantida por um período até 72 horas. Apesar de algumas diferenças metodológicas, os estudos são muito seme­lhantes entre si nos critérios de inclusão e exclusão de doentes e nos aspectos técnicos do tratamento, sendo incluídos RN com evidência clínica de asfixia (necessidade de reanimação prolon­gada, índice de Apgar baixo) ou acidose metabólica grave na primeira hora de vida (pH inferior a sete ou défice de bases supe­rior a 16 mmol/l), e que apresentassem clínica de encefalopatia moderada a grave ou convulsões^(11-13). Em três dos estudos a existência de encefalopatia tinha de ser confirmada através de uma monitorização de electroencefalograma de amplitude inte­grada (aEEG) por um período de 30 minutos antes de iniciar o tratamento. Os métodos de obtenção da hipotermia consistiram no arrefecimento corporal total com recurso a um colchão de ar­refecimento ou na hipotermia cerebral selectiva com recurso a um capacete de arrefecimento. O objectivo primário analisado foi o mesmo nos três estudos com seguimento a médio prazo: redução da morte ou sequelas graves do neurodesenvolvimento aos 18 meses.

A confiança nos resultados obtidos assenta na elevada qualidade metodológica, na adesão quase universal ao segui­mento aos 18 meses (superior a 95%) e na grande consistên­cia dos resultados^(14-17), todos apontando para uma redução da morte ou sequelas, embora apenas um destes tenha atingido significância estatística para o objectivo primário. A semelhança metodológica permitiu a elaboração de uma meta-análise, que inclui 767 recém-nascidos seguidos até aos 18 meses em três estudos aleatorizados, e que demonstrou uma redução na ocor­rência de morte ou sequelas graves do desenvolvimento psico­-motor com um número necessário tratar de nove⁽¹⁷⁾. Entre os sobreviventes observou-se uma redução de sequelas graves e de paralisia cerebral e um aumento da sobrevivência sem seque­las aos 18 meses superior a 50%⁽¹⁷⁾. Na análise da mortalidade e efeitos secundários do tratamento, foram incluídos mais três estudos perfazendo um total de 1320 recém-nascidos. Não fo­ram observados efeitos secundários clinicamente significativos na aplicação desta técnica a RN de termo^(14-17). Como esperado, está descrita uma diminuição da frequência cardíaca sem reper­cussão hemodinâmica (tipicamente uma diminuição de dez batimentos por minuto por cada grau de redução da temperatura), trombocitopenia ligeira, alterações da coagulação e hipocaliémia ligeiras. No entanto, nenhum dos estudos foi desenhado para detectar complicações pouco frequentes e, embora a hipotermia já esteja a ser utilizada fora do contexto de estudos há mais de dois anos sem evidência de complicações significativas nos registos existentes⁽²⁵⁾, ainda é necessário acumular mais experiên­cia sobretudo na sua aplicação a RN com patologia associada como a hipertensão pulmonar e a isquémia miocárdica.

Assim, perante a evidência de segurança e eficácia e na ausência de outras intervenções terapêuticas disponíveis, esta técnica tem sido crescentemente utilizada no contexto clínico^(25-30) e foi considerada recentemente uma abordagem recomendável⁽²⁹⁾ no tratamento de recém-nascidos com ence­falopatia hipoxico-isquémica moderada a grave, devendo ser oferecida a todos os recém-nascidos com esta entidade que preencham critérios de inclusão semelhantes aos utilizados nos grandes estudos.

HIPOTERMIA NO CONTEXTO CLÍNICO E EXPERIÊNCIA DA UCIN-HSM

Critérios para iniciar tratamento

a) Critérios sugestivos de asfixia

Índice de Apgar igual ou inferior a 5 aos 10 minutos de vida

Necessidade continuada de reanimação aos 10 minutos de vida

pH < 7.0 no sangue do cordão ou na primeira hora de vida

– Défice de bases ≥ 16 mM no sangue do cordão ou na primeira hora de vida

b) Encefalopatia ou convulsões

c) Electroencefalograma de amplitude integrada (aEEG) com alteração da actividade de base e/ou convulsões

Sendo a hipotermia neste momento o único tratamento disponível e tendo em conta a sua segurança, é compreensível que se considere a sua utilização em casos particulares que não preencham os critérios publicados. Tem sido sobretudo discu­tida a utilização em RN com 35 semanas^(30,31), em RN que se apresentam depois das seis horas de vida^(32,33) e em RN com malformações congénitas ou patologia cirúrgica, assim como em casos de enfarte cerebral perinatal e paragem cardio-respiratória pós-natal^{(34 -36)}.

o esclarecimento dos pais acerca da ausência de evidência científica da segurança e eficácia da terapêutica naquele contexto.

Na nossa experiência todos os casos apresentaram os cri­térios de inclusão predefinidos, à excepção de um RN que foi tratado após uma paragem cardiorrespiratória pós-natal precoce de difícil recuperação, à qual se seguiu um quadro de encefalopatia. Em todos os recém-nascidos tratados houve evidência de acidose metabólica na gasimetria efectuada na primeira hora de vida, com pH entre 6.50-7.20 (mediana de 6.96) e défice de bases entre 4.6 a 27.7 mEq/l (mediana de 18 mEq/l). O índice de Apgar foi muito variável, apresentando medianas de 2, 4 e 5 aos 1, 5 e 10 minutos, respectivamente.

Na admissão catorze RN (48%) apresentavam encefalopatia grave (coma, hipotonia, sem movimentos espontâneos, refle­xos primitivos ou respiração autónoma). Destes RN, treze (93%) apresentaram padrões de aEEG gravemente alterados (supressão ou surto-supressão) e num caso (7%) o traçado de base estava moderadamente alterado.

Nove RN (31%) apresentavam clínica de encefalopatia moderada (letargia, hipotonia, movimentos espontâneos raros, reflexos primitivos diminuídos e convulsões frequentes). Todos tinham alterações no aEEG (dois com traçado de base normal com convulsões eléctricas, dois com alterações moderadas, quatro com surto-supressão, um com traçado de supressão).

Seis RN (21%) apresentavam na admissão clínica de en­cefalopatia ligeira (irritabilidade, tónus normal ou hipertonia, reflexos primitivos presentes e convulsões pouco frequentes). Utilizando unicamente critérios clínicos estes bebés não teriam sido tratados, mas todos apresentavam alterações no aEEG que aconselhavam a sua inclusão no tratamento (metade com padrão de surto supressão e a outra metade com evidência de convulsões).

Cuidados imediatos ao recém-nascido no hospital de origem e transporte

Dado que a hipotermia só deve ser realizada em centros de referência, é natural que a maioria destes RN venha a nas­cer fora destes centros. Assim, é crucial que todos os pediatras que prestam assistência a recém-nascidos numa sala de partos conheçam as indicações para este tratamento. As manobras de reanimação devem ser executadas de acordo com os protocolos locais, embora se defenda a suspensão das medidas de aqueci­mento aos dez minutos de vida quando se considera a indicação para este tratamento. Após a admissão na unidade de Neonatologia do hospital onde nasce o RN a situação clínica deverá ser discutida com o centro de tratamento. Confirmada a indica­ção para o tratamento devem ser desligadas todas as fontes de aquecimento activo, iniciada a monitorização da temperatura (monitorização contínua se possível ou então intermitente cada quinze minutos), devendo-se manter a temperatura corporal entre 34 e 35ºC (hipotermia passiva). Este nível de hipotermia corresponde na maioria dos casos à temperatura que um RN com EHI atinge se não for aquecido, sendo algumas vezes ne­cessário recorrer à utilização de uma ou mais mantas para evi­tar hipotermia excessiva. O inverso tende a ocorrer com menos frequência, estando indicado colocar sacos com água fria perto do RN, mas sem contacto directo e sempre com monitorização contínua ou muito frequente da temperatura central. A aplicação das medidas referidas de monitorização da temperatura e de hi­potermia passiva devem manter-se durante o transporte até ao centro de tratamento.

Na nossa casuística apenas dois casos nasceram no nosso hospital, sendo todos os outros transferidos de diversos hospitais de todo o território continental (Região Norte – 10, Lisboa e Vale do Tejo – 18, Algarve – 1). Todos iniciaram hipotermia passiva no hospital de origem e durante o transporte, sendo a temperatura central mediana na admissão de 34ºC. Todos iniciaram hipoter­mia activa antes das 12 horas de vida (média 5,9) e apenas num caso houve necessidade de transporte por via aérea.

Evolução neurológica e avaliação do prognóstico

A determinação do prognóstico neurológico de um RN com EHI faz-se com uma análise conjunta de vários parâmetros com valor prognóstico bem estabelecido nesta situação. As maiorias desses factores são determináveis à cabeceira do doente, e vão desde avaliações neurológicas padronizadas, cuja fiabilidade está limitada pela utilização de sedação (como os métodos descritos por Thompson, Dubowitz e Prechtl),^{(38 -42)} até à ecografia cerebral com Doppler⁽⁴³⁾, passando pela monitorização contínua da função cerebral com o aEEG, cuja normalização nas primeiras horas apresenta uma correlação prognóstica bastante favorável^{(44 -47)}.

A ressonância magnética (RM) constitui o exame de refe­rência na definição do prognóstico na EHI, existindo padrões de lesão bem definidos, com elevada sensibilidade e especificidade na determinação do prognóstico^(48,49), permitindo igualmente o diagnóstico diferencial com outras causas de encefalopatia neo­natal. A RM com a finalidade de determinar o prognóstico neuro­lógico está recomendada na segunda semana de vida, altura em que o RN habitualmente está mais estável e momento utilizado na maioria dos estudos de prognóstico. A RM nesta idade permi­te igualmente datar adequadamente as lesões⁽⁵⁰⁾, o que pode ser útil em casos de litígio judicial. A realização da RM convencional nos primeiros dois dias de vida torna difícil a sua interpretação, mas a utilização de sequências especiais (como a difusão e a espectroscopia) pode ser útil, nomeadamente em casos em que se pondere a instituição de cuidados paliativos^(51,52). Embora o processo de transporte de um RN muito instável à unidade de RM seja muito complexa, está disponível no mercado material compatível com a realização de RM em recém-nascidos gravemente doentes.

Na nossa experiência, dos 22 RN com encefalopatia mode­rada a grave à entrada, todos menos um apresentavam aEEG com alterações graves ou moderadas. Por outro lado, 3 dos 6 RN com encefalopatia classificada como ligeira apresentavam aEEG com um padrão grave de surto -supressão, o que demons­tra bem a fragilidade da classificação clínica e a objectividade do aEEG como ferramenta de inclusão no protocolo. Por outro lado, não foram tratados outros 6 RN com quadros de encefalopatia ligeira que se apresentaram com aEEG normal.

Em termos de evolução neurológica e prognóstico, dos RN com aEEG severamente alterado à entrada, aqueles que não normalizaram o seu padrão de aEEG (65%) ou faleceram (31%) ou apresentaram RM com alterações geralmente indicadoras de mau prognóstico, à excepção de um caso. Dos RN que normali­zaram o aEEG até às 48 horas, 43% apresentaram RM normais e outros 29% apresentaram RM com padrão de moderada gra­vidade, pelo que apenas 28% têm uma forte probabilidade de sequelas major.

Os RN com padrões de aEEG moderados à entrada foram apenas 4 e a evolução do aEEG nestes casos foi determinante para os achados de RM, sendo que os que normalizaram o pa­drão foram os que vieram a ter RM normais.

Os RN sem alterações na actividade de base do aEEG, in­cluídos no protocolo devido à presença de convulsões, mantive­ram a normalidade do aEEG e tiveram uma RM normal em 75% dos casos e alterações moderadas em 25%.

A existência de convulsões clínicas ou no aEEG tem muito menos importância prognóstica do que a actividade de base. No entanto, na nossa série as convulsões ocorreram em 59% dos casos, sobretudo no primeiro dia de vida, por vezes antes do início da monitorização com aEEG. Ao longo dos dias de tra­tamento as convulsões diminuíram de frequência, ressurgindo durante o reaquecimento em apenas 3 casos. A maioria dos RN com convulsões (65%) necessitou de dois anti-convulsivantes para o controlo, habitualmente fenobarbital (primeira linha) e midazolan (segunda linha). Raramente foram utilizados outros anti-convulsivantes como o clonazepan ou a fenitoína, para os quais existe menos experiência no contexto de programas de hipotermia induzida.

Os RN com EHI moderada a grave caracterizam-se por um quadro neurológico com envolvimento de múltiplos órgãos e sistemas, requerendo cuidados intensivos. As alterações fisioló­gicas provocadas pela redução da temperatura corporal tornam ainda mais complexa a monitorização e tratamento destes doen­tes. Para além disso, e devido à patologia de base, torna-se particularmente importante preservar a perfusão cerebral e entrega de oxigénio e nutrientes aos tecidos, sendo fundamental para esse fim manter uma pressão arterial normal, a normoglicemia, boa oxigenação e a normocapnia⁽³⁷⁾.

A grande maioria dos RN (86%) estiveram com ventilação invasiva durante os 3 dias de tratamento, sobretudo devido à sedação, que foi utilizada em todos os casos com morfina em perfusão contínua entre 10 e 20 mcg/kg/h. No nosso hospital não temos disponível a monitorização dos níveis de morfina re­comendada por alguns autores⁽⁵³⁾, mas utilizamos sempre a dose mínima necessária para evitar os sinais de desconforto do RN.

A hipotensão foi registada sobretudo no primeiro dia de tra­tamento (62%), diminuindo de prevalência ao longo do tratamen­to. Do ponto de vista da necessidade de suporte inotrópico, 72% dos RN necessitaram combinações e doses variáveis de dopa­mina e dobutamina. A bradicardia sinusal é um efeito esperado da hipotermia e ocorreu em todos os casos.

A insuficiência renal, definida por oligúria e creatinina sérica superior a 1,5 mg/dl depois do primeiro dia de vida, ocorreu em 31% dos casos. Houve necessidade de tratamento com resinas permutadoras de potássio em dois RN e de instituir diálise peri­toneal num RN.

Em todos os RN foi iniciada antibioticoterapia no primeiro dia de vida, pela dificuldade em excluir sépsis nestes RN gra­vemente doentes. Os valores de proteína C reactiva foram su­periores a 2 mg/dl em 38% dos casos e houve isolamento de agente na hemocultura em apenas 7%.

Em relação a outras comorbilidades ocorridas no nosso grupo de doentes, destaca -se a ocorrência de pneumotórax num caso, hipertensão pulmonar com necessidade de terapêutica com óxido nítrico inalado em dois casos, abcesso sub-frénico num RN e perfuração intestinal espontânea num RN já após o período de hipotermia.

O reaquecimento até aos 37ºC de temperatura rectal demo­rou entre 12 a 40 horas (mediana 24 horas). As complicações des­critas neste período ocorreram em quatro RN (convulsões em três, hipotensão em dois, convulsões e hipotensão apenas em um).

CONCLUSÕES

Apesar das vantagens da hipotermia referidas, ainda restam 40% de morte ou incapacidade grave nos RN com encefalopatia moderada a grave tratados com hipotermia, justificando que se invista na investigação de outras terapêuticas neuroprotectoras complementares à hipotermia.

A técnica deve ser executada em hospitais de apoio perina­tal diferenciado, que disponham de capacidade de monitorização neurológica intensiva, designadamente pela capacidade de monitorização contínua do aEEG. Por outro lado, a possibilidade de comorbilidades neurológicas ou diagnósticos alternativos tornam essencial a existência de uma equipa pluridisciplinar que permita optimizar o diagnóstico e tratamento de comorbilidades e complicações, assim como o estabelecimento de um prognóstico adequado precocemente.

A nossa casuística referente aos primeiros 18 meses do nos­so programa corresponde já a um número considerável de doentes tratados, tendo em conta que o recomendado internacionalmente é um mínimo de 10 doentes tratados por ano para que uma unida­de tenha a experiência suficiente na aplicação desta terapêutica. Apesar da proveniência variada dos doentes referenciados, todos os RN chegaram ao centro de tratamento dentro do intervalo te­rapêutico recomendado. Verificámos um predomínio dos casos de encefalopatia grave, sobretudo nos primeiros meses do programa. Com a divulgação crescente da técnica junto aos centros refe­renciadores, verificou-se, sobretudo no último semestre analisado, um aumento dos casos referenciados com encefalopatia modera­da, a par do aumento de referenciações.

Para a análise dos nossos dados, ainda não temos dispo­nível o resultado do seguimento clínico a médio ou longo prazo, mas é lícito utilizar a previsão do prognóstico com base nos re­sultados da RM na segunda semana de vida, dada a elevada sensibilidade e especificidade já demonstradas em estudos alar­gados. Em relação aos dados publicados na meta-análise dos estudos de hipotermia induzida, a nossa população apresenta maior incidência da combinação de mortalidade e sequelas neu­rológicas, maior taxa de sequelas neurológicas e menor mortali­dade, o que pode ser explicado pela maior proporção de casos muito graves na nossa casuística.

Sendo a hipotermia neste momento o único tratamento dis­ponível e tendo em conta a sua segurança, é compreensível que se considere a sua utilização em casos particulares que não pre­encham inteiramente os critérios publicados, como foi o caso do recém-nascido admitido após paragem cardio-respiratória pós­-natal. A aplicação desta técnica fora dos protocolos publicados é aceitável, mas requer a obtenção de consentimento informado e o esclarecimento dos pais acerca da ausência de evidência da eficácia da terapêutica naquele contexto.

Da análise dos nossos resultados fica claro a vantagem da multidisciplinaridade da equipa de trabalho na abordagem destes recém-nascidos com doença grave e envolvimento de múltiplos sistemas. Foi necessário o apoio da Nefrologia pedi­átrica em vários casos com instituição de diálise peritoneal em um recém-nascido, apoio de Cardiologia Pediátrica, Neuropedia­tria e Neurorradiologia em todos os doentes, Neurocirurgia num caso e Cirurgia Pediátrica num caso. Salientamos a importância de um seguimento a longo prazo por uma equipa multidisciplinar, envolvendo sempre, além do Neonatologista, especialistas em Neuropediatria e Pediatria do Desenvolvimento, além de outras especialidades em alguns casos com sequelas orgânicas não neurológicas, como é o caso da Nefrologia.

A organização regional dos programas de hipotermia é for­temente recomendável, sendo que a decisão em estabelecer o primeiro centro a disponibilizar a técnica na nossa unidade se prendeu com a necessidade urgente em oferecer a técnica aos recém-nascidos portugueses, a posição geográfica central no país do nosso hospital e a existência de heliporto (o que per­mite receber em tempo útil RN nascidos em qualquer ponto do território português), e com a certeza de que o nosso serviço dispunha de todas as condições obrigatórias e facultativas para o estabelecimento deste programa, designadamente o contacto privilegiado com um dos centros com mais experiência a nível mundial, fizeram com que o nosso serviço não tivesse dúvidas de que dispunha de condições para implementar o primeiro pro­grama de hipotermia em Portugal.

BIBLIOGRAFIA

1. Nelson KB, Leviton A. How much of neonatal encephalopathy is due to birth asphyxia? Am J Dis Child 1991;145:1325-31.         [ Links ]

2. Kurinczuk J, White-Koning M, Badia N. Epidemiology of ne­onatal encephalopathy and hypoxic-ischaemic encephalopa­thy. Ear Hum Dev 2010;86:329-38.         [ Links ]

3. Gluckman P, Pinal C, Gunn A. Hypoxic-ischemic brain injury in the newborn: pathophysiology and potential strategies for intervention. Sem Neonatol 2001;6(2):109-20.         [ Links ]

4. Drury P, Bennet L, Gunn A. Mechanisms of hypothermic neuroprotection. Semin Fetal Neonat Med 2010; 15: 287-92.         [ Links ]

5. Perlman, JM. Intervention strategies for neonatal hypoxic­-ischemic cerebral injury. Clin Ther 2006;28(9):1353-65.         [ Links ]

6. Van Bel F, Shadid M, Moison RM, Dorrepaal CA, Fontijn J, Monteiro L et al. Effect of allopurinol on postasphyxia free radical formation, cerebral hemodynamics and electrical brain activity. Pediatrics 1998;101:185-93.         [ Links ]

7. Ichiba H, Tamai H, Negishi H, Ueda T, Kim TJ, Sumida Y, et al. Randomized controlled trial of magnesium sulfate infusion for severe birth asphyxia. Pediatr Int 2002;44:505-9.         [ Links ]

8. Levene MI, Gibson NA, Fenton AC Papathoma E, Barnett D. The use of calcium channel blocker, nicardipine, for asphyxia­ted newborn infants. Dev Med Child Neurol 1990;32:567-74.         [ Links ]

9. Evans DJ, Levene MI, Tsakmakis M. Anticonvulsants for preventing mortality and morbidity in full term newborns with perinatal asphyxia. Cochrane Database Syst Rev 2007;3(CD001240).         [ Links ]

10. Zhu C, Kang W, Xu F, Cheng X, Zhang Z, Jia L et al. Erythropoie­tin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic­-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2009;124(2):218-26.         [ Links ]

11. Shankaran S, Laptook AR, Ehrenkranz RA, Tyson JE, McDo­nald SA, Donovan EF et al. Whole-body hypothermia for neo­nates with hypoxic-ischemic encephalopathy. N Engl J Med. 2005;353:1574-84.         [ Links ]

12. Gluckman PD, Wyatt JS, Azzopardi D, Ballard R, Edwards AD, Ferriero DM et al. Selective head cooling with mild syste­mic hypothermia after neonatal encephalopathy: multicentre randomized trial. Lancet 2005;365:663-70.         [ Links ]

13. Azzopardi DV, Strohm B, Edwards AD, Dyet L, Halliday HL, Juszczak E et al. Moderate hypothermia to treat pe­rinatal asphyxial encephalopathy. N Eng J Med 2009. 361(14):1349-58.         [ Links ]

14. Jacobs S, Hunt R, Tarnow-Mordi W, Inder T, Davis P. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Co­chrane Database Syst Rev 2007;4(CD003311).         [ Links ]

15. Shah PS, Ohlsson A, Perlman M. Hypothermia to treat ne­onatal hypoxic ischemic encephalopathy: systematic review. Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161(10):951-8.         [ Links ]

16. Schulzke SM, Rao S, Patole SK. A systematic review of coo­ling for neuroprotection in neonates with hypoxic ischemic en­cephalopathy - are we there yet? BMC Pediatr 2007;7: 30-6.         [ Links ]

17. Edwards AD, Brocklehurst P, Gunn AJ, Halliday H, Juszczak E, Levene M et al. Neurological outcomes at 18 months of age after moderate hypothermia for perinatal hypoxic-ischaemic encephalopathy: synthesis and meta -analysis of trial data. BMJ 2010;340:63.         [ Links ]

18. Edwards D, Mehmet H. Apoptosis in perinatal hypoxic is­chaemic cerebral damage. Neuropathol Appl Neurobiol 1996;22(6):494-8.         [ Links ]

19. Gunn A, Gunn T. The pharmacology of neuronal rescue with cerebral hypothermia. Ear Hum Dev 1998;53(1):19-35.         [ Links ]

20. Roka A, Azzopardi D. Therapeutic hypothermia for neo­natal hypoxic ischaemic encephalopathy. Ear Hum Dev 2010;86:361-7.         [ Links ]

21. Edwards AD, Yue X, Squier MV, Thoresen M, Cady EB, Penrice J et al. Specific inhibition of apoptosis after cerebral hypoxia -ischaemia by moderate post-insult hypothermia. Bio­chem Biophys Res Commun 1995;217(3):1193-9.         [ Links ]

22. Thoresen M, Whitelaw A. Cardiovascular changes during mild therapeutic hypothermia and rewarmind in infants with hypoxic­-ischemic encephalopathy. Pediatrics 2000;106(4):92-9.         [ Links ]

23. Azzopardi D, Robertson NJ, Cowan FM, Rutherford MA, Rampling M, Edwards AD. Pilot study of treatment with who­le body hypothermia for neonatal encephalopathy. Pediatrics 2000;106(4)684-94.         [ Links ]

24. Sarkar S, Barks JD. Systemic complications and hypother­mia. Semin Fetal Neonatal Med 2010;15(5):270-5.         [ Links ]

25. Azzopardi D, Strohm B, Edwards AD, Halliday H, Juszczak E, Levene M et al. Treatment of asphyxiated newborns with mo­derate hypothermia in routine clinical practice: how cooling is managed in the UK outside a clinical trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal 2009;94:260-64.         [ Links ]

26. Hoehn T, Hansmann G, Bührer C, Simbruner G, Gunn AJ, Ya­ger J et al. Therapeutic hypothermia in neonates. Review of current clinical data, ILCOR recommendations and sugges­tions for implementation in neonatal care units. Resuscitation 2008;78:7-12.         [ Links ]

27. Kapetanakis A, Azzopardi D, Wyatt J, Robertson NJ. Thera­peutic hypothermia for neonatal encephalopathy: a UK sur­vey of opinion, practice and neuro-investigation at the end of 2007. Acta Paediatr 2008;121(5):906-14.         [ Links ]

28. Groenendaal F, Brouwer A. Clinical aspects of induced hy­pothermia in full term neonates with perinatal asphyxia. Ear Hum Dev 2009;85:73-6.         [ Links ]

29. Biban P, Filipovic-Grcic B, Biarent D, Manzoni P; International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR); European Resuscitation Council (ERC); American Heart Association (AHA); American Academy of Pediatrics (AAP). New cardiopulmonary resuscitation guidelines 2010: managing the newly born in delivery room. Early Hum Dev 2011 Mar; 87 Suppl 1:S9-11. Epub 2011 Jan 19.         [ Links ]

30. Eicher DJ, Wagner CL, Katikaneni LP et al. Moderate hypo­thermia in neonatal encephalopathy: efficacy outcomes. Pediatr Neurol 2005;32:11-7.         [ Links ]

31. Jacobs SE, Stewart M, Inder T. ICE: the Australian cooling trial for hypoxic -ischemic encephalopathy – in hospital outcomes. Proceedings of the Hot topics in Neonatology Conferen­ce, Washington, DC, Dec 7-9 2008.         [ Links ]

32. US National Institutes of Health. Pilot study of head cooling in preterm infants with hypoxic ischemic encephalopathy. Acessível em http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00620711.         [ Links ]

33. US National Institutes of Health. Late hypothermia for hypoxic­-ischemic encephalopathy. Acessível em:  http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00614744.         [ Links ]

34. Queen Charlotte and Chelsea hospital. Protocol for the Manage­ment and Investigation of Neonatal Encephalopathy. Jul 2007.         [ Links ]

35. Thoresen M. Bristol cooling protocol. 2009.         [ Links ]

36. Chakkarapani E, Harding D, Stoddart P, Garrett-Cox R, Thoresen M. Therapeutic hypothermia: surgical infant with neo­natal encephalopathy. Acta Paediatr 2009;98(11):1844-6.         [ Links ]

37. Azzopardi D. Clinical management of the baby with hypoxic ischaemic encephalopathy. Earl Hum Dev 2010;86:345-50.         [ Links ]

38. Thompson CM, Puterman AS, Linley LL, Hann FM, van der Elst CW, Molteno CD et al. The value of a scoring system for HIE in predicting neurodevelopmental outcome. Acta Paedia­tr 1997; 86: 757-61.         [ Links ]

39. Cowan F. Outcome after intrapartum asphyxia in term infants. Semin Neonatol 2000;5(2):127-40.         [ Links ]

40. Dubowitz L, Mercuri E, Dubowitz V. An optimality score for the neurological examination of the term newborn. J Pediatr 1998;133:406-16.         [ Links ]

41. Mercuri E, Guzzetta A, Haataja L, Cowan F, Rutherford M, Counsell S et al. Neonatal neurological examination in infants with hypoxic ischaemic encephalopathy: correlation with MRI findings. Neuropediatrics 1999; 30:83-9.         [ Links ]

42. Einspieler C, Cioni G, Paolicelli PB, Bos AF, Dressler A, Fer­rari F et al. The early markers for later dyskinetic cerebral palsy are different from those for spastic cerebral palsy. Neu­ropediatrics 2002;33(2):73-8.         [ Links ]

43. Ilves P, Lintrop M, Metsvaht T, Vaher U, Talvik T. Cerebral blood-flow velocities in predicting outcome of asphyxiated newborn infants. Acta Paediatr 2004; 93: 523-8         [ Links ]

44. Toet MC, Hellström-Westas L, Groenendaal F, Eken P, de Vries LS. Amplitude integrated EEG 3 and 6 hours after birth in full term neonates with hypoxic-ischaemic encephalopa­thy. Arch Dis Child 1999; 81:19-23.         [ Links ]

45. Thoresen M, Hellström-Westas L, Liu X, de Vries L. Effect of hypothermia on amplitude-integrated electroencephalogram in infants with asphyxia. Pediatrics 2010;126:131-9.         [ Links ]

46. Van Rooij LG, Toet MC, Osredkar D, van Huffelen AC, Gro­enendaal F, de Vries LS. Recovery of amplitude integrated electroencephalographic background patterns within 24 hours of perinatal asphyxia. Arch Dis Child 2005; 90:245-51.         [ Links ]

47. Al Naqeeb N, Edwards AD, Cowan F, Azzopardi D. Asses­sment of neonatal encephalopathy by amplitude-integrated electroencephalography. Pediatrics 1999; 103: 1263-71.         [ Links ]

48. Leijser LM, Vein AA, Liauw L, Strauss T, Veen S, Wezel­-Meijler G et al. Prediction of short-term neurological outcome in full-term neonates with hypoxic ischaemic encephalopaty based on combined use of electroencephalogram and neuro­-imaging. Neuropediatrics 2007;38: 219-27.         [ Links ]

49. Barkovich AJ, Hajnal BL, Vigneron D, Sola A, Partridge JC, Allen F et al. Prediction of neuromotor outcome in perinatal asphyxia: evaluation of MR scoring systems. AJNR Am J Neuroradiol 1998;19(1):143-9.         [ Links ]

50. Cowan F, Rutherford M, Groenendaal F, Eken P, Mercuri E, Bydder G et al. Origin and timing of brain lesions in term infants with neonatal encephalopathy. Lancet 2003; 361: 736-42.         [ Links ]

51. Rutherford M, Counsell S, Allsop J, Boardman J, Kapellou O, Larkman D et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in term perinatal brain injury: a comparison with site of lesion and time from birth. Pediatrics 2004; 114: 1004-14.         [ Links ]

52. Robertson J; Cowan F; Cox J; Edwards D. Brain alkaline intracellular pH after neonatal encephalopathy. Ann Neurol 2002;52(6):732-42.         [ Links ]

53. Roka A, Melinda KT, Vasarheli B, Machay T, Azzopardi D, Szabo M. Elevated morphine concentrations in neonates tre­ated with morphine and prolonged hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy. Pediatrics 2008; 121:844-9.         [ Links ]

CORRESPONDÊNCIA

André Mendes da Graça

Serviço de Neonatologia – Departamento de Pediatria Hospital de Santa Maria – CHLN

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