Ana Cristina Braga¹

¹ Assistente Hospitalar Graduada de Pediatria, S. Neonatologia, U Maternidade Júlio Dinis, CH Porto

Durante o desenvolvimento intrauterino o embrião humano aumenta o comprimento 5000 vezes, a superfície corporal 60 mi­lhões de vezes e o peso 6 mil milhões de vezes ⁽¹⁾. O genoma fe­tal determina o potencial de crescimento in utero, mas o principal determinante do crescimento realmente atingido é o ambiente nutricional e hormonal em que o feto se desenvolve ⁽²⁾. A res­trição de crescimento intrauterino (RCIU), que se estima atinja cerca de 5% das gestações ⁽³⁾ é, cada vez mais, encarada como um processo fisiológico de adaptação a um meio desfavorável. O crescimento num ambiente de privação leva a adaptações me­tabólicas e circulatórias que, embora possam ter consequências desfavoráveis no futuro, são importantes para a sobrevivência fetal ⁽⁴⁾. Este processo representa aquilo a que Lucas se refere como “programação”: um insulto sofrido numa fase crítica do de­senvolvimento pode resultar num efeito duradouro da estrutura ou da função do organismo ⁽⁵⁾.

O peso é, isoladamente, uma medida pobre do crescimento intrauterino. A adição do comprimento e do perímetro cefálico permite definir diferentes padrões de crescimento que têm dife­rentes consequências a longo prazo ⁽⁶⁾.

CONSEQUÊNCIAS METABÓLICAS

Estudos animais e em recém-nascidos (RN) leves para a idade de gestação (LIG) mostraram existir associação entre RCIU, resistência à insulina e aparecimento na vida adulta de hi­pertensão arterial, obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e dislipide­mia (síndrome metabólico). Estudos posteriores em RN prema­turos, adequados e leves para a idade de gestação, confirmaram que a prematuridade aumenta também a resistência à insulina, com todas as referidas consequências futuras ^(7,8). O mecanismo fisiopatológico responsável pelas alterações metabólicas será o mesmo na restrição de crescimento intrauterino e na prematu­ridade, diferindo apenas no momento (intra ou extrauterino) da exposição a condições desfavoráveis.

Também o ganho ponderal pós-natal é um componente importante na programação de doenças no adulto. Estudos epi­demiológicos, clínicos e experimentais em animais realizados em todo o mundo têm demonstrado que existe uma associação entre crescimento lento pré-natal, aceleração do crescimento na fase precoce da vida, e o aparecimento posterior de intolerân­cia à glicose, resistência à insulina, diabetes tipo 2, obesidade e doença cardiovascular ^(9,10). A discordância entre o fenótipo fe­tal, desenvolvido na adaptação a um ambiente desfavorável, e o ambiente nutricional pós-natal tem consequências metabólicas adversas ⁽¹⁰⁾. Investigadores compararam, durante a infância e adolescência, indivíduos nascidos prematuramente que recebe­ram fórmulas para prematuros com outros alimentados com leite humano ou fórmula para lactentes. Concluiram que aqueles que receberam fórmula com maior densidade calórica e proteica obti­veram resultados desfavoráveis no perfil lipídico, pressão arterial e resistência à leptina e insulina, estabelecendo uma relação en­tre alimentação precoce e obesidade futura ^(11,12).

Factores genéticos poderão também dar o seu contributo no desenvolvimento de complicações metabólicas em indivídu­os leves para a idade de gestação. Investigação realizada pelo Auckland Birthweight Collaborative study mostrou uma maior prevalência de factores genéticos associados à obesidade e/ou risco de diabetes tipo 2 nos indivíduos nascidos leves do que nos adequados à idade de gestação ⁽¹³⁾.

NEURODESENVOLVIMENTO

Crianças que sofreram RCIU apresentam mais alterações do neurodesenvolvimento do que os seus pares com a mesma idade de gestação mas peso adequado à idade. Estudos em que o controle é feito com crianças com o mesmo peso ao nascimen­to (e portanto de menor idade de gestação) não revelam esta diferença ⁽¹⁴⁾. A presença de outros aspectos com implicações no neurodesenvolvimento, como a prematuridade, a inclusão de crianças constitucionalmente pequenas, ou a causa e o tipo de RCIU, dificultam a identificação da responsabilidade da RCIU no prognóstico destes indivíduos.

Tradicionalmente é atribuído pior prognóstico às crianças com restrição simétrica do crescimento, por se considerar que esta foi mais duradoura, mais grave e de instalação mais preco­ce. Recentemente a RMN cerebral tem revelado atingimento do crescimento cerebral mesmo quando o perímetro cefálico está conservado, mostrando que crianças com restrição assimétri­ca podem ter um desenvolvimento cerebral anormal, apesar do aparente fenótipo de “preservação cerebral” ⁽¹⁵⁾. Têm sido demonstradas alterações estruturais cerebrais em prematuros com RCIU. Além da redução do volume intracraniano e da substância cinzenta, parece haver uma vulnerabilidade cerebral regional que atinge sobretudo o hipocampo e os lobos límbico e frontal. À medida que se dá a maturação do SNC estas alterações podem levar ao desenvolvimento de um perfil neuropsicológico particu­lar ⁽¹⁶⁾. O seguimento desta população até à idade adulta tem permitido identificar alterações subtis do neurodesenvolvimento em indivíduos com QI normal e uma maior incidência de défice de atenção-hiperactividade e impulsividade ⁽¹⁵⁾.

O padrão de crescimento extrauterino também se relaciona com o desenvolvimento. Crianças que “recuperam” o crescimen­to (catch-up growth) têm os melhores resultados. Cerca de 10% das RCIU não fazem esse “catch-up”, havendo autores que su­gerem que nestas crianças haverá uma resistência ao IGF-1 e à hormona de crescimento (HC) ⁽¹⁵⁾. Estudos demonstram melhoria do QI, comportamento e auto-estima em crianças tratadas com  HC.⁽¹⁷⁾.

CONSEQUÊNCIAS RESPIRATÓRIAS

Tem sido aceite que recém-nascidos com restrição de cres­cimento, devido ao stress sofrido in utero, têm um melhor prog­nóstico respiratório. Contudo a restrição de crescimento intrau­terino é descrita como um factor de risco independente para o desenvolvimento de displasia broncopulmonar (DBP) ⁽¹⁸⁾. A DBP é uma das principais morbilidades associadas ao intensivismo neonatal. Cada vez mais se reconhece que há alterações na fi­siopatologia da doença, com alguns RN a desenvolverem DBP não precedida de Síndrome de Dificuldade Respiratória do RN nem de ventilação mecânica; é neste grupo de crianças que a RCIU pode ter responsabilidade etiológica ⁽¹⁹⁾, embora nem todos os estudos estabeleçam esta relação. Pensa-se que os proces­sos que limitam o crescimento fetal poderão também limitar o crescimento e maturação pulmonar: desequilíbrio entre factores angiogénicos e anti-angiogénicos, hipóxia fetal/pulmonar cróni­ca, alteração do meio bioquímico pulmonar com redução da pro­dução de surfactante ⁽¹⁸⁾.

Consequências renais

Estudos têm mostrado que o peso ao nascimento é um for­te determinante do volume renal, do número de nefrónios e do tamanho glomerular. A malnutrição fetal na fase tardia da ges­tação, fase de rápido crescimento renal, leva a uma diminuição desse crescimento e a uma consequente diminuição do número de células renais; esta poderá ser permanente uma vez que após o nascimento parece não haver capacidade de replicação celular renal para catch-up ⁽⁶⁾. A menor massa renal e menor número de nefrónios associados ao baixo peso ao nascimento tornam o rim mais susceptível à lesão, favorecem o desenvolvimento de HTA e a evolução para doença renal crónica. O aumento da pressão capilar e hiperfiltração levam à hipertrofia glomerular, hipertensão intraglomerular e hipertensão sistémica, dando início a um ciclo de lesão glomerular progressiva ⁽²¹⁾.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A subnutrição fetal programa a resistência à insulina e a diabetes tipo II, o que significa que as sementes da diabetes na próxima geração foram lançadas e são já aparentes nas crianças de hoje ⁽⁶⁾.

Estabelecida uma relação entre RCIU (e, em menor medi­da, também a prematuridade) e doenças do adulto, justifica-se a vigilância destas crianças até à vida adulta. A identificação dos indivíduos em risco numa fase pré-clínica permitirá a tomada de medidas que impeçam ou atrasem a manifestação da doença ⁽²²⁾.

As políticas de saúde devem intensificar esforços em me­didas que promovam um adequado crescimento intrauterino e nutrição pósnatal, estimulando o aleitamento materno. Evita-se assim dilemas como promover ou não a rápida recuperação do crescimento durante a infância ⁽²³⁾.

Crianças com RCIU, nascidas de termo ou prétermo, têm risco aumentado de alterações do desenvolvimento. Outros fac­tores, como a prematuridade ou as condições sociais adversas, frequentemente coexistem e têm efeito prognóstico aditivo. A vigilância do seu neurodesenvolvimento deve ser portanto asse­gurada, de forma a garantir-se a optimização dos resultados ⁽¹⁵⁾.

BIBLIOGRAFIA

1. Oelberg DG. Consultation with the specialist: prenatal gro­wth: the sum of maternal, placental, and fetal contributions. Pediatr Rev 2006; 27;224-9.         [ Links ]

2. Godfrey KM, Barker DJ. Fetal nutrition and adult disease. Am J Clin Nutr 2000; 71: 1344S-52S.         [ Links ]

3. Rogers EE, Piecuch RE. Neurodevelopmental outcomes of infants who experience intrauterine growth restriction. Neore­views 2009; 10;e100-12.         [ Links ]

4. Barker DJP. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995; 311:171-4.         [ Links ]

5. Lucas A. Programming by early nutrition in man. In: Bock GR, Whelan J, eds. The childhood environment and adult disea­se. Chichester, United Kingdom: John Wiley and Sons, 1991: 38-55.         [ Links ]

6. Barker DJP. In utero programming of chronic disease. Clinical Science 1998; 95: 115-28.         [ Links ]

7. Hofman PL, Regan F, Harris M, Robinson E, Jackson W, Cutfield WS. The metabolic consequences of prematurity. Growth Horm IGF Res 2004; 14; S136-9.         [ Links ]

8. Hofman PL, Regan F, Jackson WE, Jefferies C, Knight DB, Robinson EM, et al. Premature birth and later insulin resistan­ce. N Eng J Med 2004; 351:2179-86.         [ Links ]

9. Claris O, Beltrand J, Levy-Marchal C. Consequences of in­trauterine growth and early neonatal catch-up growth. Semin Perinatol 2010; 34:207-10.         [ Links ]

10. Morrison JL, Duffield JA, Muhlhausler BS, Gentili S, McMil­len IC. Fetal growth restriction, catch-up growth and the early origins of insulin resistance and visceral obesity. Pediatr Ne­phrol 2010; 25:669-77.         [ Links ]

11. Singhal A, Farooqi IS, O’Rahilly S, Cole TJ, Fewtrell M, Lucas A. Early nutrition and leptin concentrations in later life. Am J Clin Nutr 2002; 75:993-9.         [ Links ]

12. Singhal A, Cole TJ, Fewtrell M, Lucas A. Breastmilk feeding and lipoprotein profile in adolescents born preterm: follow-up of a prospective randomised study. Lancet 2004; 363:1571­-8.         [ Links ]

13. Morgan AR, Thompson JM, Murphy R, Black PN, Lam WJ, Ferguson LR, et al. Obesity and diabetes genes are associa­ted with being born small for gestational age: results from the Auckland Birthweight Collaborative study. BMC Med Genet 2010; 11:125.         [ Links ]

14. McCarton CM, Wallace IF, Divon M, Vaughan HG Jr. Cogni­tive and neurologic development of the premature, small for gestational age infant through age 6: comparison by birth wei­ght and gestational age. Pediatrics 1996; 98:1167-78.         [ Links ]

15. Rogers EE, Piecuch RE. Neurodevelopmental outcomes of infants who experience intrauterine growth restriction. Neore­views 2009; 10;e100-12         [ Links ]

16. Geva R, Eshel R, Leitner Y, Valevski AF, Harel S. Neurop­sychological outcome of children with intrauterine growth res­triction: a 9-year prospective study. Pediatrics 2006; 118;91­-100.         [ Links ]

17. Yvonne K, van Pareren YK, Duivenvoorden HJ, Slijper FS, Kot HM, Hokken-Koelega AC. Intelligence and psychosocial functioning during long-term growth hormone therapy in chil­dren born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5295-302.         [ Links ]

18. Bose C, Van Marter LJ, Laughon M, O’Shea TM, Allred EN, Karna P, et al. Fetal growth restriction and chronic lung dise­ase among infants born before the 28th week of gestation. Pediatrics 2009; 124;e450-8.         [ Links ]

19. Lal MK, Manktelow BN, Draper ES, Field DJ. Chronic lung disease of prematurity and intrauterine growth retardation: a population-based study. Pediatrics 2003; 111;483-7.         [ Links ]

20. Greenough A, Yuksel B, Cheeseman P. Effect of in utero gro­wth retardation on lung function at follow-up of prematurely born infants. Eur Respir J 2004; 24:731-3.         [ Links ]

21. Reyes L, Mañalich R. Long-term consequences of low birth weight. Kidney Int Suppl 2005; S107-S111.         [ Links ]

22. Chan PY, Morris JM, Leslie GI, Kelly PJ, Gallery ED. The long-term effects of prematurity and intrauterine growth res­triction on cardiovascular, renal, and metabolic function. Int J Pediatr 2010; 2010:280402.         [ Links ]

23. Bismarck-Nasr EM, Frutuoso MFP, Gamabardella AMD. Efei­tos tardios do baixo peso ao nascer. Rev Bras Crescimento Desenvol Hum. 2008; 18:98-103.         [ Links ]