Characterization of infections in patients with 22q11.2 deletion Syndrome
Manuel Oliveira1, Carla Teixeira1, Júlia Vasconcelos2, Esmeralda Neves2, Sílvia Álvares3, Margarida Guedes1, Laura Marques1
1 U. Infeciologia Pediátrica e Imunodeficiências, S. Pediatria, CH Porto
2 S. Imunologia, CH Porto
3 S. Cardiologia Pediátrica, CH Porto
RESUMO
]]> Introdução: O Síndrome de deleção 22q11.2 (SD22q11.2) tem uma incidência de 1/2000 a 1/7000 nados-vivos. Caracteriza-se por um grau variável de imunodeficiência que predispõe a infeções, nomeadamente sinopulmonares.Material e métodos: Estudo retrospetivo de 12 doentes, todos apresentando a del22q11.2 de novo, incidindo na caracterização imunológica e no tipo e número de infeções documentadas.
Resultados: No que respeita aos estudos imunológicos, um doente apresentava linfopenia T grave e linfopenia B com hipogamaglobulinemia associadas a Síndrome de Evans; dois doentes linfopenia T ligeira transitória; seis linfopenia T ligeira/moderada persistente e três estudo imunológico normal. A incidência média de infeções foi 0.5/ano/doente (1.1/ano/doente abaixo dos três anos de idade). As mais documentadas foram otite média aguda, pneumonia e bronquiolite.
Discussão: Encontrou-se um número baixo de infeções/ano/doente e estas ocorreram maioritariamente abaixo dos três anos de idade. As infeções sino-pulmonares foram as mais documentadas e a evolução geralmente benigna. O caráter transitório idade-dependente das alterações imunológicas e a normal função dos linfócitos, mais do que o grau de linfopenia T, parecem contribuir para este facto.
Palavras-chave: Imunodeficiência, infeções, Síndrome de deleção 22q11.2.
ABSTRACT
Background: The 22q11.2 deletion syndrome (SD22q11.2) has an incidence of 1/2000 to 1/7000 live births. It is characterized by a variable degree of immunodeficiency that predisposes to infections, especially sino-pulmonary.
Material and Methods: A retrospective study of 12 patients with del22q11.2 de novo was performed, focusing on the immunological characteristics and the type and number of documented infections.
Results: The immunological studies showed one patient had severe T lymphopenia T and B lymphopenia with hypogammaglobulinemia associated with Evans syndrome, two patients had transient mild T lymphopenia, six had mild to moderate persistent T lymphopenia and three presented a normal immunological study. The mean incidence of infections was 0,5/year/patient (1,1/year/patient under age three). The most frequent were acute otitis media, pneumonia and bronchiolitis.
]]> Discussion: There was a low number of infections/year/patient, and these occurred mostly under the age of three years. The sino-pulmonary infections were the most documented and the evolution was generally benign. The transient and age-dependent nature of the immunological changes and the normal immune cell function, rather than the degree of T lymphopenia appear to contribute to this fact.Keywords: immunodeficiency, infections, 22q11.2 deletion syndrome.
INTRODUÇÃO
A Síndrome de deleção 22q11.2 (SD 22q11.2) é a designação genérica que engloba os doentes com Síndrome de DiGeorge (SDG), Síndrome velocardiofacial (SVCF) e Síndrome face-anomalia conotruncal (SFAC), substituindo a designação anterior de Síndrome CATCH 22 (Cardiac defects, Abnormal facies, Thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcemia)(1). A incidência é variável entre 1/2000 e 1/7000 nados-vivos. Tem por base uma deleção no braço longo do cromossoma 22 que origina haploinsuficiência dos genes afetados, identificada pela técnica de Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) e ocorre em 90% dos doentes com SDG e 70-90% dos doentes com SVCF e SFAC(2,3). A transmissão é autossómica dominante em 20% dos doentes e 80% dos casos ocorrem de novo(2). A expressão fenotípica é variável, mesmo no contexto intrafamiliar; não existindo achados patognomónicos(4-6). Do espectro clínico fazem parte a dismorfia facial (Figura 1), as anomalias velo-faríngeas como fenda do palato aberta ou submucosa ou insuficiência velo-faríngea, as anomalias dos grandes vasos e malformações cardíacas [as mais específicas são as malformações conotruncais como a interrupção do arco aórtico tipo B, Truncus arteriosus, Tetralogia de Fallot, atrésia pulmonar e comunicação interventricular (CIV)]. A hipoplasia do timo é responsável por um grau variável de linfopenia T- SDG parcial e em <1% dos casos pode surgir Síndrome de imunodeficiência combinada severa por aplasia tímica- SDG completo. A hipoplasia das paratiroides origina hipocalcémia, sobretudo neonatal. Outras manifestações associadas a esta síndrome são dificuldades alimentares significativas, anomalias gastro-intestinais e genito-urinárias, atraso do crescimento e do desenvolvimento psicomotor, alterações do comportamento/doenças psiquiátricas, manifestações autoimunes. As alterações imunológicas, anatomo-funcionais velofaríngeas e défices nutricionais condicionam um maior risco infecioso nesta população de doentes.
OBJETIVOS
Quantificar e caracterizar as infeções dos doentes com SD22q11.2 seguidos atualmente em consulta de Pediatria do Centro Hospitalar do Porto.
]]>MATERIAL E MÉTODOS
Estudo retrospetivo com base em dados demográficos, clínicos (incluindo número, tipo e evolução de quadros infeciosos bem documentados) e laboratoriais (estudo imunológico) recolhidos dos processos clínicos dos doentes. Incluíram-se aqueles com SD 22q11.2 e a deleção confirmada por FISH.
RESULTADOS
Foram incluídos 12 doentes, sete do sexo masculino (58%) e cinco do sexo feminino (42%). A idade média no diagnóstico foi de 41 meses (mínimo um mês, máximo 108 meses), apresentando um tempo de seguimento em consulta variável entre 1.5 e 16 anos (média de 8.3 anos). Um doente tinha antecedentes de um irmão falecido aos seis meses por cardiopatia congénita complexa e síndrome dismórfico de etiologia não esclarecida. Nos restantes, os antecedentes familiares eram irrelevantes. Em todos, o estudo molecular do doente e dos pais confirmou a deleção 22q11.2 de novo.
Seis doentes (50%) apresentavam cardiopatia congénita (dois casos com Tetralogia de Fallot e quatro com CIV, associada a atrésia pulmonar num deles, a persistência do canal arterial noutro e a arco aórtico direito com artéria subclávia esquerda aberrante noutro); cinco foram submetidos a cirurgia corretiva no primeiro ano de vida com evolução favorável; um apresenta quadro de hipertensão pulmonar arterial com necessidade de terapêutica farmacológica vasodilatadora pulmonar específica, no contexto de atrésia pulmonar com comunicação interventricular, artérias pulmonares não confluentes e hipoplásicas e colaterais aorto-pulmonares, sem solução operatória. Em nenhum doente se observou fenda do palato, apresentando um doente úvula bífida. Insuficiência velofaríngea foi descrita em seis doentes (50%), manifestada por dificuldades na articulação da fala e rinolália e/ou dificuldades alimentares com engasgamentos frequentes. Estes doentes foram orientados em terapia da fala e consultas de especialidade e uma doente foi submetida a faringoplastia de Orticochea aos sete anos de idade por incompetência velofaríngea marcada. Cinco doentes foram submetidos a cirurgia do foro ORL por infeções das vias aéreas superiores (adenoamigdalectomia e/ou miringotomia) e um doente a cirurgia plástica para correção de orelhas descoladas. A hipocalcémia por hipoparatiroidismo foi documentada num doente, sintomática nos primeiros três anos de vida por episódios de tetania com necessidade de terapêutica. O crescimento foi deficitário (peso e/ou comprimento/estatura inferior ao percentil 5) em seis doentes (50%) (quatro nos primeiros dois a cinco anos de vida), tendo sido os doentes avaliados em consulta de Gastrenterologia e Nutrição por má evolução ponderal e dificuldades alimentares. Nove doentes apresentavam atraso do desenvolvimento psicomotor, pontuando abaixo da média em avaliações psicométricas dos quais quatro com evidência de maior atingimento da área da linguagem.
Em relação à caracterização imunológica encontramos os seguintes resultados (Tabela 1): um doente (8%) apresentava linfopenia T grave persistente, associadamente foi-lhe diagnosticada uma púrpura imune e posteriormente Síndrome de Evans (caso 1); seis doentes (50%) apresentavam linfopenia T ligeira a moderada persistente (casos 2 a 7); dois (17%) linfopenia T ligeira transitória, um até aos 12 meses e outro até aos 18 meses de idade (casos 8 e 9); os restantes três doentes (25%) não apresentavam alterações no estudo imunológico (casos 10 a 12). Um doente realizou estudo funcional dos linfócitos e neste a expressão de marcadores de ativação dos linfócitos ex vivo e após estimulação in vitro, assim como o índice de blastogénese, estavam dentro de valores normais. À exceção do primeiro doente referido, nenhum outro apresentou manifestações autoimunes. Apenas este doente foi submetido a profilaxia com Cotrimoxazol e terapêutica de substituição com gamaglobulina endovenosa.
O número médio de infeções/ano/doente foi de 0,5, tendo-se verificado uma incidência maior abaixo dos 36 meses de idade (média de 1,1 infeção/ano/doente) e uma tendência decrescente com o passar dos anos (Figura 2 e Tabela 2). As infeções mais documentadas foram otite média aguda (OMA), pneumonia e bronquiolite (Figura 3), e a evolução foi geralmente favorável. Das intercorrências infeciosas documentadas na totalidade dos doentes, em dez episódios houve necessidade de internamento e/ou antibioticoterapia endovenosa. As duas intercorrências consideradas mais graves foram: um episódio de otomastoidite bilateral no contexto de OMA supurada que ocorreu aos 34 meses de idade numa doente com linfopenia T moderada, com evolução favorável; e o aparecimento de abcessos esplénicos de etiologia desconhecida, em contexto de infeção documentada a H1N1, e que resolveram com tratamento conservador, no doente com défice imunitário mais grave. Não se verificou nenhuma tendência aparente que sugerisse relação entre o grau de linfopenia e a incidência de infeções, nem com as restantes variáveis que podem influenciar a ocorrência destas (cardiopatia, anomalia velo-faríngea, atraso de crescimento) (Tabela 1).
DISCUSSÃO
]]> O número de infeções/ano/doente encontrado foi baixo e estas ocorreram maioritariamente abaixo dos três anos de idade.A otite média aguda, pneumonia e bronquiolite foram aquelas registadas com maior frequência e a evolução das intercorrências infeciosas foi geralmente benigna. O padrão encontrado é semelhante ao esperado numa população sem imunodeficiência. Em termos de literatura científica, os estudos que englobam doentes com o SD22q11.2 (excluindo a situação rara e particular dos casos de SDG completo) apontam para a ocorrência de infeções sino-pulmonares de repetição na primeira infância, nomeadamente sinusite, otite e broncopneumonia; embora facilmente tratáveis(4-6). A evolução clínica favorável justifica-se pelo facto de se encontrar associado à síndrome uma linfopenia T geralmente ligeira a moderada e transitória(7,8), verificando-se nos doentes com SDG parcial um aumento da população de células T memória ou efectoras com a idade(9). Por outro lado, a resposta proliferativa dos linfócitos a mitogénios e antigénios é normal, mostrando uma atividade funcional intrínseca não alterada(2,7,8). Assim, o estudo funcional dos linfócitos é mais indicativo da gravidade do defeito imunológico do que as contagens absolutas de células T(2). Na nossa amostra não se encontrou relação direta entre a gravidade da linfopenia e a ocorrência de infeções. Um dos doentes realizou estudo funcional dos linfócitos que se mostrou normal. Os doentes podem igualmente apresentar alterações inespecíficas da imunidade humoral (hipogamaglobulinemia; défice seletivo de IgA, défice de anticorpos específicos ou de subclasses de IgG)(7,8).
Para os peritos do International 22q11.2 Deletion Syndrome Consortium a caracterização imunológica (hemograma com diferencial e citometria de fluxo) deve ser efetuada na altura do diagnóstico e monitorizada de forma alargada (incluindo imunoglobulinas e função de células T) aos nove e 12 meses de idade (antes da administração de vacinas vivas)(10). Isto permite identificar doentes com maior risco infecioso e avaliar a necessidade de profilaxia antibiótica (geralmente não indicada) com base na contagem de linfócitos T(2). Na nossa série apenas um doente necessitou de profilaxia com cotrimoxazol por contagem de células T CD4+ <500/mm2 e de terapêutica de substituição com IgG endovenosa por linfopenia B e hipogamaglobulinemia pós-terapêutica com Rituximab no contexto de Síndrome de Evans. Em relação às imunizações, as vacinas vivas são seguras em doentes com idade superior a 12 meses e estudo funcional dos linfócitos normal, contagens de células T CD4+ >500/mm3 e CD8+>300/mm3 (7,8). Outros aspetos a ter em conta nos lactentes com SD 22q11.2 é a minimização da exposição a infeções, a vacinação anti-influenza, profilaxia para o vírus sincicial respiratório e a utilização de derivados de sangue irradiados (CMV-negativo) quando necessário(10).
As alterações anatomo-funcionais velofaríngeas, os défices nutricionais provocados pelas dificuldades na alimentação e a cardiopatia subjacente, além de serem a principal causa de morbilidade nestes doentes, podem também condicionar aumento da suscetibilidade a infeções(2). Na nossa amostra, o baixo número e pequena gravidade das infeções encontradas não nos permite tirar conclusões quanto à relação destas com as variáveis descritas. No entanto estas situações devem estar presentes na mente dos profissionais de saúde, permitindo estabelecer um plano adequado de cuidados antecipatórios para estes doentes.
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Laura Marques
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