Ferropenia no Doente com Insuficiência Cardíaca: Abordagem Racional a uma Problemática Prevalente

Iron Deficiency in Heart Failure: A Rational Approach

Bruno M.L. Rocha¹
https://orcid.org/0000-0001-8587-6789

Gonçalo J.L. Cunha¹
https://orcid.org/0000-0002-0111-0661

Luiz Menezes Falcão^2,3
https://orcid.org/0000-0003-3574-9807

¹Serviço de Cardiologia, Centro Hospitalar de Lisboa Ocidental, Hospital de Santa Cruz, Lisboa, Portugal
²Serviço de Medicina Interna, Centro Hospitalar Universitário de Lisboa, Hospital de Santa Maria, Lisboa, Portugal
³Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

Correspondência

Resumo:

A insuficiência cardíaca (IC) constitui uma verdadeira epidemia do século XXI, ocorrendo tão mais frequentemente quanto mais envelhecida a população. Esta síndrome é a principal causa de hospitalização e reinternamento na prática clínica hospitalar atual, traduzindo-se em elevados custos em saúde. Como tal, o tratamento da IC e das suas respetivas comorbilidades são fundamentais para mitigar o seu impacto. Nos últimos anos demonstrou-se que a ferropenia, uma comorbilidade presente em pelo menos 30% dos doentes, associa-se a maior carga sintomática e maior morbilidade e mortalidade na IC, constituindo um potencial alvo terapêutico. Relativamente a estes achados, este documento pretende abordar os seguintes pontos:
1. Breve revisão dos principais estudos sobre a correção da ferropenia nesta população, salientando os resultados nulos do ferro oral (IRONOUT HF) e os benefícios do ferro endovenoso (EV), nomeadamente da carboximaltose férrica (FAIR-HF, CONFIRM-HF e EFFECT-HF), quer do ponto de vista da melhoria sintomática quer da potencial redução de hospitalizações por IC;
2. Proposta de um algoritmo terapêutico de correção da ferropenia na IC, tendo por base a selecção adequada e racional dos doentes que potencialmente podem beneficiar de tal intervenção; ]]> 3. Homogeneização e padronização da terapêutica com ferro EV consoante a fração de ejeção ventricular esquerda, sintomatologia e concentração de hemoglobina; e
4. Discussão dos principais efeitos adversos desta terapêutica e atuais lacunas no conhecimento. A abordagem algorítmica da ferropenia com base na evidência disponível pode facilitar a seleção de potenciais candidatos à terapêutica com ferro EV e evitar o seu uso quando não indicada.

Palavras-chave:Anemia Ferropénica; Compostos Férricos; Insuficiência Cardíaca.

Abstract: Heart failure (HF) is an epidemic syndrome of the 21st century, most often recognized in the elderly. The natural history of chronic HF is characterized by its considerable symptomatic burden and recurrent acute decompensation leading to repeated hospitalizations. Thus, HF is the main cause of hospital admission and rehospitalizations, which translates into markedly high costs. Accordingly, in order to improve individual outcomes and maintain the sustainability of the healthcare system, it is fundamental to adequately treat HF and its common comorbidities. Recently, iron deficiency (ID) has been recognized in over 30% of HF patients, indicating a more severe symptomatic burden, morbidity and mortality rates, constituting a novel therapeutic target. Given the relevance of ID in HF, we ought to:
1. Briefly discuss the main findings of trials comparing iron to placebo or control, namely the inefficacy of oral iron (IRONOUT HF) contrasting to the benefits of intravenous (IV) iron, which led to significant symptomatic improvement and potentially reduced hospitalizations due to worsening HF, as demonstrated in the main ferric carboxymaltose trials (FAIR-HF, CONFIRM-HF, EFFECT-HF);
2. Propose a comprehensive rational algorithmic approach to ID in adequately selected HF patients;
3. Emphasize the selection of candidates for IV iron based on left ventricular ejection fraction, symptoms and haemoglobin concentration; and
4. Review the main adverse effects of IV iron and current gaps in knowledge. An algorithmic approach to ID in HF as an evidence-based intervention may result in optimal therapy for selected patients, as well as decreased IV iron in inadequate scenarios.

Introdução

A ferropenia na insuficiência cardíaca (IC) tem sido recentemente debatida na comunidade científica como um alvo terapêutico. Este documento destina-se a discutir brevemente a importância epidemiológica desta comorbilidade assim como a evidência relativa à terapêutica com ferro oral e endovenoso (EV) no doente com IC. Com base na literatura atual disponível é proposto um potencial algoritmo de decisão terapêutica (fig 1) em doentes adequadamente selecionados, sendo este resultante de uma simplificação dos critérios de inclusão dos principais estudos de ferro EV versus placebo ou controlo. Brevemente, discutem-se as vantagens e desvantagens deste algoritmo. Por fim, ressalvam-se os efeitos adversos potencialmente resultantes desta terapêutica, assim como as atuais lacunas do conhecimento relativas a este tema.

Enquadramento Epidemiológico

A IC é uma doença crónica frequentemente observada na prática clínica diária e esta é tão mais frequente quanto mais envelhecida a população,^1-3 constituindo atualmente a principal causa de hospitalização e reinternamento, o que consequentemente culmina numa morbilidade e custos consideráveis.^4-6 O impacto da epidemia da IC na saúde pública de Portugal foi demonstrado no estudo EPICA.⁷ Tendo em conta o seu estado inflamatório de base da IC,^8,9 define-se ferropenia quando se está perante um dos seguintes critérios:

1. Ferritina <100 µg/L (ferropenia absoluta); ou (2) ferritina entre 100-300 µg/L se saturação de transferrina (SATT) < 20% (ferropenia relativa). Esta classificação apenas se aplica no contexto de IC crónica, uma vez que os marcadores (ferropenia e SATT) não parecem correlacionar-se adequadamente com as reservas de ferro no doente com IC aguda.¹⁰ A ferropenia é extremamente prevalente em doentes com IC crónica (30% - 50%) inclusivamente quando apenas considerados os doentes de mais baixo risco para tal comorbilidade (prevalência >30%).^11-13 A relevância da ferropenia prende-se não só com a sua elevada prevalência mas também pelo facto de, independentemente da presença de anemia, identificar doentes com um pior prognóstico – maiores taxas de morbilidade e mortalidade^11,12,14 e maior compromisso sintomático avaliado por diversos parâmetros, tais como pVO2,^14-18 6MWT,^15,19,20 EQ-5D,^20-22 KCCQ,^20,22 entre outros. Deste modo, o défice de ferro torna-se um alvo terapêutico atrativo para melhoria dos outcomes no doente com IC.

Evidência

O maior estudo duplo-cego e aleatorizado (IRONOUT HF) que compara ferro oral (ferro polissacárido 150 mg/bid) com placebo englobou 255 doentes com IC com fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) reduzida < 40% e não mostrou diferenças significativas nos parâmetros avaliados (NT-proBNP, score KCCQ, 6MWT e pVO2) às 16 semanas. A neutralidade do estudo poderá correlacionar-se com a lenta correção das reservas de ferro e níveis elevados de hepcidina num subgrupo de doentes.^23,24 Com base na evidência atual, não há recomendação para suplementação com ferro oral na IC, devendo evitar-se a polifarmácia e os efeitos adversos (nomeadamente gastrointestinais) tão frequentemente associados ao ferro oral. Do mesmo modo, a correção de anemia com análogos da EPO também não está recomendada na IC, tendo em conta os resultados neutros no benefício e o aumento significativo de eventos tromboembólicos no estudo duplo-cego aleatorizado e controlado RED-HF.²⁵

O ferro EV evidenciou benefícios comparativamente com o placebo, sendo a carboximaltose férrica (CMF) formulação mais extensamente estudada em doentes com IC. A evidência a favor desta terapêutica provém principalmente de três estudos aleatorizados e controlados: FAIR-HF, CONFIRM-HF e EFFECT-HF. O primeiro estudo (FAIR-HF) incluiu 459 doentes em ambulatório com IC e FEVE reduzida (= 40% se NYHA II ou = 45% se NYHA III), ferropenia e hemoglobina entre 9,5 e 13,5 g/dL. Comparativamente com placebo, os doentes no grupo ativo (CMF 200 mg/semana e 200 mg a cada 4 semanas até às 12 semanas) receberam uma média de 1850 mg de ferro EV e obtiveram melhoria significativa nos outcomes sintomáticos (PGA, NYHA, QoL e 6MWT) a partir das 4 semanas de estudo. Os resultados obtidos foram independentes da presença de anemia.^26,27 Numa análise pré-especificada deste estudo, a CMF reduziu significativamente as mortes por IC e morte cardiovascular (CV) por todas as causas em doentes com anemia.²⁸ Subsequentemente, seguiu-se o estudo CONFIRM-HF, o qual englobou 304 doentes em ambulatório com IC sintomática (NYHA II-III) e FEVE reduzida (= 45%), ferropenia e hemoglobina <15 g/ dL. Comparativamente com o placebo, os doentes no grupo ativo (CMF 500-2000 mg na fase de correção – às 0 e 6 semanas – e 500 mg na fase de manutenção – às 12, 24 e 36 semanas se ferropenia persistente) receberam uma média de 1500 mg de ferro EV e apresentaram melhoria dos outcomes sintomáticos (PGA, NYHA, QoL, 6MWT, score de fadiga, QoL e EQ-5D) a partir das 12-36 semanas de estudo. Numa análise post-hoc, observou-se redução da rehospitalização por IC (HR: 0,39; CI: 0,19-0,82; p = 0,009; NNT = 9,7).²⁹ Em suma, o estudo CONFIRM-HF reforçou os achados do estudo FAIR-HF com recurso a doses individuais de ferro EV superiores e estendeu a demonstração destes benefícios até 1-ano de follow-up em doentes com níveis de hemoglobina <15 g/dL. Mais recentemente, o estudo EFFECT-HF, diferindo dos anteriores apenas no seu desenho por não apresentar ocultação da aleatorização, recrutou 174 doentes com critérios de inclusão semelhantes aos do CONFIRM-HF e, em adição, uma capacidade reduzida ao exercício físico máximo (pVO2 de 10-20 mL/min/kg). Comparativamente com o controlo, os doentes no grupo ativo (CMF 500-2000 mg na fase de correção – 0 e 6 semanas – e 500 mg na semana 12 se ferropenia presente) receberam uma média de 1204 mg de ferro EV e tiveram melhoria dos outcomes sintomáticos (PGA e NYHA). A melhoria no outcome primário (pVO2) foi também estatisticamente significativa, ainda que este efeito não se tenha verificado na análise de sensibilidade. Deste modo, os autores consideram que o benefício do ferro EV na pVO2 não foi conclusivo.³⁰ As meta-análises reforçam os achados dos estudos anteriores sugerindo ainda um importante efeito de redução de rehospitalizações por IC.^31,32 Além do benefício clínico, a CMF mostrou potencial custo-efectividade em diversos cenários económicos, nomeadamente pela redução da carga sintomática e/ou hospitalizações por IC.^33-37

Tendo em conta a evidência disponível, o ferro EV apresenta benefícios em doentes com IC sintomática (NYHA II-III) e estáveis (> 2-4 semanas) em ambulatório, com níveis de hemoglobina < 13,5-15 g/dL e FEVE < 40% - 45%, tal como recomendado pelas guidelines da ACC/AHA/HSA 2017 (recomendação IIb-B)38 e ESC 2016 (recomendação IIa-A).³⁹

A evidência mais recente poderá determinar um upgrade deste nível de recomendação. O algoritmo para correção de ferropenia proposto (fig 1) salienta a importância de selecionar adequadamente a população para potencial correção consoante a estabilidade da IC, classe NYHA, FEVE e valor de hemoglobina. Neste algoritmo reforça-se ainda a importância de investigar e excluir e/ou tratar causas secundárias de anemia,^39,40 sendo atualmente discutível o quão rotineiramente se deve proceder a esta avaliação no doente com ferropenia isolada (sem anemia). Por fim, deve ressalvar-se que não existe indicação formal para correção da ferropenia com ferro EV na fase aguda da IC nem em doentes com FEVE > 45%. Este algoritmo deve ser adaptado à infraestrutura organizativa de cada sistema hospitalar (fig 2).

Efeitos Adversos

O ferro EV mostrou segurança no doente com IC, sem um aumento do número de infeções ou reações anafiláticas.^41-43 Contudo, a reação de hipersensibilidade constitui uma contra-indicação formal à futura reposição de ferro com esta formulação. Numa meta-análise que englobou 10 390 doentes com qualquer indicação para terapêutica com ferro EV, esta não aumentou o risco de efeitos adversos graves. Contudo, houve um aumento do risco de hipotensão, distúrbios hidroelectrolíticos (sobretudo hipofosfatemia), reações cutâneas ligeiras e eventos músculo-esqueléticos (nomeadamente com CMF), os quais foram bem tolerados, sem necessidade de descontinuação da terapêutica.⁴⁴ Outros eventos adversos incluem náuseas, flushing, tonturas e disgeusia.⁴⁵ Há ainda a salientar que os ensaios excluíram doentes com infeção bacteriana ou neoplasia ativa, doença hepática crónica grave, aqueles sob terapêutica hemodialítica, assim como doentes com angina instável, valvulopatia significativa não-corrigida ou obstrução ventricular esquerda sub-aórtica, entre outros. Por fim, os efeitos a longo-termo são desconhecidos, tendo em conta o curto tempo de seguimento destes estudos.

Conclusão

A ferropenia, a qual se define como ferritina <100 µg/L (ferropenia absoluta) ou ferritina entre 100-300 µg/L quando a SATT < 20% (ferropenia relativa), é uma comorbilidade extremamente frequente e um marcador de pior prognóstico no doente com IC. Entre os demais outcomes, a qualidade de vida do doente com IC é comprometida pela presença concomitante de ferropenia, independentemente de anemia, tornando este um alvo terapêutico potencialmente promissor. O ferro oral não parece resultar em reposição adequada e/ ou atempada, pelo que se deve evitar a polifarmácia e os efeitos adversos tão frequentemente associados a esta via de administração. Pelo contrário, o ferro EV mostrou ter um impacto positivo na capacidade ao exercício físico e possivelmente reduz as hospitalizações por agravamento de IC, pelo que esta pode ser uma terapêutica custo-eficaz. Contudo, estes achados não devem ser generalizados a todos os doentes com IC, uma vez que os estudos incidiram apenas sobre uma população estável e sintomática (NYHA II-III) com FEVE = 45% e Hb < 13,5 g/dL, tal como salientamos no algoritmo proposto. O eventual benefício desta terapêutica numa população com FEVE > 45% está atualmente a ser testada no estudo FAIR-HFpEF (NCT03074591).

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Correspondência:Luís Menezes Falcão luizmfalcao@sapo.pt
]]> Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal Avenida Professor Egas Moniz MB 1649-028 Lisboa

Conflitos de Interesse: Os autores declaram a inexistência de conflitos de interesse na realização do presente trabalho.

Conflicts of interest: The authors have no conflicts of interest to declare.

Fontes de Financiamento: Não existiram fontes externas de financiamento para a realização deste artigo.

Financing Support: This work has not received any contribution, grant or scholarship.

Proveniência e revisão por pares: Não comissionado; revisão externa por pares.

Provenance and peer review. Not Commissioned; externally peer reviewed.

Recebido:14/08/2018