João Cláudio Barroso Pereira 1

Resumo

A doença do refluxo gastro esofágico decorre do refluxo patológico do estômago para o esófago. Quando esse refluxo ocorre fora do esófago denomina–se doença de refluxo extraesofágico.

O autor propõe uma revisão sobre as doenças pulmonares associadas ao refluxo. É avaliado, previamente, de forma resumida o conceito de cada doença e, em seguida, de modo sistemático, são discutidos a prevalência do refluxo sobre as pneumopatias, os mecanismo que explicam essas interações e o impacto do tratamento do refluxo gastroesofagiano sobre as doenças pulmonares.

O autor conclui que é inegável a existência de uma conexão entre doença de refluxo gastro esofágico e várias doenças pulmonares, sendo mister estudos complementares para corroborar essa associação.

Palavras-chaves: Doença de refluxo gastroesofágico, doenças pulmonares, prevalência, mecanismos.

Abstract

Gastro-oesophageal Reflux Disease is a consequence of pathological reflux from stomach to oesophagus. Whenever the refluxed contents extended beyond the oesophagus itself, is called Extraoesophageal Reflux Disease.

The author proposes a review about pulmonary disorders and gastroesophageal reflux. Previously, it is evaluated in an abridged way, the concepts of each diseases and after that, in a systematic form, it is discussed the prevalence of gastro-oesophageal reflux in lung diseases, all the mechanisms studies and the impact of gastro-oesophageal treatment on lung disorders.

The author concludes that is undeniable the link between Gastro-oesophageal reflux and lung diseases and further reaserch is mandatory in order to corroborate this association.

Key-words: Gastro-oesophageal reflux disease, lung disorders, prevalence and mechanisms.

Siglas empregues neste artigo

DRGE = doença de refluxo gastroesofágico; DREE = doença de refluxo extraesofágico; RGE = refluxo gastro esofágico; VEF1 = volume expiratório forçado no primeiro segundo; CVF = capacidade vital forçada; DPOC= doença pulmonar obstrutiva crónica; ATS = American Thoracic Society; ERS= European Respiratory Society; FPI = fibrose pulmonar idiopática; ESP = esclerose sistémica progressiva; BO = bronquiolite obliterante; SOB = síndroma da bronquiolite obliterante; FC  = fibrose quística; MNTB = micobactéria não tuberculosa.

O refluxo do conteúdo do estômago para o esófago, refluxo gastroesofágico, é um processo fisiológico que ocorre praticamente em todas as pessoas, várias vezes ao dia e de modo assintomático.

Quando este se torna patológico, é capaz de produzir sinais, sintomas e lesões recorrentes no esófago, nesse caso denominada doença de refluxo gastro esofágico (DRGE), ou em localizações extraesofágicas, como orofaringe e tracto respiratório inferior, doença de refluxo extraesofágico (DREE)^1,2,3.

A DRGE é uma condição comum e estima-se que cerca de 20% da população do mundo ocidental apresente sintomatologia de refluxo¹.

O refluxo é caracterizado por sintomas de pirose e ou regurgitação ácida, interferindo com a qualidade de vida dos doentes^1,3.

A associação entre sintomas pulmonares e refluxo foi bem documentada, apesar de permanecerem dúvidas sobre se a função pulmonar anormal provoca o refluxo ou se o refluxo provoca os sintomas pulmonares⁴.

Ravelli et al consideram o refluxo gastroesofágico como possível factor desencadeante numa variedade de manifestações respiratórias recorrentes, como pneumonias, tosse crónica, laringite, asma e sibilância⁵.

Rothemberg et al observaram a relação entre doença grave reactiva das vias aéreas e refluxo gastro esofágico em portadores de doença pulmonar, fazendo uso de corticóide sistémico que melhoraram os sintomas respiratórios, após cirurgia para RGE, fundoplicatura de Nissen por via laparoscópica⁶.

Poelmans e Tack sugeriram que os diversos sintomas pulmonares e otorrinolaringológicos seriam considerados manifestações extraesofágicas do refluxo³.

Gonzáles et al observaram sintomatologia respiratória entre 10 a 60% dos doentes com RGE e hérnia hiatal⁷.

As manifestações otorrinolaringológicas associadas ao refluxo são: tosse crónica, laringites, sinusite e otite média crónica, rouquidão, gotejamento pós-nasal, faringite, laringoespasmo paroxístico, disfonia, bolo histriónico, otalgia, dor de garganta e, numa fase mais avançada, estenose subglótica e neoplasia de laringe^{8,9,10,11,12,13}.

Os sintomas pulmonares variam de uma tosse persistente, com quadro de sibilância, a presença de roncos, dispneia grave e asfixia¹⁴.

É mister recordar que na grande maioria das vezes os sintomas otorrinolaringológicos e pulmonares se sobrepõem às queixas esofágicas, de tal modo que a pirose e a disfagia podem ser incomuns e ausentes^10,11,14,15.

A seguir, serão discutidas as doenças pulmonares envolvidas com a DRGE. Serão abordados a prevalência do refluxo em cada doença, os mecanismos específicos e o impacto do tratamento do refluxo sobre a pneumopatia.

Asma

A asma é uma doença inflamatória crónica das vias aéreas com manifestações de hipersensibilidade brônquica e limitação variável ao fluxo aéreo, espontaneamente reversível com tratamento medicamentoso, à base de corticosteróides e broncodilatadores. Uma série de factores genéticos e ambientais favorecem o desenvolvimento e a manutenção dos sintomas. O seu diagnóstico baseia–se nos achados clínicos e funcionais (redução do VEF1 e da relação VEF1/CVF) e o tratamento é realizado com anti–inflamatórios esteróides, durante a fase de manutenção, e broncodilatadores nas crises¹⁶.

Prevalência do RGE na asma

Essa associação foi inclusive inicialmente descrita por Sir William Osler, em 1892. A frequência do refluxo entre asmáticos oscilou de 34 a 89% em diferentes estudos¹⁷.

Mecanismos

Wong et al referiram que mais da metade dos doentes com asma de difícil controlo foram diagnosticados com RGE associado¹⁸.

Entretanto, conceitos sobre que condição se desenvolveria inicialmente e sobre uma relação causa efeito entre as duas doenças não foram totalmente elucidados^{19,20,21,22,23}.

Kiljander e Cibella referiram o RGE como possível trigger ou desencadeante para a broncoconstrição e exacerbações na asma^20,24,25.

Harding relatou a interacção esofagopulmonar através de uma variedade de mecanismos, nos quais uma doença desencadearia a outra, e vice versa²⁶.

Muitos dos mecanismos esclarecidos e usados para entender a interacção entre asma e refluxo poderiam ser empregues para explicar a associação refluxo e pneumopatias em geral.

Na asma, o refluxo actuaria como provável desencadeante, indiretamente pelos reflexo vagal, reflexos do sistema nervoso central e via reflexa axonal. Quando activados, os nociceptores das vias aéreas e do esófago responderiam com manobras de tosse, broncoespasmo, produção de muco e hipersecreção ácida, respectivamente. As vias nervosas sensoriais do tracto respiratório e do esófago terminariam nas mesmas regiões do SNC e consequentemente haveria uma interação sinérgica entre nociceptores esofágicos e inervação das vias respiratórias, precipitando sintomatologia da asma associada ao refluxo²⁵.

A asma poderia propiciar o surgimento do refluxo através:

– da disfunção autonómica;

– da obstrução respiratória que resultaria em pressão pleural mais negativa que aumentaria o gradiente de pressão entre o tórax e o abdómen, favorecendo o refluxo;

– da maior prevalência de hérnia hiatal;

– das alterações a contractilidade diafragmática crural;

– do uso de broncodilatadores.

Os beta-agonistas agiriam reduzindo a pressão basal do esfíncter esofágico inferior, relaxando-o. Doses sequenciais de albuterol e corticóides orais estimulariam o refluxo de ácido no esófago em doentes susceptíveis²⁷.

Impacto da terapia medicamentosa

Harding observou a regressão dos sintomas em cerca de 30% dos doentes asmáticos tratados com inibidor da bomba de protões, duas vezes por dia, durante 30 dias²⁹.

Sontag et al compararam os efeitos do tratamento médico e cirúrgico para DRGE e seus efeitos sobre a asma e constataram melhoria da asma em 74,9% no grupo de doentes tratados com fundoplicatura de Nissen e melhoria de apenas 9,1% no grupo tratado apenas com terapêutica oral³¹.

Gibson et al refutaram a efectividade do tratamento antirrefluxo e o seu benefício na asma. A metanálise de estudos controlados e randomizados concluiu que as terapêuticas clínicas e cirúrgicas não melhoraram o controlo sintomático na asma. Certos subgrupos de asmáticos beneficiaram, sendo difícil predizer quais os que responderam³³.

Legget et al analisaram os efeitos do RGE em doentes diagnosticados como asma de difícil controlo (sintomas refractários e persistentes, manutenção com corticóide inalatório e uso de beta-agonistas de longa duração e de corticóide sistémico nos 12 meses que antecederam o estudo). Os autores concluíram que a identificação e o tratamento do refluxo não melhorou o controlo da asma nesses doentes, apesar da redução dos sintomas de refluxo³⁴.

Littner et al também estudaram a associação entre asma de difícil controlo e refluxo. Os critérios da asma de difícil controlo considerados por esses autores foram diferentes dos expostos por Legget et al. Littner considerou entre outros critérios os doentes asmáticos com mais de 18 anos, com queixas de pirose, asma moderada a severa, valores do VEF1 superior a 50% e inferior a 85% do predito, melhoria de 12% do VEF1 basal após inalação com 180 microgramas de albuterol, tratamento com corticóides inalatórios, relato de 5 ou mais crises de dispneia e sibilância durante 4 semanas que antecederam o estudo, uso de doses estáveis de medicação para asma e pelo menos 4 semanas anterior ao estudo. Os autores concluíram que a administração de 30mg de lansoprazole por dia não resultou na melhoria dos sintomas da asma, não houve redução do albuterol inalatório e também não representou efeitos sobre função pulmonar e dos sintomas de refluxo. Entretanto, essa dose foi capaz de reduzir a exacerbação da asma e melhorou em alguns aspectos a qualidade de vida desses doentes³⁵.

Tosse crónica

A tosse crónica é um dos sintomas cardinais na pneumologia. Está associada a diversas situações, inclusive ao refluxo gastroesofágico assintomático^36,37,38.

Após a asma e sinusopatias, a DRGE é considerada actualmente como a terceira causa de tosse crónica em cerca de 20% dos doentes^39,40.

Mecanismos

Os mecanismos propostos para o RGE desencadear a tosse crónica seriam o reflexo broncoesofágico, a micro e macroaspiração de ácido e o aumento de pressão abdominal^2,41.

A presença de ácido clorídrico no esófago distal ou esófago inferior seria capaz de estimular a capsaicina a libertar taquicinina das terminações nervosas, taquicininas como a substância P que, por sua vez, estimulariam as fibras C e induziriam o mecanismo da tosse. Seriam também descritos aumentos da susceptibilidade das fibras C mediadas pelo vago^{42,43, 44,45,46}.

Wu et al mostraram um aumento significativo da resposta da tosse após perfusão ácida no esófago distal em doentes com asma leve.

Foram realizados endoscopia digestiva alta, monitorização do pH esofágico, espirometria e teste de indução de tosse com capsaicina inalatória em doentes com sintomas de asma leve e de esofagite⁴².

Foi demonstrado que a perfusão ácida no esófago distal exacerbaria a resposta da tosse, porém sem induzir o surgimento da tosse espontânea.

Seria importante recordar que isso também seria passível de ocorrer em doentes com asma leve, sem sintomatologia de disfagia, regurgitação e pirose retroesternal⁴².

Impacto do tratamento

Apesar do tratamento empírico com a supressão ácida e outras medidas, como dieta anti refluxo e terapêutica procinética para diagnosticar tosse induzida pelo refluxo fossem alternativas razoáveis, como estratégia diagnóstica, houve poucos estudos que validaram este tipo de terapêutica para a tosse provocada pelo refluxo^44,45,46.

O tempo necessário e a posologia empregue para o tratamento e resolução da tosse ocasionada pelo refluxo foram variados nos diferentes trabalhos. Ocorreu em alguns casos recidiva da tosse, quando a terapêutica terminou, sendo necessário posterior retratamento.

Ours et al concluíram que tratamento com omeprazole seria mais apropriado para terapêutica empírica e método diagnóstico para tratamento da tosse induzida pelo refluxo.

O tratamento indicado com supressão antiácida a longo prazo, aproximadamente um ano, tornou-se necessário para evitar recidiva da tosse⁴⁴.

Poe RH et al sugeriram que dose única matinal de bloqueador de bomba de protões e fármacos procinéticos seriam indicadas, quando houvesse sintomas de disfunção esofágica e tosse. Em poucos doentes, um período de 8 semanas de terapêutica foram necessárias para remissão completa dos sintomas⁴⁷.

A terapêutica cirúrgica anti rrefluxo pôde eliminar efectivamente a tosse ou significativamente melhorá-la, sendo indicada nos casos de tosse relacionada com o refluxo e sem resposta à terapêutica medicamentosa agressiva^42,46.

DPOC

Prevalência

A prevalência da DRGE na DPOC oscilou entre 0 a 62% e ainda não foi bem estabelecida, ao contrário do que ocorre na asma^49,50,51.

Serag e Sonnemberg demonstraram, retrospectivamente, um risco aumentado de doenças pulmonares, inclusive DPOC, em casos de esofagite de refluxo, comparado com o grupo-controlo⁵².

Andersen e Jensen observaram uma prevalência aumentada de doenças esofágicas benignas, como refluxo, insuficiência do esfíncter esofágico inferior, hérnia hiatal e esofagites em doentes com DPOC⁵³.

Mokhelesi et al relataram que 20% dos doen tes portadores de DPOC apresentaram disfagia, referida ao refluxo⁵⁴.

Dent et al encontraram prevalência de RGE proximal em DPOC avançada, aproximadamente cinco vezes mais do que na população em geral⁵⁵.

Stein et al referiram disfunção cricofaríngea em 17 de 25 doentes com DPOC que apresentaram exacerbações frequentes⁵⁵.

Prováveis mecanismos relacionados nos doen tes com DPOC que favoreceriam o refluxo seriam: aumento da pressão intratorácica, hiperinsuflação pulmonar com consequente abaixamento da cúpula diafragmática, tosse frequente e uso de broncodilatadores⁵⁶.

O refluxo induziria também a microaspiração e a broncoconstrição reflexa na DPOC. A hiperinsuflação pulmonar severa e consequente rebaixamento da cúpula diafragmática, broncoespasmo e tosse vigorosa, contribuiriam para o aumento da pressão intratorácica e intraabdominal, exacerbando o refluxo. Os medicamentos beta 2 agonistas, os anticolinérgicos e a teofilina reduziriam a pressão do esfíncter esofágico inferior, possibilitando o refluxo^56,57.

Uma outra situação peculiar na DPOC e RGE seria uma alteração ou défice da coordenação entre deglutição e respiração. Consequentemente, doentes portadores de DPOC com alterações de coordenação deglutiriam mais comummente pela interrupção da fase inspiratória e resumiriam o seu ciclo respiratório, significativamente mais, durante a inspiração⁵⁷.

Impacto do tratamento

Na comorbilidade DPOC e RGE foi possível considerar que a doença pulmonar obstrutiva crónica predispôs ao refluxo, assim como foi plausível aceitar a hipótese de que o RGE assintomático e sintomático fossem eventos deflagradores da DPOC grave e de um aumento da frequência das exacerbações, provando que nos doentes portadores de RGE e DPOC houve uma pior qualidade de vida, quando comparados com os portadores apenas de DPOC^{58,59,60,61,62}.

Embora a terapêutica anti rrefluxo não tivesse conseguido êxito em modificar o curso inexorável da DPOC avançada e nem minimizar o número das exacerbações, foi possível, com a supressão ácida do refluxo, reduzir a sintomatologia geral de ambas as doenças, contribuindo de certo modo para melhorar a qualidade de vida nesses doentes^58,63.

Doenças pulmonares intersticiais

Prevalência

Houve maior prevalência de refluxo na FPI, quando comparado com os casos-controlo e outras causas de doença intersticial, porém nenhuma relação causal foi estabelecida apropriadamente⁶⁵.

Patti et al sugeriram que o RGE esteve relacionado com a causa e a progressão de FPI e pelo menos 2/3 dos doentes com fibrose tiveram refluxo, sendo este relacionado com baixas pressões no esfíncter esofágico inferior, a peristalse esofágica anormal e permanência de refluxo, tanto na posição de decúbito supino, como de pé⁶⁵.

Raghu, num estudo prospectivo de 65 doentes com FPI, observou que em 87% houve uma prevalência de refluxo ácido anormal e em 76% foi demonstrado exposição ácida no esófago distal. Apenas 47% destes doentes tiveram sintomatologia clássica de refluxo (pirose e regurgitação). A presença de refluxo anormal foi altamente prevalente, porém clinicamente oculta, em portadores de FPI⁶⁶.

Tobin et al referiram que em mais de 90% dos doentes com FPI foi observado refluxo, sendo este um importante factor de risco para o desenvolvimento e progressão da fibrose⁶⁷; inclusive, o consenso internacional para pneumopatias intersticiais listou o refluxo como um dos cinco factores de risco para a fibrose pulmonar⁶⁸.

Sweet et al, num trabalho com 30 doentes portadores de FPI, mostrou a confirmação de RGE sintomático em 67% dos casos. Foi também observado que o refluxo estava associado à diminuição da pressão no esfíncter esofágico inferior e que a presença da peristalse anormal no esófago se estendeu ao esófago proximal⁶⁹.

Mecanismos

Raghu et al levantaram a hipótese de a presença de ácido oriundo do refluxo ter actuado no desenvolvimento e na progressão da FPI e, consequentemente, a sua supressão nesses doentes ter acarretado uma oportunidade para que os alvéolos se recuperassem da fibrose. Além disso, o tratamento com a supressão ácida impediu a microaspiração crónica de gotículas de ácido e a inflamação contínua⁷⁷.

Impacto do tratamento

O tratamento da supressão ácida para o refluxo na fibrose pulmonar idiopática resultou na estabilização ou melhoria da função pulmonar, às custas da CVF e da difusão de monóxido de carbono, além de diminuir o número das exacerbações na fibrose idiopática.

Ao inibir a produção do ácido, especulou-se que foi dada aos pulmões uma oportunidade de recuperação, ao invés da progressão para fibrose, que talvez fosse perpetuada pela injúria recorrente do ácido, devido a aspiração crónica, e pela inflamação consequente a esses processos⁷⁷.

Esclerose sistémica progressiva

A esclerose sistémica progressiva (ESP) é uma doença caracterizada pelo espessamento cutâneo e variado grau de comprometimento orgânico, inclusive esofágico e pulmonar. O compromisso esofágico na ESP refere-se à disfagia e à disfunção da motilidade esofágica, resultando inclusive em fibrose, numa fase mais avançada. As manifestações esofágicas mais comummente observadas foram: RGE, esófago de Barrett, adenocarcinoma, esofagite infecciosa e induzida por fármacos^78,79,80. A nível pulmonar, são observadas hipertensão pulmonar e fibrose difusa^78,79.

Cerca de 90% dos doentes com esclerodermia apresentam sintomas de doença esofágica⁸¹ e em 70 a 80% destes são descritas alterações sugestivas de fibrose pulmonar na autópsia^81,82.

O padrão de fibrose pulmonar encontrado na ESP é semelhante ao das doenças pulmonares intersticiais ou, mais especificamente, fibrose pulmonar idiopática. Geralmente, é mister relembrar que os portadores de esclerodermia apresentam doença pulmonar intersticial co existindo com refluxo gastroesofágico⁸².

Mecanismos

A doença pulmonar intersticial na ESP não seria apenas consequência do RGE, mas também, possivelmente, de uma resposta autoimune inflamatória mediada e autoimune vascular⁸².

Outro mecanismo provavelmente associado foi a diminuição da motilidade esofágica. Lock et al, ao investigarem a relação entre disfunção esofágica e lesão pulmonar na ESP, corroboraram essa associação, ao verificarem que, quanto mais intensa a disfunção da motilidade esofágica, maior a redução do volume pulmonar⁸³.

Impacto do tratamento

Johnson et al estudaram o papel do refluxo na doença pulmonar associada a esclerodermia e verificaram que a terapêutica anti refluxo agressiva, com inibidores da bomba de protões e antiácidos, pode ser útil em reduzir o dano pulmonar, consequente a aspiração nesses doentes, havendo evidência clínica e radiológica de melhoria da pneumonia aspirativa após usar medicação anti rrefluxo⁸⁴.

Por outro lado, Troshinski et al refutaram a ideia da associação DPI na ESP e RGE, pois não foi encontrada diferença significativa na capacidade pulmonar total e na capacidade vital forçada entre os grupos de doentes sintomáticos pulmonares⁸⁵, portadores de esclerodermia com presença ou ausência de refluxo proximal ou distal e presença ou ausência de peristalse esofágica distal, tratados com teraêutica anti rrefluxo⁸⁵.

Pós-transplante pulmonar, bronquiolite obliterante (BO) e síndroma de bronquiolite obliterante (SBO)

As doenças pulmonares avançadas referem-se àquelas em estádio adiantado de evolução, sendo passíveis de transplante pulmonar, como opção terapêutica, sendo destacadas: deficiência de alfa 1 anti tripsina, fibrose quística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, hipertensão pulmonar primária ou secundária, linfangioleiomiomatose, histiocitose de células de Langerhans, DPOC e bronquiectasias difusas. O objectivo do transplante pulmonar é restaurar a função pulmonar avançada e as opções cirúrgicas nesses doentes são o transplante pulmonar simples, duplo, transplante coração pulmão e transplante lobar de um dador vivo compatível.

Prevalência

Foi descrita alta prevalência de RGE nos portadores de doença pulmonar em fase avançada, com indicação para transplante de pulmão^{86,87,88,89,90}.

D'Ovídio observou que, em 78 doentes com doença pulmonar avançada e com indicação de transplante pulmonar, 63% referiram sintomatologia de refluxo e quase 80% destes apresentaram dismotilidade esofágica com hipotonia do esfíncter esofágico inferior e, em 44% destes, houve esvaziamento gástrico retardado e prolongado⁸⁷.

Hartwig et al verificaram, num estudo retrospectivo de 458 doentes candidatos a transplante pulmonar, que em 74 destes houve 56,8% de estudos anormais da avaliação ambulatória do pH de 24 horas, antes do transplante, e que, em 158 doentes, 74,9% apresentaram estudos anormais de avaliação do pH de 24 horas pós-transplante⁸⁹.

A presença de refluxo antes do transplante pulmonar nos doentes com doença avançada foi fortemente associado ao refluxo no pós-transplante, sendo uma situação bastante peculiar a ser considerada e questionada.

Mecanismos

Os factores relacionados com as doenças pulmonares avançadas, numa fase pré-transplante, foram os mecanismos de defesa pulmonar, como a tosse, clearance e transporte mucociliar, que uma vez diminuídos facilitaram o refluxo^87,89,91.

No que tange à situação pós-transplante, a cirurgia poderia de forma iatrogénica lesar o nervo vago e, consequentemente, acarretar esvaziamento gástrico prolongado e retardado, hipomotilidade esofágica e refluxo. Foi também descrito um efeito do transplante pulmonar sobre a mecânica do diafragma e sobre a competência dos esfíncteres esofágicos distal e proximal^87,89,91 e modificações relativas nas pressões intratorácicas e intraabdominal^89,90,91,92, assim como o uso de imunossupressores e corticóides, que prolongariam o esvaziamento gástrico^87,89,92. Foi aceitável e concebível que quanto maior o tempo de contacto e o volume de ácido do refluxo na árvore respiratória maior a probabilidade da lesão directa do parênquima. A presença do conteúdo do refluxo estimulou, indirectamente, uma resposta imunológica contra o enxerto e contra o pulmão transplantado^87,89,91.

Bronquiolite obliterante e síndroma da bronquiolite obliterante

Os doentes transplantados alogénicos ou autólogos de pulmão podem desenvolver bronquiolite obliterante e sua correlata clínica, síndroma da bronquiolite obliterante, como factor limitante do sucesso cirúrgico, levando à deterioração progressiva da função pulmonar, não explicada por estenose da anastomose brônquica, infecção ou rejeição aguda^86,92.

A bronquiolite obliterante (BO) ou bronquiolite constritiva relaciona-se com o achado histopatológico de fibrose da submucosa ou peribronquiolar, resultando no estreitamento extrínseco e obliteração de lúmen bronquiolar^86,93. Neste processo de obliteração e fibrose de lúmen das pequenas vias aéreas, há obstrução progressiva e facilitação das infecções pulmonares^86,89,93.

A síndroma de bronquiolite obliterante (SOB) é caracterizada clinicamente pela obstrução também progressiva das vias aéreas e, fisiologicamente, pelo decréscimo do valor do VEF1 em 20% ou mais, quando comparado com os valores basais nos doentes pós-transplante⁸⁵, e afecta cerca de 50 a 60% dos doentes em cinco anos após transplantes^87,89.

Mecanismos

A aspiração retrógrada, secundária ao refluxo, provocaria uma reacção aloimune contra o endotélio e o epitélio das vias aéreas, potenciando lesão de alo enxerto pulmonar e desenvolvendo a bronquiolite obliterante e a síndroma de bronquiolite obliterante⁸⁹.

As secreções ácidas e biliares do refluxo contribuíram para que as lesões de enxerto pulmonar fossem mediadas pela IL8, IL15 e neutrófilos alveolares. Elevados níveis de ácidos biliares, de IL8, e aumento de neutrófilos no lavado bronco alveolar destes doentes no pós-transplante de pulmão, foram considerados como marcadores clínicos putativos do desenvolvimento e da progressão da síndroma de bronquiolite obliterante⁸⁷.

Impacto do tratamento

A repercussão do tratamento do refluxo gastro esofágico sobre a função pulmonar nos doentes com doença pulmonar avançada, que se submeteram ou não ao transplante, mostrou que em relação ao tratamento clínico do refluxo com inibidores de bomba de protões, anti ácidos e antagonistas de receptores de histamina, não foram eficazes, quando comparado com a fundoplicatura de Nissen⁹². A fundoplicatura laparoscópica de Nissen apresentou êxito na melhoria da função de alo enxerto nos doentes, durante a fase inicial da SOB. Apesar de não haver mudanças imunológicas e patológicas da fibrose peribrônquica na SOB, foram descritas melhoras consistentes do VEF1, considerado como indicador de sucesso nesses casos e maior sobrevida^92,93.

Essa cirurgia foi bem tolerada nos doentes com doença pulmonar avançada, apesar de haver mais episódios de rejeição, sendo essa mais grave e com maior incidência da SOB⁹².

Portanto, doentes candidatos ao transplante ou já transplantados que evoluíram com declínio dos valores de VEF1, somando-se a rejeição aguda e complicações infecciosas, deveriam ser avaliados quanto ao refluxo e à possível indicação para fundoplicatura de Nissen⁹².

Síndroma da apneia/hipopneia obstrutiva do sono

A síndroma da apneia obstrutiva do sono é definida como obstrução das vias aéreas superiores recorrentes, durante o período do sono, provocando consequente dessaturação da oxiemoglobina e despertar nocturno, associado a hipersonolência diurna. Esta obstrução leva à cessação da respiração e consequente hipóxia e hipercapnia. Os eventos respiratórios anormais durante o sono são diagnosticados pela polissonografia^94,95.

Prevalência

Doentes com SAHOS tiveram alta prevalência de refluxo sintomático e confirmado, quando comparados com os doentes roncadores, sem apneia e com a população em geral⁹⁶.

Penzel et al, ao estudarem 15 doentes com apneia do sono, verificaram que todos tinham refluxo confirmado pela avaliação de estudos de monitorização de pH, e destes apenas cinco apresentaram sintomatologia para refluxo⁹⁷. Este mesmo autor, num outro estudo, mostrou que, em 52 doentes com refluxo, 37 apresentaram refluxo durante o sono, associado a apneia e a hipopneia⁹⁸.

Graft et al observaram que, em 17 doentes com apneia obstrutiva do sono, apenas 11 tiveram refluxo anormal⁹⁹.

Kerr et al, em seis doentes com apneia obstrutiva do sono, encontraram cinco que apresentaram RGE nocturno anormal corroborado por métodos de monitorização de pH¹⁰⁰.

Durante o sono fisiológico normal, existiriam muitas modificações no esófago e na junção gastroesofágica que contribuiriam para a patogénese do RGE^101,102.

O sono pode alterar os mecanismos fisiológicos que actuam na clearance esofágica, como: diminuição da deglutição, aumento da exposição ácida, diminuição da produção da saliva, redução da libertação da saliva no esófago distal, declínio da pressão basal do esfíncter esofágico superior, atraso do esvaziamento gástrico e aumento da produção ácida. Todas estas alterações contribuem para a exposição ácida prolongada, durante o período do sono nocturno, resultando em séria injúria da mucosa e consequente refluxo¹⁰¹.

Além destes mecanismos fisiológicos normais de defesa do esófago, os doentes com SAHOS apresentaram modificações acentuadas da pressão intrapleural, tornando–a mais negativa, e também da pressão transdiafragmática, durante a apneia, contribuindo para a ocorrência do refluxo¹⁰¹.

Seria questionável se a hipóxia contribuiria para refluxo.

Kiatchoosakun et cols sugeriram que a hipóxia induziu um mecanismo protector contra o refluxo, aumentando o tónus do esfíncter esofágico inferior¹⁰³.

Teramoto et al observaram que durante a hipoxia ocorreu défice de deglutição, favorecendo o refluxo¹⁰⁴. Algumas características associadas a SAHOS, incluindo obesidade, ingestão de álcool, tabagismo, foram também factores de risco para o refluxo¹⁰⁵.

Impacto do tratamento

O emprego de inibidores da bomba de protões demonstrou um bom controlo da pirose durante o período nocturno, sendo neste período mais responsivo do que no período diurno.

Entretanto, os doentes referiram melhor qualidade de sono e reduzido número de despertar nocturno. Neste trabalho, os autores concluíram que o tratamento antirrefluxo melhorou as medidas subjectivas relacionadas com o sono, porém não houve qualquer impacto sobre as medidas objectivas referentes ao sono¹⁰⁶.

Johnson et al observaram que 635 doentes, com RGE e qualidade de sono e de vida prejudicadas, foram tratados com esomeprazole (20 a 40mg ao dia) e houve importante melhoria da qualidade do sono, pela redução do número de dias de distúrbio do sono associados ao RGE¹⁰⁷.

Dimarino et al demonstraram que nos doentes com refluxo, confirmado por métodos endoscópicos e testes de pH, e portadores de distúrbios do sono, doses padronizadas de omeprazole reduziram, além dos sintomas de refluxo, os despertares nocturnos, e houve melhoria da eficiência do sono, aumentaram o sono REM e o tempo total do sono. Ocorreu regressão dos sintomas respiratórios associados aos distúrbios do sono¹⁰⁸.

O uso contínuo de CPAP para a apneia foi capaz de minimizar e mesmo reverter, quase que completamente, a sintomatologia nocturna de refluxo relacionado com a apneia do sono^109,110.

Teramoto et al relataram que sintomas de RGE nos doentes com apneia foram revertidos pelo uso de CPAP nasal¹¹¹.

Kerr et al também referiram que o tratamento com CPAP nasal à noite corrigiu o refluxo gastroesofágico relacionado com a apneia do sono¹¹².

Fibrose quística

A fibrose quística é uma doença crónica autossómica recessiva que acomete mais os recém-nascidos, crianças e adolescentes da raça branca, na sua forma clássica, pulmonar.

Acomete, além dos pulmões, o pâncreas, os intestinos, o fígado, os testículos e também o esófago, entre outros órgãos^113,114.

A DRGE pode ser tanto uma das manifestações clínicas da fibrose quística no esófago, quanto um dos factores agravantes da evolução da doença e declínio da função pulmonar^113,114.

Prevalência

Foi descrita alta prevalência de refluxo nos doentes portadores de fibrose quística. Brodzicki et al verificaram que, numa amostra de 40 crianças com FC e idades variando entre 1 a 20 anos, houve o diagnóstico de DRGE em 22 doentes (55%), confirmado por métodos de medição de pH¹¹⁵.

Ledson et al realizaram questionário estruturado em 50 doentes adultos com FQ e aferição do pH durante 24 horas e manometria esofágica em 10 doentes e observaram que em 47 houve sintomas de refluxo e 6 destes 10 apresentaram manometria anormal, sugerindo diminuição da pressão do esfíncter esofágico inferior. Os resultados deste trabalho mostraram que os adultos com FQ tiveram altas taxas de sintomas de RGE, com diminuição da pressão do esfíncter esofágico inferior e permanência do refluxo ácido^116,117.

Mecanismos

Nos portadores de FQ, as alterações da função pancreática e duodenal aumentaram níveis  de enteroglucagon, resultando no esvaziamento gástrico retardado e na secreção excessiva de ácido¹¹⁸.

Impacto do tratamento

O RGE silencioso ou assintomático contribuiu para o agravamento dos sintomas respiratórios e do declínio da função pulmonar nos portadores de FQ, candidatos ou não a cirurgia de transplante pulmonar¹¹⁶.

O impacto do RGE sobre as crianças com FQ e gastrostomizadas foi avaliado pelo status nutricional, função respiratória e sobrevida dessas crianças. Foi corroborado que as crianças do sexo feminino apresentaram refluxo sintomático e silencioso, diagnosticado pela clínica e por métodos endoscópicos, ganharam pouco peso e houve decréscimo do VEF1, sendo que nesses casos o prognóstico foi muito reservado e com menor sobrevida¹²⁰.

O refluxo gastroesofágico silencioso e ou sintomático contribuiu para o declínio da função pulmonar e VEF1, antes e após a cirurgia de transplante de pulmão, nos casos de fibrose quística^118,119,121.

Ainda é discutível a eficácia do tratamento antirrefluxo e a sua consequência sobre a função pulmonar na FQ. Pouco foi divulgado sobre o assunto, sendo necessários estudos mais aprofundados sobre o tema. Sugeriu-se que o tratamento do refluxo fosse instituído o mais precoce e agressivo possível, inclusive devendo ser considerada cirurgia de correção do refluxo, caso houvesse persistência do quadro, indicações e condições para realizá-la^116,120,121.

Pneumonia aspirativa

A pneumonia aspirativa é decorrente da aspiração do conteúdo da orofaringe ou do estômago para o interior do tracto respiratório, causando um processo infeccioso. O conteúdo da substância aspirada varia de bactérias gram negativas e anaeróbias, a substâncias não usuais, como corpos estranhos e óleo diesel, por exemplo. Uma doença à parte que merece ser citada é a síndroma de Mendelson, causada pela aspiração de material gástrico não colonizado que provoca uma pneumonite gástrica^122,123.

Prevalência

Os dados existentes sobre a prevalência do RGE na pneumonia aspirativa variaram nos diversos estudos. Tanto em crianças, quanto em adultos, o RGE representou um dos factores de risco para pneumonia aspirativa. O RGE assintomático ou sintomático foi registrado em cerca de 25 a 80% das crianças com doenças respiratórias crónicas recorrentes. Num estudo na Índia, Eluvathingal 2003, com 312 crianças com infecção respiratória crónica recorrente, de provável causa aspirativa, 34,6%, ou cerca de 108 doentes, tiveram RGE confirmado através da cintigrafia gastroesofágica.

Esse mesmo trabalho observou que a prevalência de RGE no grupo de crianças menores de 18 meses foi de 41,7% e a prevalência do RGE nas crianças com idade superior a 18 meses correspondeu a 24,6%. A diferença obtida pôde ser explicada pelas modificações fisiológicas no esófago, fazendo com que o RGE diminuísse ou mesmo desaparecesse a partir do décimo oitavo mês de vida¹²⁴.

Cerca de 50% dos indivíduos adultos normais fazem microaspirações durante o sono. Algumas condições, como idade avançada, doença neurológica, alterações do status mental, como ingestão alcoólica, crises convulsivas, higiene oral precária e, inclusive, DRGE actuariam como factores de risco para pneumonia.

Episódios de refluxo e de aspiração que ocorreram durante ou pouco tempo após as refeições foram confirmados inclusive pela cintigrafia, sendo encontrados em 52% dos doentes adultos com laringite posterior e em 15% daqueles com aspiração pulmonar¹²⁵.

Ravelli et al detectaram microaspiração em aproximadamente 50% dos doentes com manifestações respiratórias refractárias⁵.

Pneumonia associada à ventilação mecânica

Prevalência do RGE nas pneumonias associadas à ventilação mecânica

O RGE foi referido em aproximadamente 50% dos doentes a receber ventilação mecânica, sendo o conteúdo gástrico e biliar contaminado um dos factores de risco para pneumonia associada à ventilação mecânica^{126,127,128,129}.

Metheny et al, num estudo com 360 doentes com pneumonia internados no CTI, encontraram níveis elevados de pepsina positiva na secreção traqueal, relacionados com DRGE em 42% desses casos. Isto corroborou que a incidência de pneumonia estava associada ao refluxo¹³⁰.

Mecanismos do RGE nas penumonias aspirativas sem necessidade de ventilação mecânica

Foram descritos basicamente dois mecanismos: pela microaspiração contínua do conteúdo gástrico ou biliar para as vias aéreas e pelo reflexo vagal a nível da laringe e do pulmão deflagrado pela passagem do conteúdo gástrico do esófago para as vias respiratórias^{5, 131}.

Mecanismos do refluxo nos casos associados a ventilação mecânica

Foram descritos vários factores que em potencial estivessem implicados na presença de RGE, durante a ventilação mecânica:

– A presença da sonda nasogástrica e nasoentérica provocou irritação mecânica e dificultou a deglutição, possibilitando o acúmulo de secreções na orofaringe e interferiu com a motilidade esofágica e com a função do tónus do esfíncter esofágico inferior^{129,130,131,132};

– O volume gástrico aumentado, estase e atraso do esvaziamento do estômago favoreceram o refluxo, diminuindo o tónus do esfíncter esofágico inferior^129,131,134;

– A posição em decúbito supino, associada à deterioração do clearance mucociliar e salivar, contribuíram também para o aumento da incidência de refluxo nos doentes com ventilação mecânica^129,131;

– O uso de tiopental, de fármacos anticolinérgicos e agonistas adrenérgicos reduziram a pressão do esfíncter esofágico inferior^129,135.

Impacto do tratamento

Em doentes hígidos com hipóteses de apresentarem broncoaspiração e pneumonia aspirativa, as medidas terapêuticas e profilácticas para refluxo associadas a higiene adequada da cavidade oral e o afastamento do alcoolismo constituíram condições para minimizar a probabilidade de pneumonia aspirativa. Nos doentes mais graves dependentes de ventilação mecânica, algumas situações mereceram destaque, como:

– A terapêutica medicamentosa com agentes procinéticos (cisaprida, metoclopramina e domperidona) que favoreceu a motilidade e o esvaziamento gástrico^130,136;

– A posição semi-inclinada da cebeceira do leito, cerca de 45 graus, para profilaxia do refluxo^130,136;

– O uso parcimonioso de sondas nasogástricas ou entéricas, assim como cuidados durante a sedação do doente^130,136;

É mister relembrar que todos estes factores fossem considerados em conjunto, como medidas auxiliares na prevenção do refluxo e consequente pneumonia.

Bronquiectasia e RGE

As bronquiectasias são dilatações permanentes de um ou mais brônquios e resultam na tríade de tosse crónica, expectoração abundante e infecção recorrente. Embora fosse rotulada como uma doença “órfã” nos países desenvolvidos, ela apresenta-se com frequência nos países subdesenvolvidos e em desenvolvimento. É considerada via final de muitas doenças respiratórias, tendo inclusive múltiplas causas e, entre elas, o RGE^136,137,138.

Prevalência do refluxo nas bronquiectasias

Pasteur et al, num trabalho para determinar os factores causais de bronquiectasia em 150 doentes, observou que o refluxo, anterior ao estabelecimento da infecção, foi relevante em três doentes e o RGE associado a aspiração correspondeu a 4% de toda amostra¹³⁹.

Estudos sobre a prevalência de refluxo nas bronquiectasias e na associação entre DRGE e esta doença foram e são raros, sendo necessárias mais pesquisas sobre o assunto.

Foram citados alguns mecanismos referentes à associação DRGE e bronquiectasias:

– A presença de aspiração contínua e silenciosa do material ácido, para o interior da árvore brônquica, causou inflamação crónica e permanente das vias aéreas^137,140;

– Os níveis aumentados de anticorpos IgG para Helicobacter pylori foram encontrados no aspirado traqueal e brônquios de portadores de bronquiectasia, corroborando uma possível associação entre essa bactéria e a bronquiectasia^137,141.

A presença de Helicobacter pylori no material gástrico broncoaspirado fez com que a urease libertada pela bactéria catalisasse a ureia em amónia, causando erosão na barreira mucosa, levando ao dano epitelial das vias respiratórias^137,141. Além disso, as citocinas da bactéria causaram danos no epitélio alveolar do hospedeiro, produzindo também resposta inflamatória no epitélio respiratório¹⁴¹.

Considerações do tratamento

As medidas e o tratamento anti rrefluxo foram simples e eficazes em reduzir a sintomatologia de refluxo, na maioria dos casos, e, consequentemente, nos doentes com coassociação bronquiectasias e refluxo houve importante regressão dos sintomas, após uso contínuo e regular de inibidores de bomba de protões. Foi também observado que terapêutica para Helicobacter pylori melhorou a sintomatologia respiratória nos casos de bronquiectasias^137,140.

Micobacteriose atípica e refluxo

A doença pulmonar causada pelas micobacterioses atípicas, apresenta-se comummente como uma de três formas: padrão clássico de tuberculose, bronquiectasia nodular e pneumonite de hipersensibildade. O diagnóstico é baseado na suspeita clínica, nos achados radiológicos e na confirmação microbiológica.

O tratamento é feito com antibioticoterapia específica. A doença pulmonar causada pela micobacteriose atípica pode coexistir, facilitar ou ser facilitada por algumas comorbidades, entre as quais o refluxo, principalmente em doentes jovens¹⁴².

Prevalência

A relação entre RGE e a doença pulmonar causada pelas micobasterioses não tuberculosas (MNTB) ainda não foi completamente estudada, carecendo de dados sobre o assunto.

Os trabalhos existentes relacionaram a bronquiectasia nodular, uma das formas de apresentação pulmonar da MNTB, com o refluxo gastroesofágico, e este como um dos factores predisponentes para a MNTB^{143,144,145,146,147}.

Houve alta prevalência de RGE nos portadores de MNTB, independente de esse refluxo ser sintomático ou não. As principais micobactérias não tuberculosas descritas associadas ao refluxo foram: M fortuitum, M chelonae e menos comummente M abscessus^144,146,147.

Griffith et al relataram que num universo de 154 doentes com doença pulmonar causada pelas micobactérias atípicas como M fortuitum e M abscessus houve prevalência de 6%, cerca de 10 casos, de doenças gastroesofágicas, incluindo refluxo¹⁴⁸.

Hadjiliadis et al observaram que em 20 doentes com quadro pulmonar de micobacteriose atípica, foram detectados 15 casos de acalasia e infecção pulmonar provocadas pelas micobactérias de crescimento rápido, como a M fortuitum e M abscessus¹⁴⁴.

Mecanismos

O RGE seria um factor desencadeante ou contribuinte para o desenvolvimento ou progressão das formas pulmonares das MNTB, graças à exposição recorrente do parênquima e à acidez do suco gástrico. Por outro lado, as infecções pulmonares causadas pelas micobacterioses atípicas poderiam desencadear o refluxo, em virtude do aumento do gradiente de pressão do diafragma durante manobras da tosse e modificações da mecânica pulmonar¹⁴⁹.

A supressão ácida exacerbada devido ao uso de inibidores de bomba de protões e bloqueadores H2 provocaria uma relativa e consequente aspiração de material alcalino gastroesofágico para os pulmões, propiciando uma potencial porta de entrada para infecções das vias aéreas. Esta relativa alcalinização do pH gástrico serviria como provável meio de cultura para as micobacterioses atípicas, promovendo melhor sobrevida e proliferação dessas bactérias no próprio estômago, sendo o pH ideal para crescimento destas entre 5,0 e 6,5.

A aspiração de material gástrico lipídico ou de óleo fornecido com os medicamentos provocaria uma pneumonia lipóide propícia a infecção pelas MNTB^149,150.

Considerações sobre tratamento

O tratamento de ambas as situações deveria ser feito concomitantemente. A terapêutica antirrefluxo poderia, de certo modo, prevenir a ocorrência e facilitar a recuperação desses doentes. Entretanto, os cuidados deveriam ser reservados para o risco de utilizar doses exacerbadas de medicamento para refluxo que alterariam o pH gástrico e favoreceriam as infecções pela MNTB¹⁵⁰.

Mais estudos serão necessários, para fins de avaliação futura, não apenas da associação causal entre DRGE e micobacterioses atípicas, mas dos seus tratamentos.

Não se pode negar a existência de uma conexão entre RGE e pneumopatias. Algumas doenças respiratórias, como asma, pneumonia aspirativa e mesmo fibrose pulmonar idiopática, são reconhecidamente condições associadas ao refluxo. Outras doenças, como DPOC, fibrose quística, bronquiectasias, entre outras, são menos comummente citadas.

Esta relação DRGE e doenças pulmonares deve ser sempre cogitada, diante de um quadro respiratório crónico persistente, recidivante e resistente ao tratamento, no qual a história sugira, fortemente, essa ligação e exista alguma confirmação através dos resultados dos exames complementares.

Uma observação importante é que nem sempre o refluxo é sintomático, e o seu reconhecimento precoce e tratamento podem melhorar, na maioria dessas doenças, os sintomas pulmonares e a consequente qualidade de vida dos doentes. Uma investigação mais aprofundada é desejável e necessária, para corroborar os mecanismos e o efeito do tratamento antirefluxo sobre as doenças pulmonares.

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1 Médico Tisiologista do Serviço de Atendimento Especializado da SMS-Belford Roxo, Médico do CRA-DIP do Hospital Municipal Nelson de Sá Earp e do Programa de Controle da Tuberculose da SMS – Petrópolis – Rio de Janeiro – Brasil

E-mail: jclaudiobarroso@oi.com.br

Presidente da Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva– Unidade Regional– Rio de Janeiro, Membro da Câmara Técnica de Endoscopia do Conselho Regional de Medicina do Estado do Rio de Janeiro,Título de Especialista em Endoscopia Digestiva

Médico civil do Hospital Central do Exército– Rio de Janeiro

Administradora do Serviço de Atendimento Especializado da SMS-Belford Roxo: Sr.ª Althair de Araújo Silva

Director do Hospital Municipal Nelson de Sá Earp, Petrópolis, Rio de Janeiro: Dr. Roberto Silveira

Recebido para publicação/received for publication: 09.01.20

Aceite para publicação/accepted for publication: 09.03.20