Sandra Figueiredo 1

Laurentino Mendes Leal 2

António Morais 3

Adriana Magalhães 4

Teresa Oliveira 5

Venceslau Hespanhol 4

Carlos Dias 6

Gabriela Fernandes 3

Resumo

A granulomatose de Wegener é uma vasculite sistémica rara e idiopática caracterizada pelo atingimento dos pequenos vasos. A doença atinge, preferencialmente, as vias aérea superior e inferior e os rins, levando à formação de granulomas e necrose destes órgãos. As manifestações clínicas e o envolvimento orgânico variam largamente. O diagnóstico e tratamento precoce podem levar à recuperação total. No entanto, o atraso no diagnóstico pode ser fatal. Os autores apresentam o caso de uma doente de 33 anos com uma forma de apresentação grave e rara da doença, mas com uma evolução favorável após diagnóstico e tratamento adequado.

Palavras-chave: Granulomatose de Wegener, forma limitada grave.

Wegener granulomatosis – Otologic, nasal, tracheobronchial and pulmonary involvement

Abstract

Wegener granulomatosis is a rare systemic idiopathic disease characterized by involvement of small vessels – medium and small arteries, venules, arterioles and ocasionally large arteries. This disease has predilection for the upper and lower respiratory tract and the kidney, with granulomatous inflamation and necrosis. Clinical manifestations and organ involvement of the disease vary widely. Early diagnosis and treatment may lead to a full recovery. Without treatment, Wegener’s granulomatosis can be fatal. The authors present a case of a 33 year-old female, with severe disease, but with good outcome, after adequate diagnosis and treatment.

Key-words: Wegener´s granulomatosis, severe limited form.

Em 1936, o patologista alemão Friedrich Wegener¹ publicou um caso clínico de morte por doença das vias aéreas superiores e insuficiência respiratória. Em 1939, reportou a primeira série de casos da doença que ficaria conhecida como granulomatose de Wegener (GW). Fiemberg², em 1953, introduziu, conjuntamente com Carrington e Liebow³, o conceito de granulomatose de Wegener limitada, em que a doença poderia restringir-se a apenas um ou mais órgãos e, não necessariamente, apresentar envolvimento das vias aéreas superiores, inferiores e rins. Este conceito foi reforçado por Cassan e colaboradores⁴.

A GW é uma doença sistémica rara e idiopática que atinge, preferencialmente, os pequenos vasos (pequeno e médio calibre) – vénulas e arteríolas. Ocasionalmente, pode comprometer artérias de grande calibre.

Caracteriza-se por inflamação granulomatosa dos vasos das vias aéreas superiores, inferiores e rins, com vasculite e necrose.

Segundo estudos americanos, a prevalência é de 3 casos/100 000 indivíduos. A maioria dos doentes apresenta-se entre os 20 e os 40 anos⁵. Os homens parecem ser os mais susceptíveis, com uma razão homem/mulher de 1,5:1,0. A doença é rara entre os indivíduos de raça negra.

A forma “clássica” caracteriza-se por inflamação granulomatosa das vias aéreas superiores, inferiores e rins. A forma “limitada” manifesta-se, apenas, nas vias aéreas superiores ou pulmão. Esta classificação é, no entanto, controversa, pois a biópsia renal em doentes assintomáticos pode revelar atingimento renal em 80% dos casos⁶.

A remissão completa pode ser obtida em 75% dos casos. Se não for tratada, a GW tem uma mortalidade de 80% no primeiro ano. A sobrevivência dos doentes aumentou significativamente nos últimos anos devido à utilização de terapêuticas imunossupressoras⁷.

Antes do aparecimento dos corticosteróides, a granulomatose de Wegener (GW) clássica era uma doença fatal, com uma sobrevida média muito baixa. Mais tarde, em 1973, a combinação de corticosteróides com ciclofosfamida revelou obter remissões sustentadas e sobrevida mais prolongada⁸.

Os sintomas gerais são febre, anorexia, emagrecimento, fadiga e fraqueza, além dos sintomas relacionados com o órgão atingido⁷.

A maioria dos doentes tem envolvimento do tracto respiratório superior e/ou inferior. Cerca de 90% das queixas envolvem o nariz e os seios perinasais: obstrução nasal crónica com rinorreia mucopurulenta, ulceração e edema da mucosa nasal, parosmia, epistáxis e cefaleias. A deformidade do nariz “em sela”, devido à destruição da cartilagem nasal, ocorre numa pequena percentagem dos casos⁹. Estas lesões aumentam a susceptibilidade a infecções, pelo que o diagnóstico diferencial pode ser dificultado. O envolvimento otológico é de cerca de 35%¹⁰ e relaciona-se com a obstrução da tuba auditiva por atingimento da rinofaringe. Os sintomas mais frequentes são otite média, com perfuração da membrana timpânica, otalgia e otorreia¹⁰. O envolvimento pulmonar é comum (70 a 90% dos casos), sendo as queixas principais tosse produtiva, dispneia, hemoptise, dor e desconforto torácico. Na maioria dos casos, os sintomas respiratórios são acompanhados por alterações radiológicas, nomeadamente opacidades nodulares, por vezes cavitadas, com dimensões variáveis, múltiplas e bilaterais^11,12. O envolvimento laringotraqueal pode ser assintomático, mas sintomas, como dispneia de esforço, estridor, hemoptises e rouquidão, são comuns¹³.

O achado histológico mais importante inclui a presença de necrose, vasculite e inflamação granulomatosa. A necrose tende a ser extensa. As lesões granulomatosas apresentam polimorfonucleares, células plasmáticas, raros eosinófilos e linfócitos e, especialmente, células gigantes multinucleadas. A vasculite é caracterizada pelo envolvimento de arteríolas e vénulas, com consequente obstrução do lúmen vascular¹⁶.

Caso clínico

Doente de 33 anos, sexo feminino, raça caucasiana, sem antecedentes pessoais relevantes, referenciada à consulta de ORL por quadro de otalgia e hipoacusia à direita, tendo sido diagnosticada otite média com efusão, sujeita a miringotomia e medicada com antibioterapia, sem melhoria significativa, ficando em vigilância na consulta de ORL.

Além das queixas localizadas ao ouvido direito, iniciou queixas da nasofaringe com aparecimento de úlceras faríngeas e nasais, cujas biópsias foram inconclusivas. Progressivamente, iniciou quadro de artralgias de predomínio nos membros inferiores, astenia e mal-estar geral, além de úlceras cutâneas, tendo sido internada para estudo após o início da sintomatologia. Apresentava-se pálida, emagrecida e apirética, com várias lesões ulcerativas da pele. Não apresentava outras alterações no exame físico, nomeadamente na auscultação pulmonar. O exame otorrinolaringológico apresentava mucosa nasal íntegra, com algumas crostas e escassas úlceras na orofaringe. O exame anatomopatológico das biópsias realizadas às úlceras cutâneas e valvulares revelou um processo ulcerativo sugestivo de vasculite sistémica, salientando-se a presença de lesões vasculares de vasos de pequeno calibre de tipo venoso, na ausência de lesões granulomatosas.

As biópsias da nasofaringe foram inconclusivas por serem constituídas predominantemente por material necrótico. Analiticamente, apresentava anemia hipocrómica (Hb – 10 mg/dl), proteína C reactiva e VS elevada (289 mg/L e 110 mm 1ª hora, respectivamente).

A função renal estava preservada. O exame de urina não demostrava sedimento activo. A titulação do ANCA PR3 era positivo (99U/ml). A tomografia computorizada (TC) do torax demonstrava a presença de dois nódulos pulmonares à direita, com imagem em vidro despolido no lobo superior direito (Fig. 1). A endoscopia digestiva alta mostrava úlceras orofaríngeas, sem outras alterações, e a broncofibroscopia não mostrava alterações significativas, além de mucosa friável. No exame cultural da expectoração isolaram-se os seguintes microrganismos: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (SAMR) e Candida albicans. A situação clínica da doente evoluiu desfavoravelmente, apesar da antibioterapia de largo espectro instituída (vancomicina, piperacilina/tazobactan e fluconazol). Doze dias após o internamento, a doente desenvolveu insuficiência respiratória com falência respiratória, pelo que foi entubada e admitida em unidade de cuidados intensivos (UCI). Embora sem diagnóstico histológico confirmado, iniciou pulsos de metilprednisolona e ciclofosfamida.

A broncofibroscopia realizada nessa altura evidenciava mucosa recoberta, em toda a extensão, por película translúcida e acastanhada, parecendo necrose generalizada (Fig. 2). Ainda na UCI, realizou biopsia pulmonar cirúrgica das lesões pulmonares descritas, confirmando tratar-se de granulomatose de Wegener. Já com terapêutica instituída, ciclofosfamida e metilprednisolona, a doente melhorou progressivamente, tendo tido alta da UCI após 15 dias de internamento e do hospital após 70 dias.

Um mês após a alta, recorreu ao SU por dificuldade respiratória e estridor, tendo sido demonstrada estenose subglótica (Fig. 3) a cerca de 2 cm abaixo das cordas vocais, com cerca de 6 cm de extensão, condicionando obstrução do lúmen traqueal em cerca de 80%, com necessidade de dilatação mecânica e colocação de prótese traqueal. As sequelas otorrinolaringológicas foram a destruição completa do septo nasal (Fig. 4) e surdez à direita (Fig. 5). Encontra-se em seguimento em consulta de ORL, pneumologia (vigilância clínica e endoscópica da estenose e da prótese) e medicina interna (doenças autoimunes).

Discussão

A granulomatose de Wegener é uma vasculite granulomatosa, cuja etiologia é desconhecida, provavelmente mediada imunologicamente.

Os eventos inflamatórios têm uma afinidade invulgar para o epitélio respiratório ciliado da cavidade nasal, seios perinasais e árvore traqueobrônquica. As manifestações otorrinolaringológicas são frequentes.

A estenose traqueal é menos comum, podendo surgir como manifestação inicial, numa fase avançada ou até de resolução da doença e mesmo sob terapia imunossupressora¹⁷.

Os sintomas podem variar de tosse e dispneia de esforço a estridor com compromisso da via aérea¹³. Pode ser suspeitada na tomografia computorizada da traqueia (reconstrução tridimensional) e na espirometria (achatamento do ramo inspiratório e expiratório da curva débito/volume) e confirmada por broncofibroscopia A estenose subglótica ou da traqueia proximal com cicatrização circunferencial e obstrução luminal pode surgir entre 10 a 16%¹⁸ e em algumas séries até 26%¹⁴ dos casos, em qualquer momento da evolução da doença. A causa poderá ser o próprio processo inflamatório imunomediado, embora não se possa excluir a hipótese de complicação de entubação orotraqueal ou infecção das vias aéreas superiores, sendo o diagnóstico de certeza apenas fornecido por estudo anatomopatológico¹⁷.

O tratamento pode implicar dilatação mecânica, infiltrações intralesionais com corticóide, colocação de prótese ou até tratamento cirúrgico^17,18.

O diagnóstico de granulomatose de Wegener torna-se um verdadeiro desafio para o médico.

Neste caso, apesar da suspeita clínica, as biopsias do tecido nasal e da nasofaringe foram inconclusivas e a ausência de atingimento renal afastaram, de inicío, a possibilidade de granulomatose de Wegener. No entanto, perante a positividade do anticorpo anticitoplasma do neutrófilo contra o antigénio proteinase 3 (ANCA-PR3) e o agravamento clínico (necessidade de entubação e ventilação invasiva), foi decidido o início de tratamento imunossupressor, com resposta favorável.

Cerca de 90% dos doentes têm ANCA-c positivos, a maioria produzindo um padrão com especificidade PR3 (proteinase 3) e menos de 5% com especificidade MPO (mieloperoxidase).

A sensibilidade e especifidade da titulação destes autoanticorpos é maior para forma clássica da doença. Cerca de 40% dos doentes com forma limitada têm ANCA negativos, pelo que a ausência destes não exclui a doença¹⁹. Por este motivo, os novos critérios da Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature, de 1994, não incluem os ANCA como critério de diagnóstico²⁰.

O tratamento instituído consistiu na administração de pulsos de metilprednisolona (equivalente a 1 mg/kg/dia prednisolona) e ciclofosfamida (1g/dia). As recomendações para o tratamento da granulomatose de Wegener²¹ privilegiam o uso combinado de prednisolona (ou equivalente) e ciclofosfamida, especialmente nos casos com compromisso vital, ou seja, elevação dos valores de creatinina superiores a 2mg/dl, envolvimento pulmonar com hipoxemia, atingimento do sistema nervoso central e perfuração/isquemia intestinal. As doses recomendadas de são de 1,5-2 mg/kg/dia, sendo a leucopenia um efeito colateral previsível.

Esta doente efectuou um esquema de ciclofosfamida 1g/dia devido ao desenvolvimento de neutropenia iatrogénica, com necessidade de administração de factores de crescimento.

Relativamente à corticoterapia, a dose recomendada é de 1mg/dia (com um máximo de 60-80 mg) de prednisolona oral (ou equivalente), com o objectivo de reduzir a inflamação até ao início da acção da ciclofosfamida (estimado em cerca de 7 a 14 dias). Vários esquemas têm sido utilizados, mas em geral o mais utilizado é o uso inicial de doses elevadas durante 2 a 4 semanas. A redução poderá ser iniciada com o início de melhoria clínica até um basal de 20 mg/dia, durante cerca de 6 a 9 meses. O uso de metilprednisolona nos 3 primeiros dias poderá estar indicado quando existe atingimento renal grave e respiratório como forma de apresentação.

Novos estudos têm recomendado a substituição de ciclofosfamida por metrotrexato. No tratamento inicial, o metotrexato pode ser usado em monoterapia ou associado à corticoterapia em doentes sem compromisso orgânico vital. No entanto, ainda está por demonstrar a eficácia a longo prazo deste fármaco²².

Uma vez atingida a fase de remissão, estes doentes devem permanecer sob vigilância, devendo estar sempre presente a possibilidade de recaída^23,24.

O advento de novos imunossupressores como agentes biológicos (ex. infliximab) parecem promissores no tratamento de vasculites, estando ainda por comprovar a sua eficácia e segurança²².

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1 Internato Médico. Serviço de Pneumologia

2 Internato Médico. Serviço de Otorrinolaringologia

4 Assistente Hospitalar Graduado. Serviço de Pneumologia

5 Assistente Hospitalar Graduada. Unidade de Cuidados Intensivos Polivalentes

6 Assistente Hospitalar Graduado. Serviço de Medicina Interna

Hospital de São João (EPE), Porto

E-mail: sandrabugalho@iol.pt

Recebido para publicação/received for publication: 08.12.22

Aceite para publicação/accepted for publication: 09.03.05