Telma Lopes^1*

Susana Clemente^2*

Amélia Feliciano^2*

Isabel Lourenço^3***

Agostinho Costa^4**

Joaquim Gil Duarte^5*

Resumo

Iniciou quimioterapia com carboplatina, etoposido e bevacizumab, com ligeira melhoria. Faleceu sete meses apos o aparecimento dos primeiros sintomas e sete semanas apos o diagnostico definitivo.

Os autores pretendem realçar a raridade desta neoplasia pulmonar, a importância da suspeição clínica e as dificuldades no diagnostico e tratamento, e salientar os potenciais benefícios da utilização de um fármaco antiangiogenico.

Palavras -chave: Hemangioendotelioma epitelioide, angiossarcoma do pulmao, asbestos, bevacizumab.

Pulmonary epithelioid hemangioendothelioma – Rarity, diagnosis and treatment difficulties

Abstract

The authors report a case of a primary pulmonary epithelioid haemangioendothelioma (EHE) in a 51 year-old man, a mechanic, who complained of a dry cough followed by constitutional symptoms and dyspnoea. Patient underwent a series of diagnostic exams including surgical biopsy and pulmonary tuberculosis was diagnosed. He was prescribed tuberculosis drugs for three weeks. Following clinical and imagiology deterioration, the case was reviewed by pathologists who concluded the pulmonary biopsy revealed an intermediate/high grade pulmonary EHE/angiosarcoma. The patient underwent three cycles of chemotherapy with carboplatin, etoposide and bevacizumab with no complications. He died seven months after onset of symptoms and seven weeks after definitive diagnosis.

The authors wish to highlight the rarity of this pulmonary neoplasm and the importance of clinical suspicion, and the diagnosis and treatment difficulties in addition to the potential benefits of antiangiogenic drugs.

Key-words: Epithelioid hemangioendothelioma, pulmonary angiosarcoma, asbestos, bevacizumab.

Introdução

O hemangioendotelioma epitelioide e um tumor vascular raro, de baixo grau de malignidade, com origem nas células endoteliais, que se pode desenvolver em qualquer tecido.

Os tumores vasculares de alto grau são denominados angiossarcomas epitelioides. Quando estes tumores surgem no pulmão sao habitualmente o resultado de metástases de um tumor primário da pele, coração, mama ou figado¹. O tumor primário do pulmão e extremamente raro, tendo sido descrito pela primeira vez por Dail e Liebow, em 1975, com a denominação de intravascular sclerosing bronchioalveolar tumor².

Até ao momento nao foram encontradas estratégias terapêuticas eficazes para este tipo de tumor, sendo que o seu prognostico e geralmente reservado.

Caso clínico

Os autores descrevem o caso clínico de um doente do sexo masculino, 51 anos, caucasiano, mecânico de automóveis, não fumador e sem antecedentes pessoais relevantes. Aparentemente saudável ate Novembro de 2007, quando iniciou um quadro clínico caracterizado por tosse seca, não associada ao esforço físico. Esta tosse manteve-se, apesar das várias terapêuticas instituídas, com fármacos antialergicos, inibidores da bomba de protoes e anti-inflamatórios. Em Janeiro de 2008 associaram-se outros sintomas, como sudorese nocturna, anorexia e perda ponderal (cerca de 12 kg em 2 meses), cansaço fácil e dispneia de agravamento progressivo. No mês seguinte foi referenciado para a consulta de Pneumologia do Hospital de Pulido Valente.

Ao exame objectivo, o doente apresentava-se emagrecido e com mucosas ligeiramente descoradas. Eupneico em repouso e ligeiramente dispneico com pequenos esforços. A Auscultação cardíaca nao apresentava alterações e a auscultação pulmonar revelou sibilos bilaterais.

Dos exames complementares de diagnostico, efectuados em Fevereiro de 2008, salientam-se os seguintes:

Fig. 1 – Radiografia de tórax (Fevereiro/2008): múltiplos nódulos pulmonares bilaterais

Fig. 2 – TC torácica (Fevereiro/08): alterações retículo-nodulares interessando maioritariamente o pulmão cortical

2) Analiticamente verificou-se a presença de anemia microcitica (Hb 10,8 g/dL; VGM 82,9 fL; HGM 27,4 pg), sendo que a PCR, a função renal, o ionograma e a função hepática não apresentavam alterações.

3) Provas funcionais respiratórias que mostraram um padrão de restrição pulmonar moderada e difusão do monóxido de carbono normal [FVC 3,08 L (67 %); FEV1 2,63 L (71 %); FEV1/FVC 85 %; RV 1,37 (61 %); TLC 4,45 L (62 %); DLCO 79 %, com DLCO/VA 92 %]. Gasimetria arterial (ar ambiente) apresentava normoxemia com normocapnia (pH 7,45; pCO2 41,2 mmHg; pO2 91,0 mmHg; HCO3 28,1 meq/L; Sat.O2 97,3 %).

Perante o agravamento do quadro clínico e a ausencia de diagnostico, foi submetido a biopsia pulmonar e pleural por VATS (video-assisted thoracoscopic surgery), em Marco de 2008.

Na peça de ressecção pulmonar (4,5 × 2 × 1 cm) observava-se um nódulo com 0,7 cm de diametro. Microscopicamente tratava-se de parenquima pulmonar com numerosos granulomas epitelioides com necrose central. A coloração de Ziehl–Nielsen não revelou BAAR. O fragmento de pleura mostrava um infiltrado inflamatório crónico e esboço de granulomas. Foi admitido o diagnóstico de tuberculose pulmonar e pleural e iniciou terapêutica antibacilar em Abril de 2008. Contudo, por agravamento dos sintomas constitucionais, da dispneia e do aparecimento de pieira, associados a insuficiência respiratória parcial (PaO2 = 55 mmHg), com agravamento radiológico, foi internado, a 30 de Abril de 2008, para esclarecimento da situação clínica.

O exame bacteriológico da expectoração, directo e cultural, foi negativo. Os marcadores tumorais, Cyfra 21 e CEA, apresentavam valores normais.

A TC torácica, de 6 de Maio de 2008 (Fig. 3), mostrou agravamento numérico e volumétrico das alterações reticulonodulares, bilateralmente, em comparação com a TC torácica realizada em Fevereiro de 2008. Foi notório ainda o espessamento pleural e áreas com calcificação, particularmente no componente cisural a direita. Nao apresentava áreas de perda de substancia nem adenomegalias valorizáveis.

Fig. 3 – TC torácica (Maio/08): agravamento numérico e volumétrico das alterações reticulo-nodulares, bilateralmente

A TC abdominal (6 de Maio de 2008) não revelou alterações (“...homogeneidade dos coeficientes de atenuação dos parenquimas hepático, pancreático e esplénico. Rins com normal volumétrica, com adequada espessura parenquimatosa, sem ectasia do excretor ou sinais de litiase. Ausência de ascite. Sem adenomegalias.”) Perante este agravamento clínico fugaz, e sob terapêutica antibacilar durante três semanas, foi discutido novamente o caso com a anatomia patológica, que fez a revisão das biopsias pulmonar e pleural obtidas por VATS. O relatório anatomopatologico pulmonar descreve uma lesão granulomatosa, constituída por células epitelioides pleomorficas, de núcleos vesiculosos com nucleolos por vezes visíveis a rodearem áreas de necrose (Fig. 4). As células demonstraram positividade fraca para AE1, AE3 e CK7, forte para vimentina e CD34 (Fig. 5). Concluiu-se assim, em Maio de 2008, que os aspectos morfológicos conjugados com o estudo imunoistoquimico favoreciam o diagnostico de hemangioendotelioma epitelioide de alto grau /angiossarcoma.

Fig. 4 – HEx100: nódulos constituídos por periferia celular e alguns com necrose central. As células são ovais de núcleo redondo e núcléolo evidente

Fig. 5 – As células neoplásicas demostraram positividade para o CD-34

Por apresentar valores de gGT ligeiramente elevados, apesar de TC abdominal sem alterações, realizou ecografia abdominal superior (14 de Maio 2008), que revelou “...no parenquima hepático pelo menos três formações nodulares hiperecoides bem circunscritas no lobo direito, com 17, 11 e 9 mm, todas elas periféricas, ecograficamente compatíveis com hemangiomas...”, mas devido ao contexto clínico foi sugerida avaliação complementar por ressonância magnética devido a possibilidade de lesões secundarias.

O caso foi apresentado a unidade de oncologia pneumologica e o doente iniciou quimioterapia (QT) com carboplatina (area under the curve (AUC) 5mg/mL, endovenoso, no primeiro dia de cada ciclo) + etoposido (120mg/m2, endovenoso, durante os três primeiros dias de cada ciclo), e bevacizumab (7,5 mg/kg de peso, endovenoso, no primeiro dia de cada ciclo), a cada 21 dias. Verificou-se uma ligeira melhoria sintomática, apesar da necessidade de oxigenoterapia, e o doente teve alta para o domicílio. Fez mais dois ciclos de QT em regime de Hospital de Dia (num período de seis semanas), com boa tolerância, mas foi-se verificando uma deterioração clínica progressiva, com agravamento da insuficiência respiratória. Faleceu cerca de sete meses após o aparecimento dos primeiros sintomas respiratórios e apenas sete semanas depois do diagnostico definitivo da doença.

O HEE e um tumor vascular raro, com origem nas células endoteliais. Existe um sítio na Internet destinado ao registo de todos os casos (http://www.lookfordiagnosis.com/cases.php?term=Hemangioendotelioma+Epiteli%C3%B3ide&lang=3).

O HEE primario do pulmao esta descrito em pouco mais de 50 casos na literatura e, quando se fala em angiossarcoma epitelioide do pulmão (o tipo de HEE de alto grau de malignidade), esse numero reduz-se apenas a alguns casos documentados. A maioria dos doentes com HEE e do sexo feminino (3/4 dos casos), com a idade da primeira apresentação da doença variável (entre os 12 e os 61 anos), mas 40 % tem idade inferior a 30 anos².

Em relação aos factores de risco, pouca informação existe na literatura, mas há um artigo publicado que relaciona a exposição a asbestos com o aparecimento desta neoplasia vascular³. Este doente era mecânico de automóveis, estando regularmente exposto a asbestos (na reparação de calcos de travões contendo amianto, sobretudo dos veículos mais antigos). Deste forma, e possível estarmos perante um caso de neoplasia de etiologia profissional por exposição aos asbestos.

Contudo, e necessária mais investigação para se poder estabelecer realmente uma associação entre o HEE e a exposição aos asbestos.

O HEE primário do pulmão caracteriza-se por um crescimento insidioso e silencioso, com mais de metade dos doentes assintomáticos, motivo pelo qual habitualmente ja apresenta invasão local e metastização hematogenica aquando das primeiras manifestações clínicas e do diagnostico. Alguns doentes apresentam dor pleuritica, dispneia, tosse seca ou hemoptises. Cerca de 10% tem derrame pleural.

O diagnostico precoce não e comum devido a raridade do tumor, o que faz com que o índice de suspeição seja baixo. No caso aqui descrito comprovou-se o curso insidioso da doença, tendo o doente como primeiro sintoma apenas tosse seca, seguida, após algumas semanas, de sintomas constitucionais e dispneia de agravamento progressivo.

Em termos imagiologicos manifesta-se, habitualmente, por múltiplas lesões pulmonares nodulares bilaterais, de pequenas dimensões (menos de 1 cm; mas podem atingir mais de 2 cm), apesar de, por vezes, poder surgir como um único nódulo ressecável cirurgicamente.

No caso descrito, a primeira radiografia de tórax evidenciava a presença de múltiplos nódulos pulmonares dispersos bilateralmente, confirmados pela TC torácica, inviabilizando qualquer abordagem cirúrgica para ressecção dos mesmos.

O diagnostico definitivo só e possível através do exame histopatologico e confirmado com estudo imunoistoquimico de fragmentos obtidos por biopsia endoscópica ou, na maioria dos casos, cirúrgica das lesões nodulares.

Nesta fase, o aspecto histopatologico pode ser facilmente confundido com o da tuberculose pulmonar, que foi o que aconteceu no caso aqui descrito, ainda para mais sendo esta patologia tão frequente em Portugal.

Tipicamente, as células são arredondadas, com citoplasma abundante, e os núcleos são redondos ou ovais. O aparecimento de figuras mitoticas e raro, assim como os núcleos dismorficos, mas quando surgem são sinais de mau prognóstico. A imunoistoquimica tem nestes casos um papel fundamental para o diagnóstico definitivo.

Recorre-se a marcadores específicos para tumores derivados do endotélio, como CD34, CD31 e factor VIII (factor von Willebrand)⁴. No caso aqui discutido, o diagnóstico definitivo foi realmente conseguido após se ter comprovado a fraca positividade das células para AE1, AE3 e CK7 (excluindo-se o carcinoma do pulmão) e a forte positividade para o CD34. Como as células se mostraram francamente pleomorficas, de núcleos vesiculosos e com nucleolos por vezes visíveis, verificou-se estar perante um alto grau de malignidade e, assim, conjugando todos os achados, chegou-se ao diagnostico de HEE de alto grau/angiossarcoma.

A disseminação deste tipo de tumor pode ocorrer por via hematogenica ou linfática e para a pleura por continuidade (o que também ocorreu neste caso). Raramente há metastização a distância (provavelmente por via hematogenica) para o fígado, pele, rim, baço e cavidade retroperitoneal. Em relação as ofertas terapêuticas, a única eficaz e a excisão cirúrgica de uma lesão pulmonar isolada, sem metastização.

No caso, a presença de lesões reticulonodulares múltiplas bilaterais, e posteriormente a documentação de metastizaçao (pleural e eventualmente hepática), as possibilidades terapêuticas são reduzidas e com poucas evidencias de sucesso.

Este tipo de tumor parece ser pouco sensível a quimioterapia (existem vários artigos que relatam tentativas de tratamento com mitomicina C, 5-fluoruracilo, ciclosfosfamida, vincristina ou cisplatina), tendo-se verificado sucesso terapêutico em apenas um caso de HEE, em que se recorreu a carboplatina e etoposido⁵.

Em relação ao angiossarcoma, há um caso de sucesso com recurso a combinação de radioterapia com imunoterapia (IL-2 recombinante)¹. Contudo, a resposta deste tumor a radioterapia isolada e precária e esta e uma técnica só possível para lesões isoladas ou em pequeno numero.

Uma terapêutica promissora, mas que necessita de mais estudos, e o recurso a fármacos antiangiogenicos, que poderão ser eficazes mesmo como agentes únicos, e até em doentes submetidos a rádio e/ou quimioterapia previas. Existe pelo menos um caso relatado de sucesso com terapêutica com bevacizumab no HEE⁶. Com base nesta informação, avançou-se, no caso descrito, para uma oferta terapêutica com um antiangiogenico (bevacizumab) associada a carboplatina e etoposido, por ja terem mostrado eficacia⁵,⁶.

Nos casos de HEE de baixo grau, a sobrevivência pode atingir algumas décadas após o diagnóstico (um caso documentado com 24 anos de sobrevivência), mas nos de alto grau de malignidade, como se verifica no angiossarcoma, a sobrevivência não ultrapassa as poucas semanas após o diagnostico.

Alguns dos factores de mau prognostico são a presença de sintomas respiratórios aquando do diagnostico, a metastização hepatica⁸ e os já descritos em relação a histologia. Todos estes factores estavam presentes neste doente.

Em conclusão, o HEE e um tumor vascular raro que se pode desenvolver em qualquer tecido. No pulmão surge habitualmente como secundário, mas também pode surgir como primário, o que e extremamente raro.

Os HEE de alto grau de malignidade apresentam um crescimento insidioso e silencioso, o que condiciona atraso na manifestação clínica e no diagnóstico.

O diagnóstico definitivo só e possível através do exame histopatologico e confirmado pelo estudo imunoistoquimico. Alguns dos aspectos histológicos (presença de granulomas epitelioides com necrose central) podem ser facilmente confundidos com tuberculose pulmonar, o que pode condicionar maior atraso do diagnóstico.

Relativamente a estratégia terapêutica, e na doença metastizada, tem sido usada QT combinada, com baixa resposta tumoral.

Pelo carácter vascular destes tumores tem sido preconizado o uso de fármacos antiangiogenicos, mas ainda com poucos casos relatados e com uma resposta modesta nos resultados publicados. E assim necessário desenvolver novas soluções terapêuticas mais eficazes para este tipo de tumor.

Bibliografia

1. Kojima Keisuke, Okamoto Isamu, Ushijima Sunao, et al. Successful treatment of primary pulmonary angiosarcoma. Chest 2003; 124: 2397-2400.

3. Attanoos RL, Suvarna SK, Rhead E, et al. Malignat vascular tumours of the pleura in “asbestos” workers and endothelial differentiation in malignant mesothelioma. Thorax 2000; 55:860-863.

4. Travis W, Brambilla E, Kourad H, et al. Pathology and genetics – Tumors of the lung, pleura, thymus and heart. World Health Organization Classification of Tumors 2004; 97-98. Lyon.

5. Pinet C, Magnan A, Garbe L, et al. Agressive form of pleural epithelioid haemangioendothelioma: complete response after chemotherapy. Europ Respir J 1999; 14: 237-238.

6. Belmont L, Zemoura L, Coudere JL. Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma and bevacizumab. J Thorac Oncol (Letters to the Editor) 2008; 3(5):557-558.

7. Kitaichi M, Nagai S, Nishimura K, et al. Pulmonary etithelioid haemangioendothelioma in 21 patients, including three with partial spontaneous regression. Europ Respir J 1998; 12: 89-96.

8. Saleiro S, Barbosa M, Moura CS, Almeida J, Ferreira S. Hemangioendotelioma epitelioide – Um tumor pulmonary raro. Rev Port Pneumol 2008; XIV(3):421-425.        [ Links ]

¹ Interna da Formação Específica de Pneumologia

² Assistente Hospitalar de Pneumologia

⁴ Assistente Hospitalar Graduado de Pneumologia

⁵ Chefe de Serviço de Pneumologia

Departamento de Pneumologia. Director: Dr. Jaime Pina

^* Serviço de Pneumologia IV

^** Unidade de Oncologia Pneumológica

^*** Serviço de Anatomia Patológica. Chefe de Serviço: Dra. Madalena Ramos

Centro Hospitalar de Lisboa Norte (CHLN) – Hospital de Pulido Valente

Alameda das Linhas de Torres, n.º 117, 1769-001 Lisboa

Recebido para publicação/received for publication: 09.02.03

Aceite para publicação/accepted for publication: 09.05.15