M Aguiar¹, M Felizardo¹, AC Mendes², D Moniz², R Sotto-Mayor³, A Bugalho de Almeida⁴

¹ Interna do Complementar de Pneumologia/Resident, Pulmonology

² Assistente Hospitalar Graduada de Pneumologia/Consultant, Pulmonology Specialist

³ Chefe de Serviço de Pneumologia/Head, Pulmonology Unit

⁴ Director de Serviço do Serviço de Pneumologia I/Head, Pulmonology Unit I

Serviço de Pneumologia I, Hospital de Santa Maria, CHLN, EPE, Lisboa

Resumo

Introdução: A pneumonia organizativa, anteriormente designada como BOOP, é uma entidade individualizada desde há duas décadas, que apresenta características clínicas, radiológicas e critérios histológicos de diagnóstico específicos. Caracterizámos os doentes com pneumonia organizativa seguidos em consulta de Pneumologia/ Doenças do Interstício do nosso hospital, no período de Janeiro de 1997 a Dezembro de 2006, e comparámos os resultados com os da literatura.

Materiais e métodos: Foram consultados retrospectivamente os processos dos doentes com o diagnóstico de pneumonia organizativa (OP) e avaliados os seguintes parâmetros: idade, sexo, clínica, características imagiológicas, tempo até ao diagnóstico, etiologia, alterações laboratoriais e histológicas, tratamento e recidivas.

Resultados: Foram estudados 13 doentes, 12 dos quais do sexo feminino (92%), idade média de apresentação 55,6 anos (+ -15,3); 10 eram não fumadores e dois ex-fumadores. O tempo médio desde o início da sintomatologia até ao diagnóstico foi de 77,2 semanas (máximo 432 e mínimo 3 semanas) e o tempo médio do acompanhamento de 171,6 semanas (máximo 334 e mínimo 28 semanas). No grupo de OP primária (pneumonia organizativa criptogénica – COP) incluíram -se nove doentes e quatro no secundário (pneumonia organizativa secundária – SOP), sendo dois com artrite reumatóide (AR), um com dermatomiosite e um submetido a radioterapia por neoplasia da mama. Os principais sintomas na altura do diagnóstico foram fadiga (92%), tosse (85%), febre (65%), dispneia (54%), dor torácica (23%), perda ponderal (23%) e mialgias (17%). Laboratorialmente apresentavam velocidade de sedimentação média de 70mm; (máximo de 127mm e mínimo de 16mm), proteína C reactiva elevada em oito doentes, e ausência de leucocitose. A radiografia de tórax e TC torácica mostravam doença bilateral em doze doentes (92%), imagem de consolidação com broncograma aéreo presente também em doze doentes, quatro dos quais com lesões migratórias. Quatro realizaram biopsia pulmonar transbrônquica, todas incaracterísticas, e oito fizeram biópsia pulmonar cirúrgica, quatro das quais diagnósticas de OP. Onze fizeram terapêutica com corticoterapia com uma duração média de 61,6 semanas (máximo 288 e mínimo 16). Dois doentes mantêm doses baixas de corticoterapia, um pela sua patologia de base e outro por múltiplas recidivas. Houve recidiva em quatro doentes (30,8%), um dos quais por cinco vezes.

Discussão e conclusão: De salientar, nesta série, a elevada incidência desta patologia no sexo feminino. É preconizada a confirmação histológica, mas, na presente série, foi possível estabelecer o diagnóstico em nove doentes, com base apenas em parâmetros clínicos, imagiológicos e de resposta à terapêutica. O tempo médio de diagnóstico foi muito variável, o que sugere que a doença por vezes não é diagnosticada e os doentes são tratados como apresentando pneumonias ou outras doenças do interstício. A maioria apresentou uma evolução clínica favorável com recidiva francamente inferior à descrita na literatura. Perante quadros clínicos de “pneumonia arrastada” que não resolvem com antibioticoterapia em 3-4 semanas, impõe-se a realização de exames complementares subsequentes no sentido de despistar outras patologias, nomeadamente a pneumonia organizativa. Apenas em centros com experiência nesta área se deverá aceitar um diagnóstico exclusivamente com critérios clínicos e radiológicos.

Palavras-chave: Pneumonia organizativa criptogénica, pneumonia organizativa secundária.

Organising pneumonia – The experience of an outpatient clinic of a central hospital

Aim: to characterise outpatients of a Portuguese central hospital diagnosed with organising pneumonia (OP) and compare results with current literature.

Methods: medical processes with diagnosis of OP were retrospectively studied as to demographics, aetiology, clinical and radiological features, average time until and date of diagnosis, laboratory and histological changes, treatment and relapse.

Results – thirteen patients with a mean follow -up of 171.6 weeks (max 334 and min 28 weeks) were evaluated. Nine of these patients (70%) had cryptogenic OP (COP) while 30% had secondary OP (SOP), two with rheumatoid arthritis, one with dermatomyositis and another undergoing radiotherapy for breast cancer. Mean age was 55.6 (+ -15.3 years), 92% female, 77% were non -smokers. Average time until diagnosis was 77.2 weeks (min 3 and max 432 weeks). Symptoms at presentation were tiredness (92%), cough (85%), fever (65%), shortness of breath (54%), thoracic pain (23%) and weight loss (23%). At the time of diagnosis, the mean erythrocyte sedimentation rate was 70mm (max 170mm and min 16mm). C -reactive protein level was increased in eight patients. Significant leucocytosis was absent. Chest X -ray and chest CT scan showed bilateral distribution in 12 patients (92%). Consolidation with an air bronchogram was present in 12 patients and in four (31%), consolidation was migratory. Four patients (30%) underwent transbronchial pulmonary biopsy, all uncharacteristic and eight patients surgical pulmonary biopsy, four showed histological confirmation of SOP. Corticosteroids were started in 11 patients and average treatment was 61.6 weeks (16-288 weeks). 15% (2/13) had spontaneous resolution. Four patients (31%) relapsed, one of them five times. Two patients are dependent on a low dose of corticosteroids, one due to underlying disease and another due to multiple relapses. Therapy of relapse was corticosteroids alone in minimum effective dosage or associated to azathioprine or ciclosporin.

Discussion and conclusion: such a high incidence in females (92%) may be explained by the limited sample of patients. In 70% of the patients diagnosis were established by clinical and radiology criteria. Mean time to diagnosis was very variable which suggests that in some cases the disease was not diagnosed and treated as another interstitial lung disease or as recurrent pneumonia. Most patients (53.8%) had a favourable clinical course after treatment with corticosteroids with a very low number of relapses (30.8%), much lower than described by other authors (60%). Only in experienced centres should the diagnosis of OP established by clinical and radiological criteria.

Key-words: Cryptogenic organising pneumonia, secondary organising pneumonia.

Introdução

A pneumonia organizativa (OP) é uma entidade individualizada desde há duas décadas com características clínicas, radiológicas e critérios histológicos específicos de diagnóstico¹.

Do ponto de vista histológico, é caracterizada pela presença de rolhões de tecido de granulação no lúmen dos espaços aéreos distais e, por vezes, no lúmen bronquiolar².

Quadro I – Agentes infecciosos e farmacológicos causadores de OP

No desenvolvimento de OP, a lesão do epitélio alveolar é o primeiro evento. Inicialmente há necrose dos pneumócitos, deixando exposta a lâmina basal do epitélio. As células endoteliais são apenas parcialmente atingidas e há um infiltrado de células inflamatórias (linfócitos, neutrófilos e alguns eosinófilos) no interstício alveolar³. Este infiltrado inflamatório vai “amadurecendo”, acabando por formar rolhões constituídos por fibroblastos miofibroblastos, intercalados por fibras de colagénio tipo I, procolagénio tipo III e proteoglicanos; estes rolhões podem ainda estar associados a proeminente capilarização, outro tipo de lesão fibroinflamatória reversível³.

Estas alterações dos padrões anatomopatológicos traduzem-se por um quadro clínico sugestivo de pneumonia, com repercussão no estado geral, associado a um padrão imagiológico por vezes muito característico, permitindo a possibilidade de diagnóstico clínico e radiológico em centros com experiência nesta área³.

A propósito da presente revisão, caracterizámos os doentes com OP seguidos em consulta de doenças do interstício pulmonar do nosso hospital e comparámos os resultados com os da literatura.

Materiais e métodos

Foram consultados retrospectivamente os processos dos doentes seguidos nesta consulta, no período entre 1999 e 2006, com o diagnóstico de OP.

Foram avaliados os seguintes parâmetros: idade, sexo, etiologia, principais queixas clínicas de apresentação, características imagiológicas (telerradiografia do tórax e tomografia computorizada do tórax), tempo médio e data de diagnóstico, alterações laboratoriais e histológicas relevantes, tratamento e recidiva.

Estes resultados foram comparados com apresentados pelo Groupe d’Etudes et de Recherche sur Maladies Orphelines – um grupo francês de pneumologistas que se dedica a estudar as patologias pulmonares raras, fundado em 1993 com mais de 200 colaboradores englobando 40 hospitais universitários.

Resultados

De um total de 120 doentes, treze apresentavam diagnóstico de OP (10,8%) que foram incluídos no presente estudo. Verificou–se um marcado predomínio do sexo feminino (n=12 – 92%) (Fig. 1).

Fig. 1 – Distribuição dos doentes por sexo

A população estudada apresentava uma idade média, na altura de apresentação do quadro clínico, de 55,6 (+ -15,3) anos. Dez doentes (83%) eram não fumadores e dois ex-fumadores.

O tempo médio desde o início da sintomatologia até ao diagnóstico foi de 77,2 semanas, com o máximo de 432 e mínimo de 3 semanas. Em dois doentes o tempo de diagnóstico foi de 432 semanas. Excluindo estes dois doentes, a média de semanas para o diagnóstico foi de 12,8. O tempo médio de acompanhamento em consulta foi de 171,6 semanas (máximo 344 e mínimo 28 semanas).

Os principais sintomas na altura do diagnóstico (Fig. 2) foram cansaço (92%), tosse (85%), febre (65%), dificuldade respiratória (54%), dor torácica (23%), perda ponderal (23%) e mialgias (17%).

Fig. 2 – Sintomatologia de apresentação mais frequente nos doentes com OP

Laboratorialmente apresentavam velocidade de sedimentação elevada (média 70mm; máximo de 127mm e mínimo de 16mm) (Fig. 3), proteína C reactiva elevada em oito doentes (Fig. 4), sem leucocitose ou neutrofilia. O fibrinogénio encontrava-se também elevado com valor médio de 629mg/dL (Fig. 5), estando normal apenas em dois doentes.

Fig. 3 – Padrão de distribuição dos valores de VS, dez doentes apresentavam valores acima da referência

Fig. 4 – Padrão de distribuição dos valores de proteína C reactiva, onde se verifi ca que apenas dois doentes apresentavam valores dentro do intervalo da normalidade

Foram também avaliadas as provas de função hepática dos doentes na altura da apresentação; AST elevado em três (média 24 U/L, máximo 69 U/L e mínimo 12 U/L), ALT elevado em dois (média 29 U/L, máximo 120 U/L e mínimo 7 U/L), desidrogenase láctica elevada em três (média de 363 U/L máximo de 709 U/L e mínimo de 164 U/L), fosfatase alcalina elevada em três (média 78 U/L, máximo 133 U/L e mínimo 26 U/L) e Gama GT elevada também em três (média 56 U/L, máximo 221 U/L e mínimo 9 U/L). Destes três doentes com padrão analítico de colestase, dois apresentavam múltiplas recidivas.

Fig. 5 – Padrão de distribuição dos valores de fibrinogénio com oito doentes com valores acima da referência

Em doze doentes (92%) a radiografia de tórax e TC torácica apresentavam doença bilateral, com imagens de consolidação e broncograma aéreo (Figs. 6 e 7). Apenas no doente com OP pós-radioterapia a doença era unilateral. Em três havia um franco predomínio basal das alterações radiológicas e num estava atingido apenas pela periferia do pulmão. Quatro doentes apresentavam um padrão migratório das lesões quando foram comparados exames imagiológicos seriados. Um apresentava derrame pleural bilateral. Todos os doentes apresentavam mais do que um lobo pulmonar atingido.

Fig. 6 (A a D) – Telerradiografi a PA do tórax de um doente com COP; A, B e C num primeiro episódio de OP, infiltrado envolvendo lobos inferiores e médio; D refere-se a episódio de recidiva com envolvimento pulmonar bilateral.

Fig. 7 (A e B) – Cortes de TC do tórax sagitais de um doente, seguido na nossa consulta, onde se observa um envolvimento extenso e bilateral

Do ponto de vista de funcional, sete doentes (58%) apresentavam um padrão restritivo com uma capacidade pulmonar total média de 75% (Fig. 9) (98-48%).

Fig. 9 – Padrão de distribuição dos valores de capacidade pulmonar total, onde se observa um padrão de restrição grave em dois doentes

A DLCO só foi possível determinar em onze doentes, apresentando-se reduzida em 70% (oito doentes) (Fig. 10), com um valor médio 69 ml/min (106-45ml/min).

Sete doentes apresentavam hipoxemia com valor médio de PaO2 de 74,1mmHg (máximo 91mmHg e mínimo de 61mmHg) (Fig. 11). Em seis doentes estava disponível um lavado broncoalveolar (LBA) da altura do diagnóstico (Quadro II), onde se salienta o aumento do número de células, muito à custa dos linfócitos.

Fig. 11 – Padrão de distribuição dos valores de PaO2 em repouso

Quadro II – Resumo dos LBA (n=6)

Fig. 12 – Padrão histológico da OP com os rolhões de tecido de granulação

Fig. 13 – Padrão histológico da OP onde se observa a integridade dos espaços alveolares . A estrutura pulmonar não está desorganizada, há preservação da arquitectura do pulmão, com ligeira inflamação crónica intersticial

A estrutura pulmonar não se encontrava desorganizada, havendo preservação da arquitectura do pulmão, com ligeira inflamação crónica intersticial.

A COP foi diagnosticada em nove doentes a quem foram excluídos agentes infecciosos e ingestão de fármacos ou outras causas. Em quatro, a OP foi associada a outras patologias. Dois doentes apresentavam artrite reumatóide, num a OP surgiu na evolução da sua doença de base e noutro a artrite reumatóide surgiu cerca de um ano após o diagnóstico de OP.

Em dois doentes objectivou-se remissão espontânea sem necessidade de recorrer a terapêutica antibiótica ou a corticoterapia. Onze fizeram terapêutica com corticoterapia (máximo 60mg e mínimo 30mg de prednisolona); o tempo médio de tratamento foi de 61,6 semanas (máximo 288 e mínimo 16 semanas). Houve recidiva em quatro doentes, um dos quais cinco vezes. A terapêutica associada à recidiva foi corticoterapia ou esta associada a ciclofosfamida num doente e azatioprina em dois.

Nove doentes apresentam uma evolução de mais de um ano sem doença e sem necessidade de medicação e dois têm mais de seis meses livres de doença. Uma doente encontra-se actualmente medicada com azatioprina e corticoterapia pela sua patologia reumatológica de base e outra com macrólido e corticoterapia em baixas doses por múltiplas recidivas.

Discussão

Clinicamente, ambos os sexos são atingidos em igual proporção, por volta da sexta década, com uma incidência anual de 0,85/100 0004. Foram descritos alguns casos raros em crianças³. Ainda não foram identificados factores predisponentes e é claramente uma doença não relacionada com o tabagismo³.

Neste estudo há a salientar a elevada incidência desta patologia no sexo feminino (92%), apesar de estar descrito uma distribuição igual entre ambos os sexos. Poderá ser um viés, pelo facto de a amostra ser reduzida. A idade média dos doentes na presente série é de 55,6 anos, coincidindo com a descrita na literatura.

Não fumadores ou ex-fumadores têm uma prevalência da doença duas vezes superior à dos fumadores³, o que é reforçado nesta revisão, onde 83% dos doentes são não fumadores.

O início dos sintomas é gradual, referindo os doentes mais frequentemente fadiga, tosse seca, mal-estar geral, anorexia e perda ponderal⁴. A dispneia, quando presente, é geralmente ligeira. As hemoptises são pouco frequentes e raramente graves. Nos doentes estudados, os principais sintomas na altura do diagnóstico foram fadiga (92%), tosse (85%), febre (65%), dispneia (54%), dor torácica (23%), perda ponderal (23%) e mialgias (17%). Estas queixas são algo inespecíficas, o que poderá explicar o tempo médio de diagnóstico. Este apresenta uma grande variabilidade (3-432 semanas), apontando para casos em que a doença não é diagnosticada ou é incorrectamente tratada como um quadro infeccioso respiratório, levando a um atraso de chegada à nossa consulta. O tempo para o diagnóstico está claramente aumentado, quando comparado com a literatura (seis a dez semanas)⁴.

Laboratorialmente, e de acordo com o descrito na literatura¹, os doentes estudados apresentavam um aumento de alguns marcadores inflamatórios de fase aguda, como PCR, VS e fibrinogénio. É também importante salientar que 23% dos doentes (três) apresentam colestase ligeira, dois dos quais com múltiplas recidivas, confirmando que o aumento destes valores poderá sugerir uma maior susceptibilidade para recidivas.

Quase todos os doentes estudados presentavam doença bilateral (92%), com imagens de consolidação e broncograma aéreo. Apenas no doente com OP pós-radioterapia a doença era unilateral. Em três havia um franco predomínio basal das alterações radiológicas e num estava atingida apenas a periferia do pulmão.

O derrame pleural é raramente observado nos doentes com OP; apesar de haver séries que apresentam a sua presença em 22% dos casos³, tendo apenas um dos nossos doentes apresentado derrame pleural que era bilateral. Nesta série, apenas quatro doentes apresentavam um padrão migratório das lesões quando foram comparados exames imagiológicos seriados, percentagem bastante inferior à da literatura, que chega a referir 50% dos casos³. Todos os doentes apresentavam mais do que um lobo pulmonar atingido. Outros padrões de imagem menos requentes são infiltrados difusos bilaterais, pequenas opacidades alveolares ou lesões focais solitárias. Em casos raros há extensão da doença a todo o pulmão, a chamada OP maciça. Nenhum dos nossos doentes apresentava este tipo de alteração.

Do ponto de vista funcional, e de acordo com a literatura⁴, os doentes apresentam um padrão restritivo ligeiro a moderado, a difusão do CO (DLCO) encontra-se em geral reduzida e é frequente encontrar-se hipoxemia em repouso e/ou com o exercício. Nos doentes estudados, sete (58%) apresentavam um padrão restritivo com uma capacidade pulmonar total média de 75%. Dos onze casos em que estava disponível a DLCO inicial, em oito (72%) havia uma diminuição da difusão de CO com um valor médio de 69 ml/min. A hipoxemia estava presente em sete doentes. Estes resultados são concordantes com os da literatura revista⁴.

Seis doentes realizaram broncofibroscopia com lavado broncoalveolar, exame importante no diagnóstico diferencial e na exclusão de causa infecciosa. O padrão imunocitológico do LBA desta série foi semelhante ao habitualmente descrito na literatura⁴, que aponta para a existência de um padrão misto com aumento do número de linfócitos (20-40%), neutrófilos (cerca de 10%) e eosinófilos (cerca de 5%). Por vezes surgem plasmócitos ou mastócitos. É universalmente aceite que o diagnóstico de OP requer a presença de determinadas características histológicas e clínico-radiológicas².

Do ponto de vista histológico, passa pela constatação de rolhões de tecido de granulação constituídos por fibroblastos e miofibroblastos englobados por tecido conjuntivo laxo ao nível das vias aéreas distais (espaços alveolares), envolvendo por vezes igualmente os bronquíolos⁷.

A biópsia pulmonar por videotoracoscopia (VATS) é actualmente a técnica diagnóstica de eleição, pois permite a obtenção de amostras tecidulares de tamanho adequado e de diferentes lobos. Estas possibilitam a exclusão de outras patologias associadas ou diferentes padrões de pneumonia intersticial³. A biópsia pulmonar transbrônquica poderá sugerir pneumonia organizativa em alguns casos, mas, por vezes, não permite a exclusão de lesões ou patologias associadas Começam a descrever-se os primeiros casos de pneumonia organizativa sem confirmação histológica, perante um quadro clínico-radiológico típico com resposta favorável à terapêutica, mas não está aconselhada esta prática de forma universal.

Contudo, na presente série, foi possível estabelecer o diagnóstico, em nove doentes sem evidência anatomopatológica, apenas por critérios clínico-radiológicos.

Está descrito³ que a corticoterapia leva a uma melhoria clínica rápida, com o desaparecimento das opacidades pulmonares, sem deixar importantes sequelas. É o tratamento padrão, mas a dose e o tempo ideais ainda não são consensuais. Habitualmente, a dose recomendada é 0,75mg/kg/dia de prednisolona durante duas a quatro semanas e, posteriormente, desmame até completar seis a doze meses². É frequente haver recidivas com o desmame da terapêutica (habitualmente com valores de 10-15mg), no entanto não têm efeito negativo no prognóstico a longo prazo¹. A azatioprina e a ciclofosfamida são utilizadas em combinação com os corticóides em casos raros de maior gravidade ou de resistência à terapêutica com corticóides.

Neste estudo, em dois doentes objectivou-se remissão espontânea sem necessidade de recorrer a corticoterapia. Os restantes onze doentes fizeram terapêutica com corticoterapia variando entre 0,5-1mg/kg/dia de prednisolona. O tempo médio de tratamento foi de 61,6 semanas (16-288 semanas), um pouco superior ao descrito, por patologia sistémica associada.

A remissão espontânea das lesões surge ocasionalmente, e melhoria prolongada foi referido com tratamento à base de macrólidos⁴. Um dos doentes com múltiplas recidivas encontra-se medicado com baixa dose de corticóide associado a um macrólido três vezes por semana e encontra-se com a doença controlada.

O prognóstico de COP é bom após tratamento com corticóides, dependendo da pneumonia organizativa secundária ou das patologias associadas. Em 2/3 dos doentes há evolução para resolução clínica, funcional e radiológica; apresentando, no entanto, 1/3 doença persistente.

Os factores habitualmente associados a mau prognóstico são: padrão imagiológico predominantemente intersticial, lavado broncoalveolar sem linfócitos, patologias associadas, padrão histológico de cicatrização e de remodelação associado ao de pneumonia organizativa. Não foi possível confirmar estes dados nos doentes estudados por se tratar de uma amostra bastante reduzida.

Lamentamos o facto de estes doentes chegarem tardiamente à nossa consulta, o que não se justifica, dada a acessibilidade fácil às consultas de pneumologia, de um modo geral. Apesar do atraso no diagnóstico e na terapêutica, a doença, numa grande percentagem dos casos, teve uma evolução clínica favorável, com boa resposta à corticoterapia.

Conclusão

Apesar de ser uma patologia pouco frequente, o diagnóstico de OP deve ser colocado na presença de doentes com quadros de “pneumonia” arrastada, que não resolve com antibioticoterapia. Todos os doentes com “pneumonia” devem ser vigiados até completa resolução das alterações. Perante um quadro de pneumonia da comunidade que não responde à terapêutica ao fim de 3-4 semanas, é sempre de considerar a realização de outros exames complementares, colocando-se outras hipóteses de diagnóstico, nomeadamente a pneumonia organizativa primária ou secundária. A TC do tórax de alta resolução realizada por imagiologista experiente é uma ajuda preciosa no diagnóstico. A broncofibroscopia é também um instrumento de diagnóstico diferencial importante, o LBA apresenta uma celularidade característica, enquanto a biopsia pulmonar transbrônquica pode por vezes sugerir o diagnóstico. Nos casos menos típicos, e quando não há muita experiência nesta área, a biópsia pulmonar cirúrgica ou por VATS deve ser considerada.

Bibliografia

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Correspondência:

Serviço de Pneumologia I, Hospital de Santa Maria, CHLN

Av. Egas Moniz, 1500 Lisboa

e-mail: m_aguiar@netcabo.pt

Recebido para publicação/received for publication: 09.07.06

Aceite para publicação/accepted for publication: 09.10.01