Ana Saianda¹, Ricardo M Fernandes¹, Joana Saldanha²

¹ Interno do Complementar. Departamento da Criança e da Família. Hospital de Santa Maria – Lisboa/Resident. Child and Family Health Service. Hospital de Santa Maria – Lisboa

² Assistente graduada. Departamento da Criança e da Família. Unidade de Neonatologia. Hospital de Santa Maria – Lisboa/Consultant. Child and Family Health Service. Neonatal Unit. Hospital de Santa Maria – Lisboa

Correspondência

Resumo

Introdução: Pretende-se determinar se a utilização do método INSURE em recém-nascidos de muito baixo peso, com idade gestacional (IG) ≤ 30 semanas se associa a menor morbilidade e mortalidade quando comparado com uso de nCPAP isolado. Métodos: Estudo de coorte retrospectiva dos RNMBP nascidos num hospital de apoio perinatal diferenciado entre Janeiro/2002-Agosto/2008. Incluíram-se as crianças registadas na Vermont-Oxford Network com IG ≤30semanas e com uso de nCPAP logo após o nascimento (N=96).

Estabeleceu-se Grupo nCPAP – uso de nCPAP isolado (N=40) e Grupo INSURE (N=56). Consideraram-se outcomes precoces: síndroma de dificuldade respiratória (SDR), necessidade de administrar surfactante com intuito terapêutico ou recurso a ventilação invasiva.

Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas relativamente aos outcomes tardios. Conclusão: Em RNMBP com IG ≤30sem, o uso isolado de nCPAP poderá traduzir-se numa ligeira desvantagem em outcomes precoces, sem evidentes repercussões em termos de DPC ou mortalidade.

Palavras-chave: Recém-nascido muito baixo peso, nCPAP, INSURE, sindroma de dificuldade respiratória neonatal, doença pulmonar crónica da prematuridade, mortalidade.

Early nasal continuous positive airway pressure versus INSURE in VLBW neonates

Abstract

Background: Evidence suggests the INSURE strategy (INtubate-SURfactant administration and Extubate to nasal continuous positive airway pressure [nCPAP]) is superior to mechanical ventilation (MV) with rescue surfactant for the management of respiratory distress syndrome (RDS) in very low birth weight (VLBW) neonates. There is limited data, however, to assess whether INSURE is superior to nCPAP alone. We aimed to compare these two strategies regarding early and late outcomes. Methods: Retrospective cohort study from Jan/2002 to Aug/2008. We included VLBW neonateswith gestational age (GA) ≤ 30 weeks registered in the Vermont Oxford Network that used either nCPAP alone (nCPAP group, N=40), or with INSURE (INSURE group, N=56).

We assessed early (RDS, need for rescue surfactant, and CPAP failure with MV) and late outcomes (chronic lung disease of prematurity (CLD), mortality, and composite outcome of mortality and/or CLD). Results: Neonates in the INSURE group had lower mean GA, while other baseline variables were comparable. The proportion of RDS was significantly superior in the nCPAP group (53% vs. 30%; adjusted OR [95% CI] – 0.2 [0.1-0.6]). Therapeutic surfactant was administered to all cases with RDS in the nCPAP group, but to none from the INSURE group. MV was more frequently required in the nCPAP group (11/ 40, 28% vs. 9/ 56, 12%; p=0.04). No statistically significant differences were found in either of the late outcomes. Conclusion: The use of nCPAP alone in VLBW neonates with GA ≤ 30 weeks may be associated with slightly poorer early outcomes than the INSURE strategy, but there were no significant differences in CLD or mortality.

Key-words: Very low birth weight, nCPAP ventilation, INSURE, respiratory distress syndrome (newborn), chronic lung disease of prematurity, mortality.

DPC: Doença pulmonar crónica

INSURE: Intubate – surfactant – extubate

nCPAP: Nasal continuous positive airway pressure

RNMBP: Recém-nascido de muito baixo peso

SDR: Síndroma de dificuldade respiratória

VI: Ventilação invasiva

VON: Vermon-Oxford Network

Introdução

Amari e Aly e respectivos colaboradores^2,3 demostraram em 2005 que o sucesso desta estratégia é directamente proporcional a maior idade gestacional; no entanto, as recomendações europeias indicam a sua utilização em todas as crianças com menos de 30 semanas de gestação que estejam em risco de desenvolverem SDR e que não necessitem de imediato de ventilação mecânica⁴. Esta atitude parece resultar em menor incidência de SDR e doença pulmonar crónica, embora não previna esta última uniformemente.

Extensa controvérsia tem sido suscitada em torno da necessidade de administrar surfactante nestes recém-nascidos e da altura ideal para o fazer. Diversos estudos sistemáticos demonstram que o método INSURE (“intubate – surfactant – extubate to CPAP”), quando comparado com a administração de surfactante seguida de ventilação invasiva, está associada à melhoria dos resultados em termos de necessidade de ventilação mecânica, incidência de DPC e síndromas de fuga de ar⁵, sendo indicado o uso de surfactante profiláctico em todos os recém-nascidos com idade gestacional inferior a 27 semanas e considerada para os recém-nascidos com 27 a 30 semanas que necessitem intubação na sala de partos ou a cujas mães não tenham sido administrados corticóides para induzir maturação pulmonar⁴.

A utilização de nCPAP baseia-se no princípio da distensão alveolar, com manutenção da sua patência durante a expiração, tendo, desta forma, efeito semelhante ao surfactante, contribuindo mesmo para evitar a sua depleção. Em função disto, especula-se se será necessária a administração de surfactante profilático aos recém-nascidos submetidos a nCPAP e, sobretudo, àqueles em menor risco de desenvolver SDR³. Na literatura é limitado o número de estudos que comparam as vantagens da utilização do método INSURE com o uso isolado de nCPAP^6,7. Neste contexto, o objectivo deste estudo foi determinar se a utilização do método INSURE em RNMBP com idade gestacional igual ou inferior a 30 semanas se associa a menor incidência de SDR, necessidade de realização de surfactante terapêutico e de ventilação mecânica, assim como a um melhor prognóstico a mais longo prazo quando comparado com a utilização de nCPAP de forma isolada.

População e métodos

População

Estudou-se de forma retrospectiva uma coorte de RNMBP com idade gestacional ≤ 30 semanas, internados na unidade de cuidados especiais ao recém-nascido (UCERN) de um hospital de apoio perinatal diferenciado no período de 1 de Janeiro de 2002 a 31 de Agosto de 2008, submetidos a suporte ventilatório não invasivo e registados na Vermont-Oxford Network (VON)⁸. Esta rede inclui o registo das crianças com peso entre 401 e 1500g e/ ou com idade gestacional (IG) entre 22 semanas (sem) e 0 dias e 29 semanas e 6 dias que nasceram nos hospitais participantes ou que aí foram admitidas nos primeiros 28 dias de vida.

A reanimação destes recém-nascidos, na sala de partos do HSM, é em geral efectuada com máscara ou intubação orotraqueal e ventilação de pressão positiva com fluxo constante habitualmente com uma pressão de pico de 20cmH₂O e pressão no final da expiração de 3cmH₂O (neopuff infant resssuscitator, Fisher & Paykel Healthcare, Inc, Auckland, New Zeland), ou com insuflador manual com concentrador, com recurso a FiO₂ variável.

Definiu-se reanimação invasiva como a necessidade de intubação orotraqueal e ventilação com pressão positiva na presença de sinais de falência respiratória.

Intervenção

Pretendeu-se comparar, em RNMBP com IG igual ou inferior a 30 semanas, a morbilidade e a mortalidade associada às seguintes estratégias: 1) utilização precoce e exclusiva de ventilação não invasiva, na forma de nCPAP; 2) utilização do método INSURE (intubação, administração de surfactante de forma profiláctica, extubação e conexão a nCPAP).

Considerou-se a realização de surfactante com intuito profiláctico se administrado nos primeiros 30 minutos de vida⁹. Esta definição foi condicionada pelo facto de no início do uso de surfactante nesta coorte a administração não ser por vezes efectuada na sala de partos, sendo efectuada logo após a chegada à unidade. Utilizou-se surfactante natural modificado de origem porcina (Poractant alfa), na dose de 100 a 200mg/kg, administrado em bólus, seguido de ventilação com pressão positiva.

Outcomes

Definiram-se como outcomes precoces: o surgimento de SDR (definido de acordo com os critérios da VON como PaO₂ <50 mmHg ou cianose central em ar ambiente, necessidade de O₂ suplementar para manter PaO₂ >50 mmHgS ou SatO₂> 85% nas primeiras 24h de vida ou radiografia do tórax com padrão reticulogranular nas primeiras 24h de vida), a necessidade de realizar surfactante com intuito terapêutico e a necessidade de ventilação invasiva (VI); foram considerados como outcomes tardios a presença de DPC (definida de acordo com os critérios da VON como dependência de O2 às 36 semanas de idade corrigida), mortalidade e o outcome composto DPC-mortalidade. Adicionalmente consideraram-se outras morbilidades definidas pelos critérios da VON (pneumotórax, persistência de canal arterial com necessidade de intervenção terapêutica, enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular graus III e IV, retinopatia da prematuridade graus III e IV) e duração do internamento.

Quando efectuado surfactante com intuito terapêutico (habitualmente na presença de PaCO₂> 55-60 mmHg, pH< 7,25, hipoxemia com necessidade de FiO₂> 0,4 – 0,45,apneia com necessidade de ventilação com máscara e insuflador, evidência radiológica de doença de membrana hialina superior a grau II), considerou-se early rescue a administração até às 2 horas de vida e late rescue em qualquer altura após este período.

Desde já há alguns anos tem sido prática na unidade a utilização inicial de nCPAP (Infant Flow System™, Viasys, Warwick, UK) com pressão de 5-6cmH₂O nos RNMBP que demonstrem ao nascer uma razoável autonomia respiratória. A falha de nCPAP e a necessidade de ventilação invasiva é geralmente estabelecida na presença dos seguintes critérios: aumento da necessidade em O₂ (FiO₂ 0,5 – 0,6), aumento do esforço respiratório, ocorrência frequente de apneia, acidose respiratória (PaCO₂ > 60mm Hg, pH<7,25).

Utilizaram-se dados de todas as crianças submetidas a suporte ventilatório não invasivo inscritas na VON durante o período referido. Não se imputaram dados ausentes e não se fizeram cálculos de tamanho amostra1.

Efectuou-se uma análise descritiva dos parâmetros de base entre os dois grupos. Comparámo-los por análise bivariada, usando testes paramétricos ou não paramétricos consoante as características dos dados (x² ou Fisher para variáveis categoriais, e T ou Mann-Whitney para variáveis continuas). A associação entre a intervenção e cada outcome foi determinada por análise bivariada e por modelos de regressão logística, incluindo variáveis predeterminadas (IG (em semanas), peso ao nascer (em gramas), cortico terapia pré-natal e reanimação invasiva). Apresentamos os valores de odds ratio brutos e ajustados. Adicionalmente, explorámos a existência de uma modificação do efeito da intervenção num subgrupo definido a priori (IG <> 26 semanas), usando um termo de interacção na análise multivariada. Os casos em que tenha havido perda de seguimento e não seja conhecida informação em qualquer dos parâmetros considerados para a definição de outcomes precoces ou tardios não foram considerados na análise de resultados.

Consideraram-se valores p<0,05 como significativos e calculamos intervalos de confiança a 95%. Para todas as análises utilizamos o SPSS v15.0.

Resultados

No período de estudo foram incluídas 414 crianças na VON, cujas características podem ser observadas no Quadro I. Destes recém-nascidos, 315 tinham IG inferior ou igual a 30 semanas, tendo 304 necessitado de suporte respiratório: 96 foram submetidas a nCPAP e 208 a VI inicialmente. No período 2002-2004 foram submetidas a esta estratégia 39 crianças e no período 2005-2008 57 crianças; quando consideradas as crianças com IG ≤ 26 sem (2005-2008), o nCPAP foi utilizado em apenas 9 (9%) casos. As 96 crianças que cumpriram critérios para inclusão na coorte estabelecida distribuíram-se da seguinte forma: Grupo nCPAP 40 crianças, Grupo INSURE 56. Apresentamos as suas características de base no Quadro II. O grupo nCPAP apresenta uma IG média de 28,9 semanas e o grupo INSURE 28,3 semanas, verificando-se uma diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (p=0.006); não se registaram diferenças significativas no PN.

Quadro I – Características dos RNMBP incluídos na VON*

Avaliaram-se os grupos relativamente a manobras ou terapêuticas efectuadas no período perinatal, nomeadamente realização de corticoterapia pré-natal com intenção de induzir a maturação pulmonar e necessidade de reanimação invasiva. No Quadro II constata-se que em ambos grupos considerados foi realizada indução da maturação pulmonar na maioria dos casos (90 e 89%).

No grupo nCPAP, 3 (8%) crianças necessitaram de reanimação invasiva, enquanto no grupo INSURE houve necessidade de recorrer a estas manobras em 18 (32%) dos casos (p=0,003).

Não foram registadas complicações da intubação (imediatas ou tardias).

Outcomes precoces

Nesta análise foram considerados 96 casos, não se tendo registado perdas de  seguimento. Apresenta-se o conjunto de resultados no Quadro III.

Quadro III – Outcomes precoces e tardios nos grupos nCPAP e INSURE – medidas de associação por análise bivariada e multivariada

Verificou-se SDR e de recurso a VI em 21 (53%) e 11 (28%), respectivamente, dos casos do grupo nCPAP e 17 (30%) e 9 (16%) dos casos do grupo INSURE [OR ajustados 0,2 (0,1-0,6 IC 95%) e 0,3 (0,1-0,9), respectivamente]. Em todos os casos de SDR no grupo nCPAP administrou-se surfactante com intuito terapêutico, como early (13/21, 62%), ou late rescue (8/21, 38%). No grupo INSURE não foi feita qualquer administração adicional de surfactante.

A análise das intervenções nos subgrupos de IG superior e inferior a 26 semanas não revelou modificação do efeito em qualquer um dos outcomes precoces.

Outcomes tardios

No grupo nCPAP verificaram-se 2 (5%) casos de DPC, 2 (5%) óbitos e 4 (10%) casos quando considerado o outcome composto DPC-mortalidade (Quadro III). No grupo INSURE ocorreram 3 (6%) casos de DPC, 1 (2%) óbito e 4 (7%) casos no outcome composto considerado (p> 0,05 para todos os outcomes tardios considerados).

Os grupos considerados foram semelhantes no que se refere aos restantes parâmetros de morbilidade considerados pela VON e à duração total de internamento (50,3 ± 18,5 dias no Grupo nCPAP versus 55 ± 19 dias no Grupo INSURE)

Discussão

Os resultados deste estudo revelam que a estratégia de utilização profiláctica de surfactante associado a ventilação não invasiva (nCPAP) em RNMBP com IG ≤30 semanas, diminui a incidência de SDR e a necessidade de ventilação invasiva, quando comparada com a utilização exclusiva de nCPAP. Esta vantagem aparente nos outcomes precoces não se verificou, porém, nos outcomes tardios estudados, para os quais não se registaram diferenças significativas entre grupos.

Continua, contudo, a não estar totalmente definida a vantagem da utilização de nCPAP isolado versus surfactante associado ao uso de nCPAP. Recentes recomendações europeias de consenso restringem a administração de surfactante profiláctico para IG entre 27-30 semanas perante a necessidade de intubação na reanimação ou na ausência de indução da maturação pulmonar⁴. Na maioria dos prematuros do estudo observacional retrospectivo realizado foi efectuada indução da maturação pulmonar e apenas 1/3 dos casos no grupo INSURE preenchiam estes critérios.

A evidência suportando as diferentes estratégias consideradas é heterogénea e contro versa. Diversos estudos que incluíram prematuros com IG semelhantes, ainda que com metodologia distinta, mostraram que a administração de surfactante tem como efeito uma redução de 30 a 50% na necessidade de VI. Verder et al ^10,11 demostraram que a administração precoce (comparação early vs late rescue) melhora a função pulmonar e diminui a necessidade posterior de VI. Todavia, tal como Horbar et al ¹² sugerem, deve ser limitada aos casos com SDR em curso, ou seja, a administração com intuito terapêutico, evitando os riscos inerentes ao seu uso. Ao invés, outros estudos apontam benefícios no uso de surfactante profiláctico, em particular a redução da necessidade de VI subsequente, importante para centros periféricos com recursos limitados¹³. De facto, os resultados de um dos primeiros ensaios clínicos nesta área, por Rojas e colaboradores, revelam que a estratégia profiláctica se traduz numa redução na taxa de falha de nCPAP quando comparado com a estratégia terapêutica de Verder e colaboradores (26% vs 39%, RR 0,69)¹⁴. No presente estudo, a taxa de falha foi ainda menor (16%), sendo marginalmente inferior à taxa de falha associada ao uso isolado de nCPAP (28%). Apesar dos resultados para os outcomes precoces serem globalmente desfavoráveis no grupo nCPAP isolado, em aproximadamente metade dos prematuros deste grupo não foram necessárias manobras invasivas e reduziram-se os custos associados à administração de surfactante.

Nos outcomes tardios estudados não se registaram diferenças significativas entre grupos, esbatendo-se a longo prazo as diferenças entre as estratégias iniciais. Na coorte total considerada, a incidência de DPC foi apenas  de 12%. A atitude expectante inicial no grupo nCPAP não parece assim estar associada a um compromisso evidente em termos de morbilidade ou mortalidade tardias.

Na coorte estudada verificou-se menor idade gestacional no grupo INSURE e uma utilização limitada de nCPAP isolado ou INSURE em RNMBP com IG≤ 26 sem, o que pode estar associado à maior dificuldade em iniciar espontaneamente a respiração em IG mais baixas, dada a maior imaturidade do centro respiratório. O pequeno número de casos neste subgrupo foi com grande probabilidade responsável pela ausência de efeito observado na análise de subgrupos. Vários autores afirmam, no entanto, a eficácia desta estratégia neste grupo, principalmente do método INSURE^2,7,15. No Consenso da Sociedade Portuguesa de Neonatologia para Utilização do nCPAP e outras modalidades de ventilação não invasiva recentemente discutido, foi considerada a utilização profiláctica de surfactante apenas para os recém-nascidos com IG igual ou inferior a 25 semanas¹⁶.

Este trabalho tem limitações inerentes a um estudo retrospectivo, não sendo possível definir com exactidão a forma de actuação em termos de condições de reanimação, critérios clínicos e forma de realização do método INSURE, surfactante terapêutico e definição de falha de nCPAP. A definição de administração profiláctica de surfactante até aos 30 minutos de vida pode ter sobrestimado os casos submetidos a método INSURE, na medida em que em algumas situações pode ter ocorrido evidência de início de SDR (sendo uma administração terapêutica). Devemos considerar, também, que a administração de surfactante seguida de ventilação com pressão positiva por máscara com insuflador pode condicionar barotrauma logo nesta fase e condicionar a vantagem da utilização do método INSURE. O reduzido tamanho da amostra limita a precisão dos resultados, em particular dos outcomes tardios com eventos raros, como a DPC e a mortalidade. Estes outcomes escolhidos reflectem apenas de forma global e parcial a evolução respiratória e global dos prematuros, pelo que não se excluem diferenças mais subtis ou noutros domínios.

O presente estudo, realizado numa unidade com disponibilidade de VI, sugere que, pelo menos para RNMBP com IG > 26 sem, pode ser usado nCPAP de forma isolada, tendo uma atitude expectante relativamente ao desenvolvimento de SDR e necessidade de surfactante terapêutico, potencialmente melhorando a relação custo-benefício da utilização deste fármaco.

Conclusão

Em RNMBP com IG inferior ou igual a 30 semanas, o método INSURE tem uma ligeira vantagem face ao uso isolado de nCPAP no que se refere aos outcomes precoces, mas não se identificam diferenças significativas nos outcomes tardios. Num momento em que é importante a racionalização de recursos técnicos e financeiros, o recentemente criado consenso nacional sobre o uso de nCPAP e a recomendação de utilizar o método INSURE preferencialmente em recém-nascidos com igual ou inferior a 25 semanas, assume extrema relevância.

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Correspondência/Correspondence to:

Departamento de Pediatria. Hospital de Santa Maria

Av. Professor. Egas Moniz

1649-035 Lisboa

e-mail: asaianda@gmail.pt

Recebido para publicação: 19.10.09

Aceite para publicação: 05.07.10