Associação entre o rastreio bioquímico de aneuploidias do primeiro trimestre e desfechos obstétricos adversos

Association between biochemical screening for fetal aneuploidy in the first trimester and adverse obstetric outcomes

Alexandra Miranda*, Cátia Azevedo**, Alexandra Cadilhe***, Isabel Reis****

Hospital de Braga

* Interna do Internato de Formação Específica em Ginecologia e Obstetrícica, Hospital de Braga

** Interna do Ano Comum, Hospital de Braga

***Assistente Hospitalar Graduada de Ginecologia e Obstetrícia, Coordenadora da Unidade de Diagnóstico Pré Natal e Medicina Materno-Fetal, Hospital de Braga

****Chefe de Serviço, Diretora do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital de Braga

As autoras Alexandra Miranda e Cátia Azevedo, contribuiram de igual forma para a elaboração do presente artigo.

ABSTRACT

Overview: The first trimester screening for fetal aneuploidy includes a combined evaluation of maternal age, obstetric history, ultrasound and biochemical markers. Variations in maternal serum levels of biochemical markers (free b-hCG and PAPP-A) have been associated with adverse obstetric outcomes, even in the absence of aneuploidy. This study aimed to evaluate the association of PAPP-A and free b-hCG with the occurrence of adverse obstetric outcomes, in an obstetric population with negative first trimester screening for chromosomal abnormalities.

Study design: Observational, descriptive, analytic and retrospective study that included 1128 pregnancies with a negative first trimester screening, in 2013. Delivery occurred in our Hospital.

Methods: The levels of both biochemical markers (free b-hCG and PAPP-A) were compared between groups with a given adverse obstetric outcome and women without any adverse event. Binary logistic regression and multiple linear regression analysis were performed to determine if free b-hCG and PAPP-A were important predictors for adverse outcomes.

Results: Maternal serum levels of PAPP-A were significantly lower in women who developed pre-eclampsia compared to women without any adverse obstetric outcome (0.98±0.2 vs. 1.18±0.63 MoM; p=0.027). Maternal serum free b-hCG was significantly lower in pregnant women who had birth before 37 weeks of gestation, compared to pregnant women with a term birth (median; interquartile range: 0.78; 0.39 vs.0.94; 0.75 MoM; p=0.037). Linear regression analysis showed that PAPP-A is an independent predictor of fetal birth weight and that free b- hCG is a predictor of fetal gestational age at birth.

Conclusion: Serum PAPP-A and free â-hCG in the first trimester are significantly reduced in pregnancies, with a negative first trimester combined screening for fetal aneuploidy, who developed pre-eclampsia and had a preterm delivery, respectively. In these populations, for a better risk assessment, we suggest to perform pre-eclampsia and preterm labour screening.

Keywords: First trimester screening; Pregnancy-associated placental protein A (PAPP-A); Free b-human chorionic gonadotropin (free b-hCG); Pre-eclampsia; Preterm delivery.

O primeiro rastreio pré-natal para a deteção de malformações congénitas foi implementado, há mais de 30 anos, com a pesquisa da alfa-fetoproteína, na perspetiva de selecionar uma população obstétrica com risco aumentado para defeitos abertos do tubo neural (DATN)¹. Desde então, múltiplos marcadores, tanto bioquímicos como ecográficos, têm sido implementados na prática clínica¹. No que concerne ao rastreio combinado de aneuploidias do primeiro trimestre, encontra-se bem estabelecido que a avaliação combinada da idade materna, antecedentes obstétricos, marcadores ecográficos (translucência da nuca (TN) fetal, presença de ossos próprios do nariz, regurgitação da válvula tricúspide e índice de pulsatilidade do ductus venosus) e marcadores bioquímicos (subunidade beta livre da gonadotrofina coriónica humana (b-hCG livre) e proteína A plasmática associada à gravidez (PAPP-A)) é, atualmente, o método de eleição para despiste das aneuploidias mais frequentes ^2-4. Recentemente, o doseamento do fator de crescimento placentar (PlGF) também demonstrou ter impacto na performance global do rastreio combinado de aneuploidias, bem como no rastreio pré-natal de pré-eclâmpsia (PE), embora a disponibilidade para o seu doseamento ainda não seja generalizada ^5,6.

A b-hCG livre, produzida pelo sinciciotrofoblasto, é a principal hormona responsável pela manutenção do corpo lúteo até à implantação da placenta⁷. A PAPP-A, também sintetizada pelo sinciciotrofoblasto, é uma protease da proteína de ligação do Insulin-like growth factor e, por este motivo, tem um papel na regulação do crescimento do trofoblasto, através do controlo do uptake de glucose e aminoácidos⁸. Sabe-se, no entanto, que o valor obtido destes dois marcadores bioquímicos é influenciado por vários fatores, pelo que os seus níveis séricos são apresentados em múltiplos da mediana (MoM), permitindo o ajuste para as variáveis de confundimento⁹. Frequentemente, perante uma cromossomopatia, estes marcadores encontram-se alterados, desviando-se de 1 MoM. A título de exemplo, na trissomia 21 o valor de PAPP-A aproxima-se de 0,5 MoM e a b-hCG livre de 2 MoM⁴. Na trissomia 18 e 13, ambos os marcadores encontram-se, geralmente, diminuídos^6,10.

Níveis séricos maternos de b-hCG livre e PAPP-A têm sido associados a desfechos obstétricos adversos, mesmo na ausência de aneuploidias. A probabilidade de ocorrência de um desfecho adverso aumenta à medida que os valores de determinado marcador se tornam mais extremos e o número de marcadores anormais aumenta ^{1, 11-13}. Entre os desfechos adversos já descritos na literatura, destacam-se o parto pré-termo (PPT), a PE e a restrição de crescimento fetal (RCF).

O PPT constitui a principal causa de morbilidade e mortalidade perinatal nos países desenvolvidos¹. A estratificação do risco de PPT, com base na história obstétrica e no comprimento do colo uterino, permite identificar apenas um terço dos casos. Têm sido, no entanto, descritos estudos que associam níveis diminuídos de PAPP-A, no primeiro trimestre, a um PPT, particularmente antes das 32 semanas de gestação) ^11,14-17. Constituindo a PAPP-A uma proteína de produção placentar, níveis diminuídos deste marcador foram, igualmente, associados a insuficiência placentar e a fetos pequenos para a idade gestacional ^2,11.A relação deste desfecho obstétrico adverso com níveis séricos diminuídos de b-hCG livre não está comprovada ¹⁸.

Níveis séricos maternos de PAPP-A e de PlGF, em associação com os antecedentes médicos e obstétricos da gestante, o índice de pulsatilidade da artéria uterina e a pressão arterial média estão a ser, atualmente, combinados no primeiro trimestre da gravidez, num algoritmo de cálculo de risco de desenvolvimento de PE, com uma taxa de deteção de 95% ^19-24. Se apenas for tida em consideração a história clínica da grávida (por exemplo, nuliparidade e antecedentes de PE), a taxa de deteção é de apenas 30%²⁵.

A associação entre PE e o valor de b-hCG livre é menos consensual. Segundo alguns autores, níveis baixos de b-hCG livre poderão estar relacionados com complicações hipertensivas na gravidez, no entanto, os mesmos achados não foram encontrados noutros trabalhos ^1,11,26,27. Paralelamente, níveis de b-hCG livre abaixo do percentil 5 (0,41 MoM), parecem relacionar-se com morte fetal antes das 20 semanas de gestação¹¹. Não obstante, apesar das múltiplas associações com significância estatística entre marcadores séricos maternos de aneuploidias e desfechos obstétricos adversos, a sensibilidade e valor preditivo positivo destes marcadores, isoladamente, permanece insatisfatória para serem utilizados na atividade clínica como testes de rastreio^2,11,26. Não existe, atualmente, uma prática uniformemente aceite para o seguimento de grávidas com marcadores séricos maternos anormais, no que concerne à estratificação de risco de desenvolvimento de complicações obstétricas.

O presente estudo pretendeu avaliar a associação dos valores séricos maternos de PAPP-A e b-hCG livre, numa população obstétrica com rastreio pré-natal combinado de cromossomopatias do primeiro trimestre de baixo risco, com a ocorrência de desfechos obstétricos adversos.

Métodos

O presente trabalho de investigação foi submetido e aprovado pelas Comissões de Ética locais, tendo-se procedido a um estudo observacional, transversal, retrospetivo e analítico. A recolha de dados foi realizada mediante a consulta dos processos clínicos das grávidas e respetivos recém-nascidos, nos programas informáticos Astraia Database® e Glintt - Soluções Clínicas®.

Todos os dados foram colhidos e armazenados de forma anónima, tendo-se atribuído a cada processo clínico analisado, no momento da inclusão no estudo, um código único.

Para avaliar a distribuição normal das variáveis quantitativas, obteve-se o valor absoluto da assimetria e curtose²⁹. A normalidade não foi assumida para b-hCG livre (MoM) em 2 grupos de desfechos obstétricos adversos, sendo que, nesses casos, os resultados foram apresentados em mediana e intervalo interquartil (IIQ) e a comparação dessa variável, nesses grupos, realizada através do teste Mann-Whitney U. As restantes variáveis quantitativas foram comparadas com recurso ao teste t-student. Para quantificar a importância das diferenças verificadas, calculou-se o d de Cohen (teste t-student) e o r de Cohen (teste Mann-Whitney U) para as variáveis quantitativas e o phi para variáveis qualitativas como uma medida de dimensão do efeito³⁰.

Para determinar se os valores bioquímicos do primeiro trimestre são preditores importantes de desfechos obstétricos adversos foi realizada uma regressão logística binária ³¹. Quando a variável dependente era quantitativa realizou-se a análise através de uma regressão linear múltipla.

A análise estatística foi realizada com recurso ao programa Statistical Package for the Social Science (SPSS®), versão 22, e foi estabelecido um nível de significância estatística para valor p <0,05.

Resultados

Caracterização da amostra

A média das idades maternas foi de 30,9±5,0 anos, com idades compreendidas entre os 14 e 46 anos. Relativamente aos desfechos obstétricos adversos na gravidez atual, a diabetes gestacional (DG) foi a patologia mais prevalente (10,9%), seguida da hemorragia do primeiro trimestre (10,2%), RCF (3,3%) e PE (1,5%). Quanto ao desfecho da gravidez, 6,6% apresentaram um PPT (51 dos quais iatrogénicos e 24 PPT espontâneos), 1,3% das grávidas teve um aborto tardio ou morte fetal e 9,7% dos recém-nascidos necessitaram de ser internados na unidade de cuidados intensivos neonatais (UCIN), 10,9% apresentavam um peso ao nascimento inferior ao percentil 10 e 2,8% um índice de Apgar inferior a 7, ao primeiro ou quinto minutos de vida. Nenhum dos recém-nascidos incluídos na análises apresentou malformações major à nascença ou reuniu critérios para determinação do cariótipo no período pós-natal precoce.

Marcadores bioquímicos e desfechos obstétricos adversos

Os valores dos marcadores bioquímicos foram comparados entre os grupos com um desfecho obstétrico adverso específico e o grupo que não apresentou qualquer desfecho adverso durante a gravidez, como apresentado no Quadro II. O grupo de participantes que desenvolveu PE apresentou valores médios de PAPP-A de 0,984±0,2 MoM, que foi estatisticamente diferente e inferior à apresentada pelo grupo de grávidas que teve uma gravidez sem quaisquer desfechos obstétricos adversos; t(8.617)=2,657; p=0,027; d=0,427. Não foram observadas diferenças significativas entre os valores de b-hCG livre, no mesmo grupo de desfecho adverso. Também se verificou uma diferença estatisticamente significativa entre as medianas e IIQ dos valores de b-hCG livre no grupo que teve um PPT espontâneo (U=6399; z=-2,085; p=0,037; r=0,077), sendo que a mediana do marcador das grávidas que desenvolveram o desfecho adverso é mais baixa. Essa diferença não se verificou para os níveis de PAPP-A. No que diz respeito aos restantes desfechos adversos, não se observaram diferenças estatisticamente significativas nas médias dos marcadores bioquímicos entre os grupos em análise.

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Foram testados modelos de regressão linear múltipla, ajustados para os fatores de confundimento major, com os marcadores bioquímicos do primeiro trimestre como variáveis independentes para predizer desfechos obstétricos, variável dependente. O Quadro III representa o resultado do modelo de regressão linear múltipla para predição do peso fetal à nascença. Os valores bioquímicos do primeiro trimestre, PAPP-A e b-hCG livre, ossos nasais, TN, ductus venosus e regurgitação da válvula tricúspide foram usados como variáveis independentes, resultando num modelo preditivo significativo para o peso do feto à nascença (valor p<0,001). O valor em MoM da PAPP-A (p<0,001) e o fluxo sanguíneo no ductus venosus (valor p<0,001) foram preditores significativos. No entanto, apenas 2,8% (R²adjusted=0,028) da variabilidade encontrada para o peso do feto à nascença é explicada por estes fatores.

As mesmas variáveis independentes foram utilizadas para a criação do modelo de regressão linear múltipla para predizer a idade gestacional à nascença (Quadro IV), que se mostrou igualmente estatisticamente significativo (valor p=0,004) mas explica apenas 1,3% (R²adjusted=0,013) da variância da idade gestacional do feto à nascença. A b-hCG livre e o fluxo sanguíneo no ductus venosus foram preditores significativos (valor p=0,044 e valor p=0,003, respetivamente).

Para avaliar se os marcadores bioquímicos do primeiro trimestre também eram preditivos de outros desfechos obstétricos adversos (hemorragia no 1º trimestre, DG, peso fetal à nascença inferior ao percentil 10, internamento na UCIN), foram realizadas regressões logísticas binárias, controladas para os mesmos fatores de confundimento supracitados. No entanto, nenhum modelo foi preditivo para os desfechos obstétricos avaliados.

Num novo paradigma do Diagnóstico Pré-Natal, o valor potencial de uma abordagem integrada às 11-13 semanas de gestação, que englobe as características e antecedentes maternos e o resultado de uma série de marcadores bioquímicos e ecográficos, tem sido extensivamente documentado, podendo estes algoritmos atribuir um risco específico às grávidas para um largo espectro de complicações obstétricas ³². No entanto, de acordo com algumas recomendações, gravidezes com níveis baixos isolados de PAPP-A (<0,3 MoMs) devem ser vigiadas atentamente devido ao risco de ocorrência RCF, PPT ou morte fetal. Especificamente, a FMF recomenda, na presença de níveis baixos de PAPP-A, uma avaliação seletiva do crescimento entre as 28 e 32 semanas, adicionalmente à vigilância pré-natal de rotina³³.

No presente estudo, na avaliação da associação dos valores séricos maternos de PAPP-A e b-hCG livre com a ocorrência desfechos obstétricos adversos, foi observada uma diferença significativa no valor das MoM’s da b-hCG livre no grupo de grávidas que teve um PPT espontâneo, sendo os níveis de b-hCG livre mais baixos neste grupo, comparativamente ao grupo de grávidas cujo parto ocorreu após as 37 semanas de gestação (mediana; intervalo interquartil: 0,78; 0,39 vs. 0,94; 0,75 MoM; p=0,037). Esta relação é corroborada pelo modelo de regressão linear, no qual a b-hCG livre mostrou ser um fator preditivo da idade gestacional ao nascimento. Este achado não foi, até à data, relatado na literatura, tendo sido encontrada, apenas, a descrição da ausência de relação entre a b-hCG livre e a ocorrência de PPT ^11,34,35. Relativamente ao PPT, existem ainda relatos da sua associação com baixos níveis de PAPP-A, achado não encontrado na nossa análise^14,35.

Concomitantemente, o presente estudo confirma alguns resultados de trabalhos prévios que descrevem a associação entre baixos níveis de PAPP-A, no primeiro trimestre, e o aumento do risco para o desenvolvimento de PE^2,12,14,36. Adicionalmente, à semelhança de estudos anteriores, este desfecho obstétrico não foi associado a baixos níveis de b-hCG livre ^14,26,37.

Existem, igualmente, referências na literatura à relação entre níveis de PAPP-A diminuídos e peso à nascença inferior ao percentil 10 para a idade gestacional^14,26,34,38. Neste estudo, verificou-se que níveis baixos de PAPP-A se relacionam com menor peso fetal à nascença, apesar do primeiro não parecer ser um preditor direto para RCF, possivelmente pela limitação do número amostral.

À semelhança de achados previamente relatados, não se observaram variações significativas dos níveis séricos dos marcadores bioquímicos em gravidezes que desenvolveram DG ^34,39.

A PE afeta cerca de 2% das gravidezes e representa uma causa major de morbi-mortalidade materna e perinatal. Um algoritmo de rastreio de PE que inclui a avaliação fluxométrica por doppler pulsado da artéria uterina, a medição da pressão arterial média materna e os valores de PAPP-A e PlGF, determinados entre as 11 semanas e 13 semanas e 6 dias, em combinação com as características maternas, permite uma taxa de deteção de cerca de 95% para PE precoce (requerendo parto antes das 34 semanas), com uma taxa de falsos positivos de 10,9% ^40-43.Se tivermos em consideração exclusivamente os níveis séricos maternos de PAPP-A, a taxa de deteção de PE será de apenas 57%, com uma taxa de falsos positivos estimada em 11,3%⁴⁴. Atualmente, na nossa UMFDPN, não dispomos do doseamento dos níveis séricos maternos de PlGF e, por falta de recursos humanos, não é exequível realizar a medição do índice de pulsatilidade da artéria uterina a todas as grávidas. Assim, sugerimos, de acordo com os resultados encontrados neste estudo, disponibilizar, pelo menos às grávidas com desvio isolado de PAPP-A, a avaliação da fluxometria da artéria uterina no primeiro trimestre que, juntamente com os antecedentes maternos, os níveis de PAPP-A e a medição da pressão arterial média materna permitem uma taxa de detecção de PE precoce de aproximadamente 93,9%⁴⁴. A importância da avaliação do risco de PE de início precoce relaciona-se com o facto da incidência desta condição poder ser potencialmente reduzida com a administração profilática de aspirina em baixa dose, se iniciada antes das 16 semanas de gestação^45,46.

O risco de restrição de crescimento fetal, que afeta 5% das gestações, tem sido estimado com uma taxa de deteção de cerca de 55%, recorrendo a um modelo que combina a história materna, índice de pulsatilidade da artéria uterina, tensão arterial média e o valor de PAPP-A no primeiro trimestre⁴⁴. No entanto, à semelhança do rastreio de PE, também por escassez de recursos humanos, o rastreio de RCF ainda não é disponibilizado, sistematicamente, à população obstétrica da nossa UMFDPN. Considerando a relação encontrada, neste estudo, entre níveis de PAPP-A e o peso fetal à nascença sugerimos, nas grávidas com desvios dos níveis de PAPP-A no primeiro trimestre, a realização do rastreio de RCF de modo a aumentar a taxa de detecção desta complicação obstétrica. Nas grávidas com alto risco de RCF, a avaliação seletiva do crescimento fetal pelas 28 semanas, permite detetar mais precocemente e orientar em consonância, eventuais RCF.

O presente estudo foi o primeiro a fazer uma avaliação da predição dos marcadores bioquímicos do rastreio de aneuploidias do primeiro trimestre para desfechos obstétricos adversos numa população de grávidas portuguesas. Não obstante, e apesar de uma amostra de dimensão notável para a população da área de abrangência da nossa instituição, a principal limitação apontada relaciona-se com a baixa prevalência dos diversos desfechos adversos, que se traduziu num número amostral reduzido para cada desfecho isoladamente, não se tendo conseguido, destarte, identificar um algoritmo que inclua as características bioquímicas e ecográficas do primeiro trimestre, com sensibilidade e especificidade clinicamente úteis. Ainda assim, a maioria dos resultados é corroborada por estudos com poder estatístico elevado, o que reforça os nossos achados. É desejável, no entanto, replicar esta análise em amostras de maiores dimensões, de forma a termos dados mais robustos e reprodutíveis para a nossa população. Uma outra limitação que pode ser apontada, relaciona-se com o facto de se tratar de um estudo retrospetivo e, por este motivo, apesar de existirem normas de orientação para o diagnóstico dos diferentes desfechos obstétricos adversos, nomeadamente PE e RCF, existe alguma variabilidade clínica no seu diagnóstico, que seria minimizada num estudo prospetivo com homogeneização dos critérios de inclusão.

Conclusão

Futuramente, devem ser determinados pontos de corte preditores de maus desfechos, para cada marcador bioquímico, e realizados ensaios sobre a eficácia de estratégias preventivas em mulheres com alterações nesses mesmos marcadores.

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Alexandra Miranda

E-mail: alexandramir@gmail.com

Recebido em: 22/02/2016

Aceite para publicação: 30/05/2016