Quociente sFlt-1/PlGF como predictor de pré-eclâmpsia no segundo e terceiro trimestres de gravidez: será o uso clínico suportado pela evidência?

sFlt-1/PlGF ratio as a predictor of pre-eclampsia in the second and third trimesters of pregnancy: is clinical use supported by the evidence?

Carolina Vaz-de-Macedo*, Nuno Clode**

Clínica Universitária de Obstetrícia e Ginecologia, Centro Hospitalar de Lisboa Norte – Hospital de Santa Maria

* *Médica Interna de Formação Específica em Ginecologia/Obstetrícia, Centro Hospitalar de Lisboa Norte EPE; Faculdade de Medicina de Lisboa. Assistente Convidada do Laboratório de Genética e Instituto de Saúde Ambiental; Faculdade de Medicina de Lisboa.

**Director de Serviço de Obstetrícia, Clínica Universitária de Obstetrícia e Ginecologia do Centro Hospitalar de Lisboa Norte (Hospital de Santa Maria)

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ABSTRACT

Keywords: Preeclampsia; Diagnosis; Placenta growth factor; Soluble vascular endothelial growth; Factor receptor-1, human; Decision support techniques

Introdução

A pré-eclâmpsia (PE) é uma doença obstétrica frequente, estimando-se que afecte pelo menos 1,1% das grávidas em Portugal¹. Esta patologia constitui um verdadeiro desafio do ponto de vista da saúde pública, dado que pode associar-se a graves complicações maternas e fetais/neonatais². Os critérios de diagnóstico de PE são algo controversos, com a nova definição a incluir casos de hipertensão na gravidez não associada a proteinúria, na presença de lesão de órgãos-alvo³. Perante uma multitude de manifestações clínicas possivelmente tradutoras de PE, nem sempre o diagnóstico é óbvio numa fase precoce da doença. Poderemos, assim, estar a perder a oportunidade de início de uma conduta mais proactiva em grávidas com algum grau de suspeita, mas não um diagnóstico de PE. A introdução clínica de marcadores que comprovadamente facilitem esta tarefa tem sido antecipada como uma mais-valia.

Pré-eclâmpsia como estado anti-angiogénico

A fisiopatologia da PE é complexa. Em 2003, foi descrita pela primeira vez uma produção excessiva pelas placentas de gestantes com pré-eclâmpsia da forma solúvel do «fms-like tyrosine kinase receptor-1» (sFlt-1)⁴. O sFlt-1 é um antagonista de dois conhecidos factores angiogénicos endoteliais, o «vascular endotelial growth factor» (VEGF) e o «placental endotelial growth factor» (PlGF)⁴. Este trabalho despertou o interesse pelo papel do desequilíbrio da angiogénese na lesão de órgãos-alvo, com múltiplos estudos posteriores sugerindo que esse é, na realidade, um fenómeno de importância central na PE⁵. Em particular, é hoje reconhecido que a PE se associa não só a um aumento dos níveis séricos de sFlt-1 como também a uma diminuição dos níveis séricos de PlGF⁶, tornando o quociente entre estes facto­res particularmente apelativo como marcador.

Qual a utilidade clínica da utilização do quociente sFlt-1/PlGF?

Estão disponíveis no mercado imunoensaios para determinação sérica do quociente sFlt-1/PlGF, sendo o mais estudado o Elecsys®. Apesar de comercializado, o número de ensaios clínicos que permitam orientar a aplicação prática deste imunoensaio é limitado. Um artigo publicado em 2015 por Stepan et al., resultante de uma reunião de peritos com autoria em estudos na área, representa uma tentativa de consenso com recomendações para o uso clínico deste quociente⁷. Uma adaptação destas recomendações pode encontrar-se nos Quadros I e II. De destacar que os autores propõem um algoritmo para gestações simples com suspeita de pré-eclâmpsia no segundo e terceiro trimestres de gravidez e sugerem, embora sem evidência sólida que o suporte, que esse algoritmo poderá ser adapta­do a grávidas assintomáticas com um «risco aumentado» de desenvolvimento de PE (sob critérios vagamente definidos)⁷.

Os principais dados em que este consenso se baseia reportam a um estudo publicado por Verholen et al.⁸ e ao estudo PROGNOSIS⁹. No estudo de Verholen et al, o desempenho do teste foi avaliado num grupo de grávidas com uma prevalência conhecida (e elevada) de PE, com uma elevada especificidade para a inclusão («rule-in») de PE (99,5% para um valor igual ou superior a 85 no quociente realizado das 20 às 34 semanas; 95,5% para o valor de 110 a partir das 34 semanas) e uma elevada sensibilidade para a exclusão («rule-out») de PE (95,0% e 89,5% para um valor igual ou inferior a 33 até às 34 semanas e a partir daí, respectivamente)⁸. Já o estudo PROGNOSIS foi um estudo prospectivo em que foram incluídas grávidas com suspeita de PE (por critérios latos), o que possibilitou o cálculo de valores predictivos para o quociente sFlt-1/PlGF nesta população⁹. Foi estabelecido um limiar único de 38 no quociente sFlt-1/PlGF para exclusão («rule-out») de PE no prazo de uma semana após o teste (valor predictivo do negativo de 97,9% no coorte de validação) e para inclusão («rule-in») de PE nas quatro semanas subsequentes ao teste (valor predictivo do positivo de 40,7% no mesmo coorte)⁹. É interessante observar que, mesmo nas grávidas em que não vem a confirmar-se o diagnóstico de PE, um quociente superior a 38 se asso­cia a um menor tempo até ao parto e a um maior risco de parto pré-termo¹⁰.

O estudo PreOS veio demonstrar que o conhecimento do quociente sFlt-1/PlGF influencia a decisão médica de internamento de grávidas com suspeita de PE, com um número de internamentos inferior ao que seria proposto na ausência deste resultado¹¹. Deverá ser salientado que os critérios clássicos de PE apenas estavam presentes numa minoria das grávidas incluídas neste estudo. De facto, em 85,4% foi reportado pelo menos um motivo para «suspeita clínica» de PE para além de uma lista de 16 tópicos onde se encontravam incluídas uma pletora de manifestações clínicas associadas a esta patologia¹¹. Embora estes critérios de inclusão reforcem a valorização recente da percepção clínica subjectiva de que uma grávida poderá estar a desenvolver PE, na ausência de critérios diagnósticos óbvios, não poderemos ignorar o facto de que menos de 20% das grávidas incluídas apresentavam, de facto, PE¹¹.

Perante a evidência de que a utilização deste quociente parece ser útil no diagnóstico e predição de PE em grávidas com uma suspeita diagnóstica por critérios latos, surge a óbvia questão: será que um diagnóstico mais precoce tem impacto no desfecho da gravidez? De facto, face à realidade de que os critérios de subida tensional e proteinúria são maus predictores dos desfechos adversos maternos e peri-natais¹², a descoberta do valor do quociente sFlt-1/PlGF traz uma esperança renovada na diminuição da morbilidade e mortalidade associadas a PE. Embora tenha sido reconhecido potencial a este marcador¹³, com maiores taxas de complicações reportadas nas gestações com um valor mais elevado de quociente sFlt-PlGF¹⁴, até ao momento nenhum ensaio clínico aleatorizado avaliou o impacto da utilização deste rácio nos desfechos maternos e neonatais. Finalmente, deverá ser tido em consideração que os principais estudos nesta área foram financiados pela indústria farmacêutica^9,11. São, portanto, necessários estudos independentes que determinem qual o impacto prático da utilização deste quociente na saúde das grávidas e dos seus fetos.

Assim, e à laia de conclusão, parece-nos que o quociente sFlt-1/PlGF tem todo o potencial para se tornar o marcador de diagnóstico e de predição a curto-prazo de PE em grávidas com uma suspeita clínica desta doença, estabelecida por critérios latos. Os limiares foram definidos com o objectivo de auxiliar a decisão clínica e existe, para já, evidência de um impacto no número de internamentos, o que é sem dúvida relevante quer do ponto de vista de política de saúde quer do conforto da própria grávida. No entanto, mais importante seria a informação sobre o impacto no desfecho da gravidez. Enquanto tais dados não existirem, o quociente sFlt-1/PlGF poderá ser particularmente útil nos casos de percepção subjectiva, substanciada na experiência clínica, de que uma grávida poderá estar a desenvolver PE.

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Carolina Vaz-de-Macedo

Centro Hospitalar de Lisboa Norte (Hospital de Santa Maria)

Lisboa, Portugal

E-mail: cmacedo@campus.ul.pt

Conflito de interesses

Os autores não têm qualquer conflito de interesses a declarar.

Recebido em: 27/03/2017