Diagnóstico pré-natal de defeitos do tubo neural

Prenatal diagnosis of neural tube defects

Rodrigo Pereira-Mata*, Ana Franco**, Carlos Gago**, Amália Pacheco**

Centro Hospitalar Universitário do Algarve

*Interno de Ginecologia e Obstetrícia

**Assistente Graduado de Ginecologia e Obstetrícia

Endereço para correspondência | Dirección para correspondencia | Correspondence

ABSTRACT

This article pretends to review updated information about prenatal diagnosis and management of NTDs.

Keywords: Neural tube defects; Spinal dysraphism; Anencephaly; Ultrasonography; Meningomyelocele.

Introdução

Os defeitos do tubo neural (DTN) constituem um grupo de malformações congénitas do neuroeixo que podem afetar: a coluna vertebral (espinha bífida (EB) - 50%) ou o crânio (anencefalia - 38 a 40%; e encefalocelo - 10 a 12%)^1,2.Têm origem no anormal encerramento do tubo neural, que tem lugar entre o 21-28.º dia do desenvolvimento embrionário¹.

A prevalência de DTN é muito variável mundialmente: uma revisão sistemática de 2016 estabeleceu uma prevalência global de 0,3-199,4/10.000 nascimentos². Na Europa a prevalência média é de 9/10.000 nascimentos, registando a Turquia e o Reino Unido o maior número de casos². Apesar de serem malformações raras, estima-se que cerca de 80% dos países apresentem uma prevalência considerada elevada: >6/10.000 nascimentos (a prevalência expectável perante aporte periconcecional adequado de ácido fólico)^2,3. Esta suplementação tem permitido uma diminuição na incidência de DTN, estando recomendada com este fim, na dose de 400 mg/dia, pelo menos dois meses antes da conceção e durante o primeiro trimestre de gravidez^4,5. Esta dose deve ser de 5 mg/dia nos casos de história familiar de DTN, dado o risco de recorrência que, perante um filho anterior afetado (por exemplo), é 10 vezes superior ao risco da população geral ^6,7.

São malformações com desfechos muito heterogéneos e de difícil previsão, variando entre lesões letais (anencefalia) até lesões potencialmente assintomáticas (alguns casos de espinha bífida fechada)⁸.

O presente artigo tem por objetivo realizar uma revisão da literatura mais recente acerca de métodos de rastreio e diagnóstico de DTN, bem como dos aspetos relacionados com a orientação da gravidez perante estes achados.

Material e métodos

Causas

Têm sido descritas algumas condições maternas relacionadas com risco aumentado de DTN, nomeadamente: diabetes mellitus, obesidade, hipertermia, deficiência de ácido fólico e uso de fármacos antiepiléticos (ácido valpróico e carbamazepina) e antagonistas dos folatos (metotrexato e aminopterina)^9-11. Destas causas, a deficiência de folatos parece ter um papel nuclear na fisiopatologia do anormal encerramento do tubo neural, conforme traduz o demonstrado benefício da suplementação periconcecional com ácido fólico. Neste campo sugere-se, como principal mecanismo, que a rápida divisão celular inerente ao desenvolvimento do tubo neural careça de uma elevada síntese de nucleotídeos (essenciais à replicação de DNA), a qual depende diretamente da disponibilidade de ácido fólico. Do mesmo modo, interferências em enzimas da via de metabolização dos folatos, como a ação inibitória da dihidrofolato reductase (DHFR) pelo metotrexato e da 5,10- metileno tetrahidrofolato reductase (MTHFR) pelo valproato, são processos que também ilustram o papel do ácido fólico neste contexto^10,12.

Fatores hereditários constituem também causas preponderantes destes defeitos. Cerca de 70% dos DTN relacionados com fatores genéticos são anomalias esporádicas (não sindrómicas) e incluem-se por isso na denominada hereditariedade multifatorial^1,8. Por outro lado, estes fetos apresentam também maior incidência de anomalias cromossómicas, destacando-se as trissomias 13 e 18 e a triploidia. A coexistência de DTN e outras anomalias estruturais eleva a probabilidade de presença de alterações cromossómicas de 2-10% para cerca de 25%^13-15. Estão descritos ainda múltiplos síndromes genéticos mendelianos associados a DTN, incluindo: síndrome Pallister-Hall, síndrome de Robert, síndrome de Jarcho-Levin ou síndrome HARD(E) (Hydrocephalus, Agyria, Retinal Dysplasia, Encefalocele)^16,17. Fenótipos específicos, sem causa estabelecida, têm relação com estes defeitos, caso da síndrome de bandas amnióticas (que inclui múltiplos encefalocelos) e da extrofia cloacal (que inclui mielocistocelos)¹⁶. As alterações moleculares da via de metabolização dos folatos que surgem - quer pela ocorrência de polimorfismos genéticos (exemplo: mutações C677T e A1298C da MTHFR; variante R653Q da MTHFD, metileno tetrahidrofolato desidrogenase), quer pela presença de autoanticorpos para os recetores dos folatos - associam-se também a risco aumentado de DTN e evidenciam o papel do ácido fólico nesta patologia^10,16,18.

Mais recentemente, discute-se a causalidade do uso de clomifeno e de técnicas de reprodução medicamente assistida na incidência de DTN, com os estudos a revelar resultados contraditórios¹⁶.

Diagnóstico

Descrita pela primeira vez em 1972 por Brock e Sutciffe, a elevação dos níveis de alfa-feto-proteína (AFP) no líquido amniótico (LA) foi associada à presença de fetos com anencefalia. No mesmo ano, um grupo japonês estabeleceu essa associação, com base em valores de AFP no soro materno e, dois anos mais tarde, a mesma evidência foi atribuída a casos de espinha bífida aberta. O recurso a ecografia no diagnóstico de DTN surge em simultâneo, contudo descrito à data apenas para casos de anencefalia. Só na década de 80, sinais como a diminuição de diâmetro biparietal (DBP) e alterações da conformação do polo cefálico e do cérebro permitiram a deteção ecográfica de casos de espinha bífida¹⁹.

Caracterização e Diagnóstico Ecográfico

Com o progressivo desenvolvimento da ecografia 2D, esta tornou-se a ferramenta primária no rastreio e diagnóstico de DTN. A sua aplicação sistemática às 18-22 semanas substitui o recurso ao doseamento (sérico ou no LA) de AFP como método de rastreio de DTN, no 2º trimestre^1,8,20-22.

Desta forma, a existência de programas nacionais de rastreio ecográfico tem permitido o diagnóstico da maioria dos DTN no período pré-natal, estando reportadas taxas de diagnóstico de 88% com este método^8,18. Norem et al. atribuíram à ecografia do 2º trimestre uma sensibilidade de 93, 100 e 94% na identificação de, respetivamente, espinha bífida, anencefalia e encefalocelo²⁰. Boyd et al., na análise de uma população europeia, estimaram que o diagnóstico ecográfico destes defeitos é feito a uma idade gestacional mediana de 17 semanas¹⁸.

Define-se pela ausente formação da calote craniana e de grande parte do cérebro, e constitui o DTN mais uniformemente identificado com recurso a ecografia obstétrica, habitualmente às 11-13 semanas^23,24. Ecograficamente, no 1.º trimestre, a anencefalia traduz-se em: ausência da hiperecogenecidade das estruturas ósseas da calote e exposição de tecido cerebral remanescente (de aparência lobulada) ou ausência do mesmo; perda do contorno normal do polo cefálico, com as órbitas a marcar o limite superior da face fetal (em corte coronal); e comprimento crânio caudal reduzido (Figura 1). No decorrer dos 2.º e 3.º trimestres, pelo compromisso da deglutição, pode desenvolver-se hidrâmnios^8,25.

Os termos acrania e exencefalia, usados frequentemente para descrever este tipo de lesão, correspondem a estadios iniciais do desenvolvimento de anencefalia²³. É uma lesão fatal que culmina na morte fetal no decorrer da gravidez ou no parto, estando descritos casos de morte neonatal (Figura 2)^8,25,26.

Cefalocelo

Em 20,5-60% dos fetos com cefalocelo coexistem outras anomalias²⁹. A nível cerebral, o compromisso na circulação do líquido cefalo-raquídeo (LCR), é responsável pela hidrocefalia, encontrada em até 60% dos casos²⁸. Está, também, descrita a associação com microcefalia, malformação Dandy-Walker, agenesia do corpo caloso e com algumas cardiopatias. Alguns quadros integram síndromes, destacando-se o de Meckel-Gruber: encefalocelo occipital, holoprosencefalia, polidactilia, rins poliquísticos, microftalmia e fenda orofacial³⁰.

Espinha bífida (EB)

Representa um conjunto heterogéneo de malformações que podem atingir tecido ósseo, mesenquimatoso e neural³¹. Estas malformações dividem-se em dois grupos: EB aberta (defeito na pele, tecidos moles subjacentes e arcos vertebrais, com exposição do tecido neural/meninges) e EB fechada (defeitos recobertos por pele)²³. No Quadro I, sistematizam-se as diferentes lesões de EB e, de seguida, serão descritos os defeitos mais frequentes.

Espinha bífida aberta

A grande maioria dos disrafismos espinhais diagnosticados no período pré-natal é do tipo EB aberta. Ghi, et al. reportaram, numa população de 66 casos de EB, uma prevalência de 93% de defeitos abertos³².

Este diagnóstico é facilitado pela presença de sinais intracranianos associados, que se desenvolvem na sequência da fuga de LCR através do defeito, com consequente diminuição da pressão hidrostática intracraniana e repuxamento de algumas estruturas^23,33. O “lemon sign” (Figura 3), descrito em 1986 por Nicolaides et al., define uma conformação da calote craniana - num plano transverso - marcada pela concavidade dos ossos frontais. Presente em 50-90% dos casos até às 24 semanas, tende a desaparecer com a progressão da ossificação. É um sinal pouco específico, possível de ser encontrado em 1% dos fetos normais^8,32,34-36. A malformação de Arnold-Chiari II (Figura 4) integra as alterações mais sensíveis e específicas dos defeitos abertos, designadamente: cerebelo de tamanho reduzido e em forma de crescente (“banana sign”), e diminuição/ausência da cisterna magna. A série mais recente descreve (neste contexto) uma prevalência desta alteração de 93-96%, o que tem permitido atribuir à ausência destes achados, um elevado valor preditivo negativo para EB aberta^32,33,37. O desenvolvimento de ventriculomegália - definida como um diâmetro dos ventrículos laterais >10 mm (num plano axial, ao nível do tálamo) - ocorre em 70-90% dos fetos^33-37. Relativamente à morfologia ventricular, Callen e Filly descreveram ainda a existência, em 70% dos casos, de uma conformação pontiaguda da extremidade occipital dos ventrículos laterais, sobretudo em fetos com menos de 24 semanas. Este aspeto surge como uma alteração independente do desenvolvimento de ventriculomegália (Figura 5)³⁸. Paralelamente a estes sinais, podem encontrar-se anomalias supratentorias³³. Ecograficamente, é possível identificar sinais de displasia cortical e heterotopia da substância cinzenta, tendo sido descritos: sobredesenvolvimento da sulcação cortical, atraso no aparecimento dos sulcos limitantes, córtex fino, abaulamento nodular dos ventrículos laterais, fendas corticais e nódulos parenquimatosos^33,39.

Para além dos sinais intracranianos, o diagnóstico de EB aberta é apoiado pela constatação de sinais vertebrais associados, nomeadamente: siringomielia, escoliose e cifose. A siringomielia, definida como um espaço preenchido por líquido no interior do canal vertebral, é identificada mais facilmente em corte coronal, encontrando-se em 21-67% dos casos. A identificação de cifose (Figura 6) (corte coronal) e escoliose (Figura 7) (corte sagital) tem importância no follow-up e na planificação cirúrgica, em casos de mielomeningocelo (MMC)³³.

Apesar da ecografia morfológica permitir o diagnóstico da maioria dos defeitos abertos, a ecografia das 11-13 semanas, não estando formalmente indicada como método de rastreio e diagnóstico de EB, tem sido objeto das publicações mais recentes^1,23,32,33. Em 2013, Khalil et al. determinaram uma relação significativa entre um DBP inferior ao percentil 5 no primeiro trimestre e o desenvolvimento de EB aberta⁴⁰. Em 2015, Simon et al. sugeriram melhor capacidade diagnóstica com a utilização do ratio diâmetros biparietal/transverso abdominal ≤1.⁴¹ Outros dados avançados como possíveis marcadores no 1º trimestre incluem: a diminuição do ângulo frontomaxilar da face, a ausência de translucência intracraniana, a diminuição do LCR intracraniano e a diminuição da fossa posterior (incluindo obliteração da cisterna magna)^42-47.

Mielomeningocelo. É o DTN mais comum, representando 98,8% dos casos de EB aberta numa série de 349 casos⁴⁸. Ecograficamente, apresenta-se como uma lesão complexa, que pode incluir tecido espinhal, raízes nervosas, meninges e LCR (Figura 8)³³. Estas estruturas reúnem-se numa formação sacular confinada por meninges, que se destaca através de um defeito ósseo (bifurcação do arco vertebral posterior) e dos tecidos moles subjacentes. A maioria localiza-se a nível sagrado ou lombo-sagrado^31,48.

Mielocelo. Trata-se de um defeito mais raro, semelhante ao MMC, mas no qual não existe expansão das meninges^31,48. Por não se constituir um saco mensurável, adquire a conformação de uma lesão aplanada, justificando-se a designação alternativa de mielosquisis (Figura 9)³³.

Espinha bífida fechada

As lesões de EB fechada representam uma minoria de casos em diagnóstico pré-natal, o que se deve, em grande parte, ao facto das lesões vertebrais serem habitualmente pouco exuberantes e à ausência de sinais intracranianos. A constante presença destes sinais nos casos de EB aberta e a sua ausência nos de EB fechada levou Ghi et al. a afirmar que a anatomia craniana é a principal forma de distinguir os dois tipos de EB³². O diagnóstico pós-natal de EB fechada associa-se a um conjunto de marcadores cutâneos (como lipomas, ‘sinus' dérmicos, hemangiomas e hipertricose), o que tem levado alguns autores a advogarem o abandono do termo “EB oculta”^48,49.

Lipomielomeningocelo/lipomielocelo. Designa uma massa subcutânea de tecido adiposo, habitualmente localizada a nível lombosagrado, que atravessa o defeito ósseo, fixando-se na medula^50,51. A elevada resolução atualmente proporcionada pela ecografia permite identificar lipomas como discretas massas ecogénicas³³.

Mielocistocelo. Corresponde a uma dilatação quística do canal central da medula, com herniação através de uma lesão óssea de EB^31,33,48. São lesões muito raras, sendo mais frequente a localização terminal (sacrococcígeos), aos quais se associam defeitos, tais como: onfalocelo, extrofia da bexiga, malrotação intestinal e intestino curto, polidactilias e sindactilias, bem como outros defeitos de EB fechada⁵².

Meningocelo. Descreve uma protusão das meninges através do defeito ósseo, formando um saco, constituído por duramáter e aracnoide, que contem LCR. Localiza-se a nível lombar e sagrado e, raramente, torácico e cervical^31,48.

Medula ancorada. Define-se pela presença do cone medular abaixo do nível de L4, após as 18 semanas (Quadro II). Apesar de constituir, por si só, um tipo de defeito fechado, é uma lesão que está presente em até 100% dos casos de EB aberta e fechada³³.

Diastomielia. Trata-se de uma divisão da espinal medula, na qual se constituem duas hemi-medulas, com revestimento dural, independente ou partilhado. Pode existir um septo sagital ósseo/cartilaginoso e, nestes casos, é mais frequente a presença de hidromielia e anomalias vertebrais^31,33,48.

Ecografia 3D

O uso da tecnologia 3D em ecografia obstétrica tem reconhecida aplicabilidade na avaliação do sistema nervoso central fetal (SNC). Nesta matéria, a ecografia 3D oferece reconhecidas vantagens, de onde se destacam: permitir examinar as estruturas em planos diferentes dos de aquisição facilitando a avaliação de estruturas de outra forma dificultada pela posição fetal; obter planos com maior rapidez e, posteriormente, rever e manipular os dados volumétricos, sem condicionamento da dinâmica fetal; poder realçar diferentes características da mesma estrutura (tecido ósseo, saco da lesão ou superfície cutânea); facilitar a orientação e melhor identificação das estruturas através da observação de vários planos em simultâneo; otimizar a partilha de informação clínica^8,53.

No que respeita aos DTN, a ecografia 3D apresenta particulares vantagens no diagnóstico e orientação das lesões de EB (Figura 10)^54,55. A capacidade de visualização de toda a estrutura óssea na mesma imagem, originada através de uma única aquisição - num plano sagital da linha média da coluna, obtida pela região dorsal fetal - confere a este método especial utilidade⁵³.

Para os casos de EB do tipo aberto, Buyukkurt et al. confirmaram a maior sensibilidade desta técnica (face à ecografia 2D) para a determinação do nível vertebral da lesão⁵⁶. Para além disso, a capacidade de obtenção de imagens 3D das estruturas superficiais fetais (“surface mode”), permite detetar defeitos mais rasos de EB aberta, por vezes negligenciados ao exame 2D⁵⁷. Esta reconstrução tridimensional superficial oferece uma boa visualização de defeitos cutâneos associados a EB aberta e põe em evidência possíveis mielomeningocelos, sem que, neste aspeto tenha superioridade diagnóstica face ao 2D⁵³.

Para situações conhecidas de EB fechada, Lei et al., demonstraram especial acuidade da ecografia 3D na correta determinação do nível vertebral onde termina o cone medular⁵⁸.

Ressonância Magnética fetal

O recente desenvolvimento de técnicas de ressonância magnética (RM) que otimizam artefactos resultantes da movimentação fetal tem permitido alargar as suas indicações. A RM fetal tem no estudo do sistema nervoso central uma das suas principais aplicações, e é realizada habitualmente entre as 23-32 semanas^1,59-61. Na abordagem dos DTN, tem sido usada para melhor caracterização das lesões, adquirindo especial relevância na avaliação pré-cirúrgica de casos de MMC candidatos a reparação in utero⁵⁹. Esta técnica apresenta ainda a vantagem de não ser condicionada pela obesidade materna, pela posição fetal ou pela existência de oligoâmnios⁶².

Neurossonografia fetal

Apesar das referidas vantagens da RM, tem-se debatido o seu valor acrescido face às técnicas de ecografia (ecografia 2D, 3D e neurossonografia), no estudo do SNC. A neurossografia fetal, definida como a avaliação ecográfica detalhada do SNC, requerendo operador especializado e com base numa avaliação multiplanar (que excede os 3 planos básicos do polo cefálico) conforme protocolado pela International Society of Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, adquire especial importância no estudo de fetos com disrafismo espinhal, ao incluir os planos sagital, axial e coronal da coluna vertebral⁶³. Enquanto que os principais sinais cranianos de EB aberta já descritos podem ser avaliados com recurso aos planos básicos - transventricular, transtalâmico e transcerebelar - o estudo detalhado das lesões vertebrais (com a identificação da lesão protuberante, da interrupção da continuidade cutânea, da ausência de arcos vertebrais posteriores, e da localização e dimensão da lesão) pode ser obtido por esta técnica⁶⁴. Na verdade, numa análise retrospetiva de 773 fetos com malformações do SNC, Paladini et al. demonstraram que a RM tem utilidade limitada quando existe possibilidade de realização de neurossonografia fetal, tendo sido dispensada na grande maioria dos casos de fetos com DTN⁶⁵.

Amniocentese

A pesquisa de AFP e acetilcolinesterase no LA como método diagnóstico de DTN aberto tem, atualmente, interesse histórico, não estando indicada a amniocentese com esta finalidade^1,8.

No entanto, esta técnica adquire relevância na obtenção de um cariótipo de fetos com diagnóstico de DTN potencialmente não letais (cefalocelo e EB). Apesar de a sua recomendação ser mais consensual nas situações em que os DTN coexistem com outras anomalias estruturais, a maioria dos autores sugere a realização de cariótipo e/ou microarray em todos os casos^1,8,66.

Orientação

A conduta perante um DTN depende, desde logo, da intenção parental de terminar ou não a gravidez, decisão que depende largamente do tipo de lesão em causa^8,67.

Assim, ainda que perante o diagnóstico pré-natal de EB aberta, e face à descrição de muitos casos com desenvolvimento psicomotor considerável até à vida adulta, o aconselhamento deve ser feito de uma forma não direcionada, com base em dados objetivos acerca dos desfechos a longo prazo descritos para os diferentes níveis de lesão^67,70.

Reparação cirúrgica

Atualmente, com o advento da cirurgia fetal, a reparação de lesões de MMC vai para além da mandatória intervenção pós-natal precoce^71,72. A cirurgia fetal adquiriu maior expressão após a publicação em 2011, do ‘MOMS Trial', o primeiro ensaio randomizado nesta área, o qual evidenciou vantagens da cirurgia fetal aberta vs. cirurgia pós-natal, designadamente no que respeita à redução da mortalidade e necessidade de shunt ventrículo-peritoneal, e aos melhores resultados de desenvolvimento mental e motor. Contudo, no grupo submetido a intervenção in utero, registaram-se maiores complicações maternas/neonatais, destacando-se: parto pré-termo, descolamento prematuro de placenta normalmente inserida, deiscência de histerotomia e necessidade de transfusão materna⁷³.

Ultimamente, a cirurgia fetal por fetoscopia tem apresentado resultados promissores, com o desenvolvimento de técnicas progressivamente menos invasivas e o recurso a tecidos biológicos, mostrando-se capaz de poder otimizar os resultados da cirurgia fetal aberta, sobretudo no que respeita à morbilidade materna descrita^70,72,74. O importante grupo americano de Michael Belfort, tem desenvolvido uma técnica com aparentes vantagens face ao apresentado pelos grupos brasileiro e europeus. A publicação mais recente apresenta vantagens da fetoscopia com uso de duas portas, com útero exteriorizado e preenchido com CO₂ e com encerramento do defeito em camada única, sem uso de patches ou colas. Para além das vantagens fetais/neonatais, a possibilidade de parto vaginal que a técnica oferece, surge como um benefício major, a adicionar aos desfechos maternos^75,76.

Via do Parto

Não existe, atualmente, evidência que objetive a vantagem da cesariana em relação ao parto vaginal nos fetos com MMC^1,8,69. Apesar ter sido inicialmente avançado que o parto vaginal condicionaria lesão neurológica acrescida, estudos posteriores não confirmaram diferenças significativas nos resultados. Apesar de a cesariana ser a via do parto mais comum (por questões práticas relacionadas com a necessidade de programação da reparação neonatal precoce das lesões), esta não estará indicada por rotina na ausência de hidrocefalia, apresentação pélvica (mais frequente nestes fetos) ou outras indicações obstétricas⁶⁹.

Conclusão

Apesar do desenvolvimento das técnicas de diagnóstico pré-natal e da descoberta dos efeitos preventivos da suplementação com ácido fólico, os DTN representam ainda um grupo de malformações consideradas frequentes, apresentando uma prevalência global superior a 6/10.000 nascimentos. A ecografia 2D é o método de rastreio e diagnóstico de eleição, não obstante a aplicabilidade da ecografia 3D, da RM e, sobretudo, da neurossonografia, como métodos adjuntos na melhor caraterização de algumas lesões. A EB é o tipo de lesão mais frequente; deste grupo, apesar dos defeitos fechados serem de mais difícil diagnóstico, são os defeitos abertos que conferem maior desafio, atendendo-se à repercussão clínica que podem apresentar. A otimização das técnicas de reparação in utero por fetoscopia, bem como o aconselhamento genético individualizado oferecido pela identificação dos genes implicados, constituirão o alvo do fundamental desenvolvimento científico neste campo.

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Rodrigo Pereira-Mata

Recebido em: 25/06/2017

Aceite para publicação: 24/07/2017